| Szigetsejt transzplantáció | |
|---|---|
| A Langerhans-sziget (világos terület) mikroszkópos képe exokrin hasnyálmirigyszövettel körülvéve (sötétebb festés). | |
| Háló | D016381 |
| Médiafájlok a Wikimedia Commons oldalon | |
A hasnyálmirigy Langerhans-szigeteinek sejtátültetése - izolált hasnyálmirigy -szigetek transzplantációja ( allotranszplantáció ) egy személytől, a donortól egy másik személyre - a recipiensre. Ez az 1-es típusú cukorbetegség kísérleti kezelésének egyik fajtája . Az átültetés után a szigetsejtek inzulint kezdenek termelni , aktívan szabályozva a vércukorszintet .
A Langerhans-szigeteket általában infúzióval (infúzióval) adják be a beteg májába . [1] Ha nem genetikailag azonos donortól vesznek sejteket, a páciens szervezete azokat idegennek érzékeli, és az immunrendszer támadni kezdi őket, mint minden transzplantátum kilökődése esetén. Ennek megakadályozására immunszuppresszánsokat alkalmaznak . A legújabb vizsgálatok kimutatták, hogy a szigetsejt-transzplantáció olyan mértékben fejlődött, hogy egy vizsgálatban a betegek 58%-a inzulinfüggetlen volt egy évvel a műtét után. [2]
1999 és 2004 között világszerte 43 kórházban 471 1-es típusú cukorbeteg kapott szigetsejt-transzplantációt. [3]
A szigetsejt-transzplantáció koncepciója nem új. [4] Már olyan kutatók, mint például Frederick Charles Pybus angol sebész (1882-1975) megpróbálták beültetni a hasnyálmirigy-szövetet a cukorbetegség gyógyítására. A legtöbb szakértő azonban úgy véli, hogy a szigetsejt-átültetés modern korszaka Paul Lacy ( Paul Lacy ) amerikai orvos kutatásaival együtt jött, és több mint három évtizede tart. 1967-ben Lacey csoportja egy innovatív kollagenáz alapú módszert írt le (később Dr. Camillo Ricordi módosította, majd Dr. Lacey-vel dolgozott), hogy izolálják Langerhans szigeteit, előkészítve az utat a jövőbeli in vitro (in vitro) és velük végzett kísérletekhez. in vivo (élő szervezeteken) . [5]
A későbbi vizsgálatok kimutatták, hogy az átültetett szigetecskék mind rágcsálókban , mind főemlősökben megfordíthatják a cukorbetegség lefolyását . [6] [7] Összefoglalva egy 1977-es műhelymunkát a hasnyálmirigy-szigetsejt-transzplantációról a cukorbetegségben, Lacey megjegyezte a "szigetsejt-transzplantáció, mint terápiás megközelítés [a] lehetséges megelőzésére a cukorbetegség szövődményeit az emberekben" megvalósíthatóságát. [8] Az izolálási technikák és az immunszuppressziós sémák fejlesztése lehetővé tette az első klinikai vizsgálatokat az emberi szigetek transzplantációjával kapcsolatban az 1980-as évek közepén. A Pittsburghi Egyetemen 1990 -ben végezték el az emberi hasnyálmirigy-szigetsejtek allotranszplantációjának első sikeres kísérletét , amely a cukorbetegség hosszú távú enyhítéséhez vezetett. [9] A transzplantációs technikák folyamatos fejlesztése ellenére azonban a szigetsejt-recipienseknek csak körülbelül 10%-a ért el euglikémiát (normál vércukorszintet) az 1990-es évek végén.
2000-ben James Shapiro és munkatársai jelentést tettek közzé hét egymást követő betegről, akik szigettranszplantáció után euglikémiás állapotba kerültek, olyan protokoll alkalmazásával, amely elkerülte a szteroidokat és a donor szigetek nagy számát. Azóta a technikát Edmonton protokollnak hívják . [10] Ezt a protokollt a szigettranszplantációs központok világszerte elfogadták, és jelentősen növelte a transzplantációs sikert.
A szigetsejt-transzplantáció célja, hogy elegendő szigetet infundáljon a vércukorszint ( glikémia ) szabályozásához, így nincs szükség inzulin injekcióra. Egy átlagos testméretű (70 kg) ember esetében egy tipikus transzplantációhoz körülbelül egymillió szigetre van szükség, amelyet két donor hasnyálmirigyből izolálnak. Mivel a jó vércukorszint-szabályozás lassíthatja vagy megelőzheti a cukorbetegséggel összefüggő szövődményeket, például az idegek károsodását ( diabetikus neuropátia ) vagy a szemkárosodást ( diabetikus retinopátia , a retina betegsége), a sikeres transzplantáció csökkentheti e szövődmények kockázatát. De a transzplantált recipiensnek immunszuppresszánsokat kell szednie, hogy megakadályozza az immunrendszer kilökődését az átültetett szigetecskékben.
A hasnyálmirigy-szigetek elhalt donortól való izolálásához a kutatók nagy tisztaságú enzimek ( kollagenázok ) keverékét használják . Proteolitikus enzimek oldatát fecskendezik be a hasnyálmirigy főcsatornájába . A hasnyálmirigy minden részébe behatolva az oldat szöveteinek pusztulását okozza. A kollagenázokkal végzett kezelés után a donor mirigyet apró darabokra vágják, és a Ricordi kamrába helyezik, amelyben hasnyálmirigy-szigeteket izolálnak. Az izolált szigetek eltávolításának folyamatát a hasnyálmirigy többi részéből tisztításnak nevezik.
Helyi érzéstelenítésben a recipienst a máj portális vénájába katéterezzük ultrahang és fluoroszkópos képalkotó módszerek vezérlése mellett . Így a donor hasnyálmirigy-szigetecskéket katéteren keresztül vezetik be a máj portális vénájába. Helyi érzéstelenítés ellenjavallata esetén a sebész egy kis bemetszésen keresztül altatásban hasnyálmirigy-szigeteket ültet át. A műtét lehetséges kockázatai közé tartozik a vérzés vagy a vérrögök.
Időbe telik, amíg a szigetek új erekhez kapcsolódnak és inzulint bocsátanak ki. Az orvos számos vizsgálatot fog elrendelni a vércukorszint ellenőrzésére a transzplantáció után, és további inzulinra lehet szükség az önkontroll eléréséig.
A portális véna és ágainak radiográfiás felvétele transzplantált recipiensben az izolált szigetek bejuttatása előtt.
Transzplantáció utáni radiográfiás felvétel a recipiens portális vénájának dendrites túlszaporodásáról.
Az Edmonton Protokoll immunszuppresszív gyógyszerek kombinációját alkalmazza, beleértve a daclizumabot (Zenapax), a szirolimuszt (Rapamune) és a takrolimuszt (Prograf). A daklizumabot intravénásan adják be közvetlenül a transzplantáció után, majd abbahagyják. A szirolimuszt és a takrolimuszt, a két fő gyógyszert, amelyek megakadályozzák, hogy az immunrendszer elpusztítsa az átültetett szigeteket, egész életen át kell szedni.
A szigetsejt-transzplantáció terén elért jelentős előrelépés ellenére [11] a széles körű elterjedése előtt jelenleg még számos akadály áll. A két legfontosabb korlátozás jelenleg a szigetsejtek kilökődésének megakadályozására szolgáló eszközök hiánya és a transzplantációhoz szükséges szigetek korlátozott kínálata. A jelenlegi immunszuppressziós sémák hónapokig-évekig képesek megakadályozni a szigetek kilökődését, de az ezekben az eljárásokban használt hatóanyagok drágák, és növelhetik bizonyos rákos megbetegedések és opportunista fertőzések kockázatát. Ezen túlmenően, és némileg ironikus módon, a leggyakrabban használt szerek (pl. calcineurin inhibitorok és rapamicin) rontják a normál szigetfunkciót és/vagy az inzulin hatását. Ezen túlmenően, mint minden gyógyszer, ezeknek az anyagoknak más kapcsolódó toxikus hatásai is vannak, mellékhatásokkal, mint például fekélyek, perifériás ödéma, vérszegénység , fogyás, magas vérnyomás , hiperlipidémia , hasmenés és fáradtság. [12] A páciens és a klinikus számára talán a legnagyobb érdeklődés az egyes gyakran használt immunszuppresszív gyógyszerek veseműködésre gyakorolt káros hatásai . Cukorbetegeknél a vesefunkció kritikus tényező a hosszú távú kimenetelek meghatározásában, a kalcineurin-gátlók ( takrolimusz és ciklosporin) pedig jelentősen nefrotoxikusak . Így míg egyes hasnyálmirigy-transzplantált betegek jól tolerálják az immunszuppresszív gyógyszereket, és ilyen betegeknél a diabéteszes nephropathia fokozatosan javulhat, más betegeknél a nettó hatás (a jobb vércukorszint-szabályozás miatt csökkent kockázat, de az immunszuppresszánsok fokozott kockázata) ronthatja. veseműködés. Valójában Ojo és munkatársai olyan elemzést tettek közzé, amely azt jelzi, hogy a nem vese allograftot kapott betegek 7–21%-a veseelégtelenségben szenved a transzplantáció és/vagy az azt követő immunszuppresszió következtében. [13]
Másrészt a szív-, máj-, tüdő- vagy veseelégtelenségben szenvedő betegek túlélési prognózisa rossz, és az immunszuppresszióhoz kapcsolódó toxicitás ésszerű (a graft túlélési előnyei meghaladják a gyógyszerrel kapcsolatos kockázatokat). De a diabetes mellitusban szenvedő és megőrzött veseműködésű betegek egy alcsoportja esetében, még a régóta fennálló és nehezen kontrollálható betegségben szenvedők esetében is, a túlélési prognózis viszonylag sokkal jobb. Az immunszuppresszív gyógyszerek toxicitása mellett magával a szigettranszplantációs eljárással további kockázatok is járnak, ideértve a transzplantációt követő intraabdominális vérzés veszélyét és a portális véna trombózisát. A szigetsejt-transzplantáció (azaz a modern intenzív inzulinterápia) már most is elég jó alternatívája arra késztet bennünket, hogy minden új, kockázatosabb terápiás beavatkozást kritikus szemmel mérlegeljünk.
Mint minden transzplantáció, a szigetátültetések is korlátozott számú donortól szenvednek. Legalább 1 millió amerikai szenved 1-es típusú cukorbetegségben, és évente csak néhány ezer hasnyálmirigy-donor áll rendelkezésre. A szervhiány problémájának megkerülése érdekében a kutatók továbbra is keresik a szigetecskék – vagy legalábbis fiziológiásan szabályozott inzulinszekrécióra képes sejtek – in vitro „növesztését”, de jelenleg csak a holttest-donoroktól származó szigetecskék használhatók fel az euglikémia helyreállítására. A probléma tovább súlyosbítása érdekében (és ellentétben a vese-, máj- és szívátültetésekkel, ahol csak egy donorra van szükség recipiensenként), a legtöbb szigettranszplantált recipiensnek két vagy több donortól származó szigetsejtre van szüksége az euglikémia eléréséhez. Végül a jelenlegi szigetsejt-izolációs technikák javításra szorulnak, mivel az izolálási kísérleteknek csak körülbelül a fele eredményez transzplantációra kész szigeteket.
Míg a szigetsejt-transzplantációval kapcsolatos kutatások jelentős előrehaladást értek el, és a sikertörténetek biztatóak, az eljárás biztonságosságának és hatékonyságának hosszú távú prognózisa továbbra sem világos. Ezen a területen az egyéb aggályok közé tartoznak az inzulintermelő idegen sejtek máj parenchymában való jelenlétének hatásával kapcsolatos kérdések , a szigetek beillesztéséből származó portális hipertónia hosszú távú hatásai, valamint az a tény, hogy a szigetek recipiensei túlérzékenyek lehetnek a donor szövettípusaira. , ami megnehezíti a megfelelő donor megtalálását, ha a jövőben újabb transzplantációra van szükség az élet megmentéséhez. Ezenkívül a transzplantáció után négy évvel csak nagyon kevés recipiens maradt euglikémiás állapotban a transzplantáció után négy évvel exogén inzulin használata nélkül. Így, míg a legtöbb szigetrecipiens jobb glikémiás kontrollt ér el, és kevésbé súlyos hipoglikémiában szenved, a szigetsejt-transzplantáció még mindig nem a cukorbetegség végleges kezelése.
Ahogyan a hasnyálmirigy-szigetsejt-transzplantáció korai tanulmányai ígéretes eredményeket mutattak, a jelenlegi kutatásoknak is le kell győzniük az ilyen típusú sejtek átültetésével kapcsolatos legutóbbi kísérletekben azonosított akadályokat. Az új immunmodulátorok a legnagyobb reményt adják a forradalomnak ezen a területen. Az átültetett szigetekkel szembeni toleranciát kiváltani képes új kezelési rendek lehetővé teszik a recipiensek számára, hogy általános immunszuppresszió és a kapcsolódó toxikus hatások nélkül megtartsák transzplantátumukat. Noha jelenleg sok lehetőséget vizsgálnak, egyik sem áll készen a klinikai gyakorlatban való használatra.
A szigetsejtek speciális bevonattal is elláthatók, amely megvédi őket az immunrendszertől, miközben lehetővé teszi az inzulin felszabadulását. Ezt állítólag a ßAir „bioreaktorban” végzik, egy „védett (azaz márkajelzéssel ellátott) beültethető biomesterséges hasnyálmirigyben” [14] , amelyet az izraeli Beta-O 2 Technologies Ltd. orvos-technikai cég fejlesztett ki. A céget 2004-ben alapították. Az első beültetést beteg személybe 2012-ben hajtották végre, majd 10 hónapig orvosi felügyelet követte a Drezdai Műszaki Egyetemen (Németország) , és 2014-ben megkezdődött a ßAir I. fázisú biztonsági/hatékonysági vizsgálata ( klinikai vizsgálat) az Uppsalai Egyetemi Kórházban. Svédországban [ 15] . A vércukorszint ellenőrzése és az inzulin beadása nélkül a beültetett ßAir betegnek továbbra is napi adag oxigént kell befecskendeznie az implantátumba egy külön eszközről származó tűvel a sejtek életképességének megőrzése érdekében [16] .
| Átültetés | |
|---|---|
| Típusok |
|
| Szervek és szövetek |
|