Foszfofruktokináz-2

A foszfofruktokináz-2 ( FFK-2 ) vagy a fruktóz-2,6-biszfoszfatáz ( FBF-2 ) egy bifunkciós enzim , amely szabályozza a glikolízis és glükoneogenezis folyamatait az emberi szervezetben. Ez a fehérje egy dimer, amelyben minden monomer, a külső körülményektől függően, kinázként vagy foszfatázként működhet . A glukagon és az inzulin szabályozza [1] .

Szerkezet

Egy adott fehérje minden monomerje két funkcionális doménre oszlik . A kináz domén az N-terminálison található [2] . Ez egy hatszálú béta lapból áll , amelynek öt párhuzamos szála és egy anti-párhuzamos szála van, amelyeket hat alfa-hélix vesz körül [3] . Ez a domén egy nukleotid -  kötő redőt tartalmaz az első β-szál C-terminálisán [4] , amely egyesíti azt az adenilát-kináz szerkezettel.

A foszfatáz domén a C-terminálison található [5] . Hasonló más családok fehérjéihez, mint például a foszfoglicerát mutázok és a savas foszfatázok [6] Ez a domén vegyes α/β szerkezetű, amelyben van egy hatszálú központi β-lemez és egy további α-helikális aldomén, feltehetően lefedi a molekula enzimjének aktív helyét [3] . Végül az N-terminális régió modulálja a foszfofruktokináz-2 és a fruktóz-2,6-biszfoszfatáz aktivitását, és stabilizálja az enzim dimer formáját [6] [7] .

Hatásmechanizmus

Ha a glükózszint alacsony, glukagon szabadul fel a véráramba, ami aktiválja a cAMP-függő útvonal jelátviteli kaszkádját . A májban a protein-kináz A foszforilálja ennek a bifunkciós enzimnek a Ser - 32-ét (de ez nem fordul elő a vázizomzatban), ami a kinázaktivitás csökkenését okozza és serkenti a foszfatáz aktivitást [8] . Ennek eredményeként csökken a fruktóz-2,6-biszfoszfát szintje , amely általában stimulálja a foszfofruktokináz-1 aktivitását , ami a glikolízis gyengüléséhez és a glükoneogenezis stimulálásához vezet [9] .

A glükózkoncentráció növekedésével a fruktóz-6-foszfát szintje is emelkedik . A fruktóz-6-foszfát stimulálja a foszfoprotein-foszfatáz-1- et, amely defoszforilezi a foszfofruktokináz-2-t. Ennek eredményeként a kináz doménje aktiválódik, ami katalizálja az Fr-2,6-P képződését . A glikolízist stimulálják és a glükoneogenezist elnyomják.

rendelet

Az FFK-2/FBF-2 alloszterikus szabályozása hasonló az FFK-1-éhez [10] . Az AMP vagy szervetlen foszfát magas szintje azt jelenti, hogy a sejtben nincs energia: az ilyen körülmények stimulálják az FFK-2-t. Másrészt a foszfoenolpiruvát (PEP) és citrát magas koncentrációja azt jelenti, hogy a sejtben számos prekurzor található az ATP bioszintéziséhez, ami gátolja az FFK-2-t. Az FFK-1-től eltérően az FFK-2 aktivitása nem függ az ATP koncentrációjától.

A glukagon gátolja az enzim kináz aktivitását a protein kináz A aktiválásával, amely foszforilálja az enzimet, csökkenti a kináz aktivitást és serkenti a foszfatáz aktivitást; a protein kináz A és FFK-2 / FBF-2 révén a glukagon csökkenti a fruktóz-2,6-biszfoszfát szintjét, ami a glikolízis elnyomásához vezet. Az inzulin a fordított folyamatot aktiválja a protein-foszfatáz aktiválásával, amely defoszforilálja az FFK-2/FBF-2-t, csökkenti annak foszfatázát és növeli a kináz aktivitását; ennek következtében megnő a fruktóz-2,6-biszfoszfát koncentrációja, ami aktiválja a glikolízist.

Izoenzimek

Eddig öt izoenzimet találtak emlősökben , ezek egy része az egyes gének transzkripciója, más része pedig alternatív splicing eredményeként jön létre [11] [12] [13] . Valamennyi izoenzim szabályozása gyökeresen különbözik: a fentebb leírt szabályozási módot a legtöbbet vizsgált májizoformra írtuk le [3] .

A foszfofruktokináz-2 aktivitással rendelkező fehérjéket kódoló humán gének a következők:

• PFKFB1 , PFKFB2 , PFKFB3 , PFKFB4

Jelentősége az orvostudomány számára

Az európaiaknál az FFK-2/FBF-2 fehérjét kódoló Pfkfb2 gén mutációiról kimutatták, hogy összefüggésbe hozhatók a skizofrénia hajlamával [14] . Ezenkívül azt találták, hogy az FFK-2 aktivitásának szabályozása a szív munkájához és a hipoxia kialakulását megakadályozó mechanizmushoz kapcsolódik [15] .

Jegyzetek

1. ↑ Nelson, Cox, 2014 , p. 143-146.
2. ↑ Kurland I. , Chapman B. , Lee YH ., Pilkis S. A foszfofruktokináz aktív helyének evolúciós újratervezése: Az ARG-104 nem stabilizálja az átmeneti állapotot a 6-foszfofrukto-2-kinázban.  (angol)  // Biokémiai és biofizikai kutatási kommunikáció. - 1995. - 1. évf. 213. sz. 2 . - P. 663-672. - doi : 10.1006/bbrc.1995.2183 . — PMID 7646523 .
3. ↑ 1 2 3 Hasemann CA , Istvan ES , Uyeda K. , Deisenhofer J. A 6-foszfofrukto-2-kináz/fruktóz-2,6-biszfoszfatáz bifunkciós enzim kristályszerkezete eltérő doménhomológiákat mutat.  (angol)  // Szerkezet (London, Anglia: 1993). - 1996. - 1. évf. 4, sz. 9 . - P. 1017-1029. — PMID 8805587 .
4. ↑ Walker JE , Saraste M. , Runswick MJ , Gay NJ . Távoli rokon szekvenciák az ATP-szintáz, miozin, kinázok és más ATP-t igénylő enzimek alfa- és béta-alegységeiben, valamint egy közös nukleotidkötő redő.  (angol)  // Az EMBO folyóirat. - 1982. - 1. évf. 1, sz. 8 . - P. 945-951. — PMID 6329717 .
5. ↑ Li L. , Lin K. , Pilkis J. , Correia JJ , Pilkis SJ Hepatic 6-phosphofrukto-2-kinase/fruktose-2,6-biszfoszfatáz. A felszíni hurok bázikus maradékainak szerepe a szubsztrát fruktóz-2,6-biszfoszfatáz doménhez való kötődésében.  (angol)  // The Journal of Biological Chemistry. - 1992. - 1. évf. 267. sz. 30 . - P. 21588-21594. — PMID 1328239 .
6. ↑ 12 Stryer , Lubert; Berg, Jeremy Mark; Tymoczko, John L. A glikolízis és a glükoneogenezis egyensúlya a májban érzékeny a vér-glükóz koncentrációra // Biokémia (Looseleaf)  (neopr.) . – San Francisco: W. H. Freeman, 2008. - S. 466-467. - ISBN 1-4292-3502-0 .
7. ↑ Tominaga N. , Minami Y. , Sakakibara R. , Uyeda K. A patkány here fruktóz-6-foszfát, 2-kináz:fruktóz-2,6-biszfoszfatáz aminoterminálisának jelentősége.  (angol)  // The Journal of Biological Chemistry. - 1993. - 1. évf. 268. sz. 21 . - P. 15951-15957. — PMID 8393455 .
8. ↑ Kurland IJ , el-Maghrabi MR , Correia JJ , Pilkis SJ Patkánymáj 6-foszfofrukto-2-kináz/fruktóz-2,6-biszfoszfatáz. A foszfo- és defoszfoformák és két olyan mutáns tulajdonságai, amelyekben a Ser32 helyspecifikus mutagenezissel megváltozott.  (angol)  // The Journal of Biological Chemistry. - 1992. - 1. évf. 267. sz. 7 . - P. 4416-4423. — PMID 1339450 .
9. ↑ Pilkis SJ , Claus TH , Kurland IJ , Lange AJ 6-Phoszfofrukto-2-kináz/fruktóz-2,6-biszfoszfatáz: metabolikus jelátviteli enzim.  (angol)  // Annual review of biochemistry. - 1995. - 1. évf. 64. - P. 799-835. - doi : 10.1146/annurev.bi.64.070195.004055 . — PMID 7574501 .
10. ↑ Van Schaftingen E., Hers HG Phosphofructokinase 2: az enzim, amely fruktóz-2,6-biszfoszfátot képez fruktóz-6-foszfátból és ATP-ből   // Biochem . Biophys. Res. kommun. : folyóirat. - 1981. - augusztus ( 101. évf. , 3. sz.). - P. 1078-1084 . - doi : 10.1016/0006-291X(81)91859-3 . — PMID 6458291 .
11. ↑ Darville MI , Crepin KM , Hue L. , Rousseau GG 5' határoló szekvencia és patkány 6-foszfofrukto-2-kináz/fruktóz-2,6-biszfoszfatázt kódoló gén szerkezete.  (angol)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1989. - 1. évf. 86, sz. 17 . - P. 6543-6547. — PMID 2549541 .
12. ↑ Tsuchiya Y. , Uyeda K. Szarvasmarha szív fruktóz 6-P,2-kináz:fruktóz 2,6-biszfoszfatáz mRNS és génszerkezet.  (angol)  // Biokémia és biofizika archívuma. - 1994. - 1. évf. 310, sz. 2 . - P. 467-474. — PMID 8179334 .
13. ↑ Sakata J. , Abe Y. , Uyeda K. A DNS molekuláris klónozása és patkány herék expressziója és jellemzése fruktóz-6-foszfát,2-kináz:fruktóz-2,6-biszfoszfatáz.  (angol)  // The Journal of Biological Chemistry. - 1991. - 1. évf. 266. sz. 24 . - P. 15764-15770. — PMID 1651918 .
14. ↑ Stone WS , Faraone SV , Su J. , Tarbox SI , Van Eerdewegh P. , Tsuang MT Bizonyíték a glikolízis szabályozó enzimei és a skizofrénia közötti kapcsolatra multiplex mintában.  (angol)  // Amerikai orvosi genetikai folyóirat. B rész, Neuropszichiátriai genetika: a Nemzetközi Pszichiátriai Genetikai Társaság hivatalos kiadványa. - 2004. - 20. évf. 127B, sz. 1 . - P. 5-10. - doi : 10.1002/ajmg.b.20132 . — PMID 15108172 .
15. ↑ Wang Q. , Donthi RV , Wang J. , Lange AJ , Watson LJ , Jones SP , Epstein PN A szív-foszfatáz-hiányos 6-foszfofrukto-2-kináz/fruktóz-2,6-biszfoszfatáz növeli a rezisztenciát, a hipertrófiát és a myocyte-glycolysist hipoxiára.  (angol)  // Amerikai fiziológiai folyóirat. Szív- és keringési fiziológia. - 2008. - Vol. 294. sz. 6 . - P. 2889-2897. - doi : 10.1152/ajpheart.91501.2007 . — PMID 18456722 .

Irodalom

• D. Nelson, M. Cox. Lehninger biokémiájának alapjai: 3 kötetben - M . : BINOM, 2014. - V. 2. - S. 144-146. — 636 p. — ISBN 978-5-94774-366-1 .