| szibutramin | |
|---|---|
| szibutramin | |
| Kémiai vegyület | |
| IUPAC | (±)-1-(4-klór-fenil)-N,N-dimetil-alfa-(2-metil-propil)-ciklobután-metán-amin ( hidroklorid formájában ) |
| Bruttó képlet | C17H26CIN _ _ _ _ |
| Moláris tömeg | 279,85 g/mol |
| CAS | 106650-56-0 |
| PubChem | 5210 |
| gyógyszerbank | APRD00456 |
| Összetett | |
| Osztályozás | |
| Pharmacol. Csoport | étvágyszabályozók |
| ATX | A08AA10 |
| ICD-10 | E 66 |
| Farmakokinetika | |
| Biológiailag hozzáférhető | Felszívódás 77%, feltehetően first pass hatás |
| Anyagcsere | Máj ( CYP3A4 -hez kapcsolódó) |
| Fél élet |
szibutramin kb. 1 óra metabolit 1:14 óra metabolit 2:16 óra |
| Kiválasztás | Epe (szibutramin és aktív metabolitok), vese (inaktív metabolitok) |
| Adagolási formák | |
| kapszulák | |
| Más nevek | |
| Goldline, Lindaxa, Meridia, Reduxin, Slimia, Derék | |
| Médiafájlok a Wikimedia Commons oldalon | |
A szibutramin anorexigén amfetamin - származék [ 1] , amely növeli a jóllakottságot. Az elhízás kezelésére szolgáló gyógyszerek csoportjába tartozik , túlsúlyos betegek komplex fenntartó terápiájában alkalmazzák .
Az Európai Közösségben 2010-ben felfüggesztették a szibutramin használatát, amikor az Európai Gyógyszerügynökség közzétette a gyógyszer mellékhatásainak kockázatairól szóló tanulmányok eredményeit [2] . 2010-ben az FDA előírta a gyártónak, hogy a használati utasításban jelezze, hogy a szibutramint nem szabad olyan betegeknél alkalmazni, akik valaha is szenvedtek szív- és érrendszeri betegségben [3] .
A szibutramin-hidroklorid-monohidrát fehér vagy törtfehér kristályos por. Vízben való oldhatóság: 2,9 mg/ml pH 5,2 mellett. Megoszlási hányados (oktanol/víz): 30,9 (pH 5,0). Molekulatömeg 334,33.
Farmakológiai hatás - anorexigén. Gátolja a neurotranszmitterek - szerotonin és noradrenalin - újrafelvételét a szinaptikus hasadékból , fokozza a központi noradrenalin és szerotonerg rendszerek szinergikus kölcsönhatásait. Csökkenti az étvágyat és az elfogyasztott táplálék mennyiségét (növeli a teltségérzetet), fokozza a termogenezist (a β3-adrenerg receptorok közvetített aktiválása miatt), hatással van a barna zsírszövetre . Aktív metabolitokat képez a szervezetben (primer és szekunder aminok), amelyek a szerotonin és a noradrenalin újrafelvételét gátló képességükben jelentősen felülmúlják a szibutramint. In vitro vizsgálatokban az aktív metabolitok blokkolják a dopamin újrafelvételét is , de háromszor gyengébbek, mint az 5-HT és a noradrenalin. Sem a szibutramin, sem aktív metabolitjai nem befolyásolják a monoaminok felszabadulását és a MAO aktivitást, nem lépnek kölcsönhatásba a neurotranszmitter receptorokkal, beleértve a szerotonerg, adrenerg, dopaminerg, benzodiazepin és glutamát (NMDA) receptorokat, nincs antikolinerg és antihisztamin hatása. Gátolja a vérlemezkék 5-HT felvételét, és megváltoztathatja a vérlemezke funkciót .
A fogyást a szérum HDL-koncentrációjának növekedése, valamint a trigliceridek, az összkoleszterin , az LDL és a húgysavszint csökkenése kíséri. A kezelés során nyugalmi vérnyomás enyhe emelkedése (1-3 Hgmm-rel) és mérsékelten emelkedik a pulzusszám (3-7 ütés / perc), de egyes esetekben kifejezettebb változások is lehetségesek. A mikroszomális oxidációt gátló szerekkel történő egyidejű alkalmazás esetén a pulzusszám növekszik (2,5 ütés / perc) és a QT-intervallum meghosszabbodik (9,5 ms-mal).
A patkányokon és egereken végzett 2 éves vizsgálatok során azoknál a dózisoknál, amelyek a két aktív metabolit koncentráció-idő görbe alatti összterületének (AUC-k) az MRDH-hoz képest 0,5-21-szeres növekedését eredményezték, növelték a jóindulatú daganatok előfordulását. a herék intersticiális szövetében, főleg hím patkányokban. Egerekben és nőstény patkányokban nem találtak rákkeltő hatást. Nincs mutagén hatása, nem befolyásolja a termékenységet. Amikor patkányoknak olyan dózisokat adtak be, amelyeknél mindkét aktív metabolit AUC-értéke 43-szor magasabb volt, mint az MRDH szedésekor megfigyelt értékek, nem észleltek teratogén hatást. Azonban a holland öves nyulakon olyan körülmények között végzett vizsgálatokban, ahol a szibutramin aktív metabolitjainak AUC értéke 5-ször magasabb volt, mint MRDH alkalmazásakor, az utódok fizikai fejlődésében anomáliákat találtak (elváltozások a fang alakjában vagy méretében, a fülcsontban). , farok, csontvastagság ).
Szájon át történő alkalmazás után gyorsan, legalább 77%-ban felszívódik a gyomor-bél traktusból. A májon áthaladó „első áthaladás” során a citokróm P450 CYP3A4 izoenzimének hatására biotranszformáción megy keresztül, két aktív metabolit (mono- és didezmetilszibutramin) képződésével. Egyszeri adag bevétele után 15 mg monodezmetil-szibutramin Cmax 4 ng / ml (3,2-4,8 ng / ml), didezmetil-szibutramin - 6,4 ng / ml (5,6-7,2 ng / ml). A Cmax 1,2 óra (szibutramin), 3-4 óra (aktív metabolitok) után érhető el. Az egyidejű táplálékfelvétel 30%-kal csökkenti a metabolitok Cmax-értékét, és 3 órával megnöveli az eléréséhez szükséges időt anélkül, hogy az AUC megváltozna. Gyorsan eloszlik a szöveteken. A fehérjekötés 97% (szibutramin) és 94% (mono- és didezmetilszibutramin). Az aktív metabolitok egyensúlyi koncentrációja a vérben a kezelés megkezdése után 4 napon belül alakul ki, és körülbelül kétszerese a plazmaszintnek egyetlen adag bevétele után. T1 / 2 szibutramin - 1,1 óra, monodezmetil-szibutramin - 14 óra, didezmetil-szibutramin - 16 óra Az aktív metabolitok hidroxiláción és konjugáción mennek keresztül, és inaktív metabolitokat képeznek, amelyek főként a vesén keresztül választódnak ki.
30 kg/m² vagy annál nagyobb testtömegindexű, vagy 27 kg/m² vagy annál nagyobb testtömegindexű, de a túlsúlyból eredő egyéb kockázati tényezők (diabetes mellitus típusú) túlsúlyos betegek komplex fenntartó terápiája 2, dyslipoproteinemia).
Túlérzékenység, az elhízás organikus okainak jelenléte, anorexia nervosa vagy bulimia nervosa , mentális betegség, Gilles de la Tourette szindróma , szívkoszorúér-betegség , dekompenzált szívelégtelenség, veleszületett szívhibák, perifériás artériás elzáródás, tachycardia , aritmia , cerebrovascularis betegségek , átmeneti agyi keringési zavarok), artériás magas vérnyomás (BP> 140/90 Hgmm. Art.), pajzsmirigy túlműködés, súlyos máj- vagy veseműködési zavar, jóindulatú prosztata hiperplázia, maradék vizelet jelenlétével, feochromocytoma, zárt zugú glaukóma , megállapított farmakológiai, gyógyszer- és alkoholfüggőség, MAO-gátlók vagy más, a központi idegrendszerre ható szerek (beleértve az antidepresszánsokat, antipszichotikumokat, triptofánt), valamint egyéb testtömeg-csökkentő szerek egyidejű bevétele vagy az elvonás utáni 2 hétnél rövidebb időszak .
Epilepszia , motoros-verbális tic (akaratlan izom-összehúzódások, ízületi károsodás), gyermekkor és időskor (18 év alatti gyermekeknél és 65 év felettieknél a biztonság és a hatásosság nincs meghatározva). Használata terhesség és szoptatás alatt. Terhesség alatt nem javasolt (nőkön nem végeztek megfelelő és jól kontrollált vizsgálatokat). Az FDA magzatra gyakorolt hatásának kategóriája a C. Nem ismert, hogy a szibutramin és metabolitjai bejutnak-e az anyatejbe. Szoptatás alatt alkalmazása nem javasolt.
A placebo-kontrollos vizsgálatokban a szibutramint szedő betegek 9%-a és a placebót szedő betegek 7%-a hagyta abba a kezelést mellékhatások miatt; placebo-kontrollos vizsgálatokban a leggyakoribb mellékhatások a fejfájás , étvágytalanság , álmatlanság , szájszárazság , székrekedés voltak .
A lehetséges mellékhatások listájaMellékhatások a szervezet egészére: fejfájás - 30,3% (18,6%), hasi fájdalom - 4,5% (3,6%), nyaki fájdalom - 1,6% (1,1%), hátfájás - 8,2% (5,5%), mellkasi fájdalom - 1,8% (1,2%), asthenia - 5,9% (5,3%), allergiás reakciók - 1,5% (0,8%), baleseti sérülés - 5,9% (4,1%), influenzaszerű szindróma - 8,2% (5,8%).
A mikroszomális oxidáció gátlói, beleértve a CYP3A4 citokróm P450 inhibitorait (ketokonazol, eritromicin, ciklosporin stb.), csökkentik a szibutramin clearance-ét. A szerotonerg aktivitású szerek növelik a szerotonin szindróma kialakulásának kockázatát ( izgatottság , izzadás, hasmenés , láz, aritmia , görcsök stb.).
Túladagolási tünetek: a mellékhatások fokozott súlyossága, leggyakrabban - tachycardia, megnövekedett vérnyomás, fejfájás és szédülés. Kezelés: aktív szén bevétele, tüneti terápia, létfontosságú funkciók ellenőrzése, vérnyomás-emelkedés és tachycardia - β-blokkolók kijelölése.
Belül, naponta 1 alkalommal (reggel) a kezdeti adag 10 mg (rossz toleranciával 5 mg is bevehető); elégtelen hatékonyság esetén 4 hét után az adagot 15 mg / napra emelik. A kezelés időtartama 1 év.
A vérnyomást és a pulzusszámot a kezelés első 2 hónapjában 2 hetente, majd havonta egyszer ellenőrizni kell. 145/90 Hgmm feletti artériás hipertóniában szenvedő betegeknél. Művészet. az ellenőrzést körültekintőbben és gyakrabban kell végezni, illetve kétszer regisztrált > 140/90 Hgmm vérnyomás-emelkedés esetén. Művészet. a kezelést abba kell hagyni. A terápia során jelentkező mellkasi fájdalom, progresszív nehézlégzés (légzési zavar) és az alsó végtagok ödémája jelezheti a pulmonális hipertónia kialakulását (ebben az esetben orvoshoz kell fordulni). Nem ajánlott egyidejűleg szedni a QT-intervallumot növelő gyógyszereket (astemizol, terfenadin, antiaritmiás és egyéb szerek), efedrint, fenilpropanolamint, pszeudoefedrint stb. tartalmazó gyógyszereket (vérnyomás-emelkedés és pulzusszám növekedés veszélye), valamint anorexigén gyógyszerek központi hatásmechanizmussal. Óvatosan kell alkalmazni a hypokalaemia és a hypomagnesemia hátterében, enyhe vagy közepes súlyosságú máj- és vesekárosodás esetén. A fogamzóképes korú nőknek a kezelés ideje alatt megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Szem előtt kell tartani, hogy a szibutramin csökkentheti a nyálelválasztást, és hozzájárulhat a fogszuvasodás, a fogágybetegség, a candidiasis és a szájüregi kellemetlenség kialakulásához. A kezelés során ajánlott korlátozni az alkoholfogyasztást. Munka közben nem használhatják járművezetők és olyan személyek, akiknek szakmájuk fokozott figyelemkoncentrációval jár.
Alkalmazása csak olyan esetekben lehetséges, amikor a testtömeg csökkentését célzó egyéb intézkedések hatástalanok. A kezelést az elhízás korrekciójában jártas orvos felügyelete mellett kell végezni komplex terápia részeként (diéta, étkezési szokások és életmód megváltoztatása, fokozott fizikai aktivitás). A 15 mg-os adag beadási időtartamát időben korlátozni kell.
2008. január 24. óta a szibutramin szerepel az orosz kormány által jóváhagyott erős gyógyszerek listáján [5] [6] . Az Orosz Egészségügyi Minisztérium április 22-i 183n számú rendelete értelmében a tárgyi mennyiségi elszámolás még a szibutramin más farmakológiailag aktív és inaktív anyagokkal való kombinációja esetén is kötelező (feltéve, hogy ezek külön tételként szerepelnek a listán), 2014 [7]
Annak ellenére, hogy 2007-ben a szibutramin nem szerepelt ezen a listán (még nem létezett, és a PKKN listája tisztázatlan jogi státusszal volt érvényben), Szvetlana Szuhorukovát 2007 októberében letartóztatták, majd 2008 januárjában elítélték. a szibutramint 2007-ben 5 évre értékesítette az Art. Az Orosz Föderáció Büntetőtörvénykönyvének 234. cikke – erős anyagok illegális forgalmazása [8] [9] [10] [11] .
A szibutramin a Nemzetközi Doppingellenes Ügynökség tiltólistáján is szerepel (2010), és a versenyeken tiltott anyagok közé sorolják [12] .
A szibutramint tartalmazó gyógyszerek szabad értékesítését korlátozó intézkedések 2008-2010-ben nem csak Oroszországban történtek. Az értékesítés felfüggesztésére irányuló kampányok az Egyesült Államokban, számos EU-országban és Izraelben bontakoztak ki [13] . Ezt az intézkedést a vizsgálat eredményeinek kézhezvétele után alkalmazták, ahol 15 mg szibutramin hosszú távú (több éves) alkalmazása szívinfarktuson és stroke-on átesett magas vérnyomású betegeknél számos súlyos mellékhatást mutatott ki. A gyógyszertári kereskedésre jogosító okiratok visszavonása a szabályozó hatóságok megfogalmazása szerint ideiglenes, a különleges körülmények tisztázásáig. Ukrajnában ez a tilalom nem vonatkozik a nagyobb dózisban (35-50 mg) tartalmazó szibutramint tartalmazó étrend-kiegészítőkre, mivel hiányoznak a jogi eljárások annak bizonyítására, hogy ez az összetevő testsúlycsökkentő termékben található. Vannak olyan tanulmányok, amelyek azt állítják, hogy a mellékhatások a racém szibutramin S-izomerjének jelenlétével járnak. Éppen ellenkezőleg, az R-szibutraminnak 2-szer kisebb a kockázata a nemkívánatos hatások kialakulásának. . Az R-szibutramint tartalmazó, optikailag tiszta adagolási forma jelenléte elegendő bizonyíték birtokában pozitív hatással lehet a jelenlegi helyzetre.
| amfetaminok | |
|---|---|
| Természetes | |
| Egyszerű | |
| 3,4-metilén-dioxi-metamfetaminok | |
| 4-szubsztituált amfetaminok | |
| 4-szubsztituált 2,5-dimetoxiamfetaminok | |
| 2-amino-5-ariloxazolinok | |
| Egyéb | |
| Elhízás elleni gyógyszerek ( A08 ) | |
|---|---|
| központi akció |
|
| Perifériás akció | |
| Egyéb | Rimonabant |