Lipoplatin

A lipoplatin vagy nanoplatin (más néven liposzómás ciszplatin ) a legújabb alkilező típusú citosztatikus daganatellenes kemoterápiás gyógyszer a platina gyógyszerek csoportjából , amely nanorészecskék emulziójából áll , átlagosan 110 nanométer átmérőjű .

A lipoplatin kémiai összetétele

A lipoplatin emulzióban lévő nanorészecskék liposzómák - apró lipidkapszulák , amelyek ciszplatin molekulákat tartalmaznak ( Peyronet - sók , vagy cisz -diklór-diaminplatina (II) , cisz- [Pt(NH 3 ) 2 Cl 2 ]). Egy ilyen eszköz csökkenti a liposzómális ciszplatin toxicitását a hagyományos ciszplatinhoz képest, és növeli annak daganatellenes aktivitását, amit kezdetben humán tumorxenograftokkal végzett egereken végzett kísérletek során is kimutattak . [1] [2]

A lipoplatin hatásmechanizmusa

A lipoplatin nanorészecskék elkerülik a szervezet immunválaszát anélkül, hogy a makrofágok és a retikuloendoteliális rendszer sejtjei megragadnák őket, egyetlen intravénás injekció után hosszú ideig keringenek a szervezet biológiai folyadékaiban, körülbelül 120 órás felezési idővel , és rosszindulatú daganatokban a sérült vaszkuláris endotéliumon keresztül extravazációra képes az aktív tumorszövetek angiogenezis folyamatai során . [3]

Így a lipoplatin nanorészecskék a liposzóma extravazáció fent leírt mechanizmusa miatt a tumorerek sérült endotéliumán keresztül szelektíven felhalmozódnak az elsődleges daganat szövetében és annak metasztázisaiban . Humán szöveti biopsziával végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a lipoplatin alkalmazásakor, a hagyományos ciszplatintól eltérően, a gyógyszer infúziója után 20 órával rendkívül magas platinaion- koncentráció jön létre a daganatszövetben , 40-200-szor magasabb, mint a platinaionok koncentrációja szomszédos normál egészséges szövetek, ahol az angiogenezis nem megy végbe olyan gyorsan, mint egy daganatban, és ahol ezért nem sérül a vaszkuláris endotélium integritása. [négy]

Miután a lipoplatin nanorészecskék bejutnak a tumorszövetbe, ezek a nanorészecskék képesek „egybeolvadni” a daganatsejtekkel , egy speciális „fuzogén” lipid, az úgynevezett DPPG bőséges jelenléte miatt a lipid kettősréteg felületén. a tumorsejt burok. A lipoplatin nanorészecskék tumorsejtekbe történő bejuttatásának alternatív mechanizmusa a liposzómák ciszplatinnal történő aktív endocitózisa a tumorsejtek által. A lipoplatint tumorsejtekbe juttatására szolgáló mechanizmus létezését és hatékonyságát bizonyítják azok a kísérletek , amelyek során fluoreszcensen festett lipideket tartalmazó lipoplatin nanorészecskéket vittek be egy rosszindulatú sejttenyészetbe, majd ezeket a részecskéket (és endocitózisuk folyamatát) hamarosan kimutatták belülről. tumorsejtek fluoreszcens mikroszkóppal. Meg kell jegyezni, hogy a lipoplatin nanorészecskék tumorsejtek általi felszívódásának folyamata sokkal gyorsabban és hatékonyabban megy végbe, mint a normál sejtekben végbemenő hasonló folyamatok, mivel a daganatsejtek tápanyag- és különösen lipidigénye rendkívül magas és sokszorosát meghaladó. a normál egészséges sejtek anyagcsere-szükségletei.és a nanorészecske lipid kettős rétege lehetővé teszi a daganatsejt „megtévesztését”, és a lipid táplálék leple alatt a sejtméreg, a ciszplatin „táplálását”. Ez a technológia lehetővé teszi a lipoplatin nanorészecskék számára, hogy többé-kevésbé szelektíven elpusztítsák a rosszindulatú sejteket, mivel nagyobb tápanyagigényük van. Ugyanakkor a sejtmembrán komoly akadálya a toxikus molekulák (és különösen a ciszplatin) sikeres transzportjának a kemoterápiás gyógyszerek hagyományos, nem liposzómális változatainál.

A liposzómális ciszplatin további előnye a hagyományos ciszplatinnal szemben, hogy megnövekedett rezisztenciája a rosszindulatú sejtek hagyományos ciszplatinnal szembeni gyógyszerrezisztenciájának kialakulását közvetítő egyik mechanizmussal szemben, nevezetesen a ciszplatinmolekulák vakuolizációjával és exocitózisával szemben, amelyet az ún. „többszörös gyógyszerrezisztencia génnek” vagy MDR -génnek ( multiple drug rezisztencia gén , MDR gén ) nevezik. Az MDR gént expresszáló daganatsejtek kevésbé valószínű, hogy „kiköpnek” (exocitráznak) a ciszplatin tartalmú liposzómákat, mint a hagyományos ciszplatin molekulák, mivel tévesen ezeket a liposzómákat „élelmiszernek” és nem méregnek tekintik. Ezért a liposzómás ciszplatinnal szembeni tumorrezisztencia nem alakul ki olyan gyorsan, mint a hagyományos ciszplatinnal szemben.

A lipoplatin klinikai vizsgálatainak eredményei

Nem kissejtes bronchoadenocarcinomatikus tüdőrák

A lipoplatin sikeresen befejezte az I., II. és III. fázisú humán klinikai vizsgálatokat . [5] [6]

A lipoplatin (liposzómás ciszplatin) hatékonyabbnak és kevésbé toxikusnak bizonyult, mint a hagyományos (nem liposzómális) ciszplatin paklitaxellel (Taxol) kombinálva a nem kissejtes bronchoadenocarcinomaus tüdőrák (NSCLC) kemoterápiájaként.

A lipoplatin nem kissejtes bronchoadenocarcinomatikus tüdőrákban végzett klinikai vizsgálatainak harmadik fázisának eredményeit 2011 októberében tették közzé . [7] .

Ebben a vizsgálatban a lipoplatint paklitaxellel kombinálva alkalmazták első vonalbeli kemoterápiaként a nem kissejtes bronchoadenocarcinomatikus tüdőrák kezelésére . Ez összehasonlította a kívánt klinikai hatások elérésének gyakoriságát (a klinikai válasz gyakorisága, azaz a daganat visszafejlődése vagy növekedésének és metasztázisának gátlása) és a toxicitás megnyilvánulásainak gyakoriságát és súlyosságát NSCLC-ben szenvedő betegek két csoportjában, amelyek hasonlóak: demográfiai és klinikai jellemzők, amelyek közül az egyik liposzómális ciszplatint (lipoplatint) + paklitaxelt, a másik pedig rendszeres (nem liposzómális) ciszplatint + paklitaxelt kapott. Ez a vizsgálat meggyőzően igazolta a lipoplatin fölényét a klinikai válaszarány (tumorregressziós ráta) tekintetében a hagyományos (nem liposzómális) ciszplatinnal szemben. Tumorregressziós hatást figyeltek meg az NSCLC-ben szenvedő betegek 59,22%-ánál, akik első vonalbeli terápiaként lipoplatint + paklitaxelt kaptak, szemben a hagyományos ciszplatin + paklitaxel kezelésben részesülő NSCLC-ben szenvedő betegek 42,42%-ával. Ez a különbség elérte a statisztikai szignifikanciát (p = 0,036). Ezenkívül a ciszplatin ismert súlyos toxikus hatásainak többsége, különösen a nefrotoxicitás , valamint a súlyos hányás és súlyos myelosuppressio leukopenia , thrombocytopenia és anaemia kialakulásával szintén szignifikánsan alacsonyabb volt a lipoplatinnal (liposzómás ciszplatinnal) kezelt betegek csoportjában. paklitaxellel, összehasonlítva a hagyományos ciszplatinnal és paklitaxellel kezelt betegek csoportjával. A lipoplatin plusz paklitaxellel kezelt NSCLC betegek átlagos túlélése 10 hónap volt, szemben a hagyományos (nem liposzómális) ciszplatin plusz paklitaxellel kezelt betegek 8 hónapjával (p = 0,155). Így a liposzómás ciszplatin (lipoplatin) paklitaxellel kombinációban történő alkalmazása 2 hónappal megnövelte az NSCLC-ben szenvedő betegek várható élettartamát a ciszplatinnal és paklitaxellel végzett standard NSCLC kemoterápiához képest. A tumorrezisztencia kialakulására és a betegség progressziójának kezdetére adott klinikai válasz medián időtartama a folyamatos kezelés ellenére 7 hónap volt a lipoplatin + paklitaxel csoportban, míg a ciszplatin + paklitaxel csoportban 6 hónap . Ez azt jelenti, hogy a liposzómás ciszplatin (lipoplatin) paklitaxellel kombinációban történő alkalmazása átlagosan 1 hónappal megnövelte a klinikai válasz időtartamát és a tumor progresszióig eltelt időt a hagyományos ciszplatin paklitaxellel kombinált alkalmazásával, valamint a lipoplatinnal szembeni rezisztencia növekedését paklitaxellel. átlagosan 1 hónappal később következett be a standard NSCLC kemoterápiához képest. Bár ez a különbség nem érte el a statisztikai szignifikanciát az NSCLC-ben szenvedő betegek viszonylag kis száma miatt ebben a vizsgálatban, ezek az eredmények arra utalnak, hogy a lipoplatin paklitaxellel kombinációban történő alkalmazása növelheti a teljes 5 éves túlélést és az 5 éves túlélést. NSCLC-ben szenvedő betegek betegségmentes túlélése, összehasonlítva a standard első vonalbeli kemoterápiával (ciszplatin és paklitaxel). Ezt a hipotézist most egy nagyobb klinikai vizsgálatban tesztelik. Ezenkívül az NSCLC-ben szenvedő betegek között, akik kedvezően reagáltak a liposzómás ciszplatinra (lipoplatinra) és paklitaxel kemoterápiára, a betegek egy alcsoportja szignifikánsan hosszabb általános és betegségmentes túlélést mutatott a kezelés után, mint a betegek egy demográfiailag összehasonlítható alcsoportja, akik kedvezően reagáltak a hagyományos (nem liposzómás) ciszplatin és paklitaxel. Pontosabban, 10 hónapos kezelés után a lipoplatin + paklitaxel csoportban a betegek 30 százaléka nem mutatott a betegség progressziójának vagy a lipoplatinnal szembeni rezisztencia kialakulásának jeleit, szemben a hagyományos, nem liposzómás ciszplatint paklitaxellel kapó betegek 16%-ával. A 18 hónapos kísérleti vizsgálat végére az NSCLC előrehaladott stádiumában szenvedő betegek teljes mintájából már csak 32 (harminckét) beteg volt életben (azaz a teljes minta mindössze 15,35%-a), ebből 21 beteg. (vagyis a minta 20,39%-a) a "lipoplatin + paklitaxel" csoportba tartozott, és csak 11 beteg (a minta 11,11%-a) tartozott a "reguláris cisplatin + paklitaxel" csoportba. Így a 18 hónapos kísérleti vizsgálat végére az előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegek túlélési aránya csaknem kétszer olyan magas volt a lipoplatin + paklitaxel csoportban, mint a hagyományos ciszplatin + paklitaxel csoportban.

Figyelembe véve tehát az NSCLC késői stádiumai kemoterápiás kezelésének rendkívüli összetettségét, ezen betegek alacsony túlélési arányát, a kezelés megkezdésekor gyakran igen rossz általános szomatikus állapotukat, kizárva az erősen toxikus kemoterápiás sémák alkalmazását, a A tüdőrák ezen formájának rendkívül alacsony kezdeti kemoszenzitivitása és kezdetben kedvezőtlen prognózisa miatt a liposzómás ciszplatin (lipoplatin) kísérleti kísérletei ebben az onkológiai patológiában nagyon biztatóak. Ezek az eredmények lehetővé teszik, hogy kijelentsük, hogy a lipoplatin (liposzómás ciszplatin) messze a legerősebb és biológiailag legaktívabb a platinaszármazékok teljes csoportjában, ráadásul sokkal kevesebb mellékhatással rendelkezik a hagyományos ciszplatinhoz képest, ezért nagyon jó kilátásai vannak a helyettesítésére. hagyományos ciszplatint a rosszindulatú daganatok kezelésében és más formáiban, ahol az oldható ciszplatint hagyományosan alkalmazták és hatékonynak bizonyult.

2009 -ben a lipoplatin „Nanoplatin” márkanéven hivatalos jóváhagyást kapott az EMEA-tól a bronchoadenocarcinomaus típusú NSCLC első vonalbeli terápiájaként történő tesztelésére gemcitabinnal (Gemzar) [8] és paklitaxellel (Taxol) kombinálva. [9]

Az EU-ban mindkét klinikai vizsgálatban, paklitaxellel (Taxol) és gemcitabinnal (Gemzar) kombinálva, a lipoplatin statisztikailag szignifikánsan csökkentette a ciszplatin toxicitás megnyilvánulásait , különösen a nefrotoxicitás paraméterében , de a paraméterekben is. immunszuppresszió , emetogén hatás , általános és hematológiai toxicitás (mieloszuppresszió, leukopenia , thrombocytopenia , vérszegénység ), neuro- és ototoxicitás. Ezenkívül a lipoplatin alacsonyabb szisztémás toxicitása lehetővé tette ambuláns alkalmazását, míg a hagyományos ciszplatint alkalmazó kemoterápia kórházi kezelést igényelt.

Hasnyálmirigyrák

Az Európai Gyógyszerügynökség ( EMEA ), az EU gyógyszer - szabályozó testülete 2007 -ben a lipoplatin (liposzómás ciszplatin) ritka betegségek gyógyszerének minősítést adta a mai napig folyó II/III. fázisú klinikai vizsgálatok során a lipoplatin első vonalbeli gyógyszerként való új javallatára. a hasnyálmirigyrák terápiája , amely az emberi rosszindulatú daganatok másik nagyon nehezen kezelhető és kemoterápiára érzéketlen formája . [tíz]

Információ a gyártótól

A Regulon (a liposzómás ciszplatin gyártója) által készített Lipoplatin prezentációján az első képen a lipoplatin liposzóma és egy rosszindulatú daganatsejt membránja közötti "fúzió" (fúziós folyamat) folyamata látható, amely a fuzogén lipid jelenléte miatt indul el. a daganatsejt felszínén . Ez a kép bemutatja annak lehetőségét, hogy megkerüljük a tumorsejtek ciszplatinnal szembeni, MDR által közvetített gyógyszerrezisztenciájának egyik fontos mechanizmusát a ciszplatinnak a tumorsejtekbe történő hatékonyabb és szelektívebb liposzómális transzportjával, és megakadályozzuk a ciszplatin vakuolizációját és effúzióját („kiköpését”). a tumorsejt által „lenyelt” liposzóma (ami képes a hagyományos, nem liposzómális burkos ciszplatin molekulákra). A második képen egy guanin -guanin keresztkötés látható a kettős szálú DNS két szála között, amelyet a ciszplatin indított el, és ez visszafordíthatatlan DNS-károsodáshoz és a sejtosztódási képtelenséghez ( mitózis ), és ennek eredményeként apoptózishoz (programozott sejthalál) vezet. rosszindulatú sejtre és a tumor nekrózisára . [tizenegy]

Linkek

1. ↑ Boulikas T. Egy új liposzómás ciszplatin (Lipoplatin) alacsony toxicitása és rákellenes hatása egérxenograftokban. Oncol Rep 12:3-12, 2004.
2. ↑ A ciszplatin liposzóma képe (a link nem elérhető) . Letöltve: 2014. január 24. Az eredetiből archiválva : 2013. december 26.. (határozatlan) 
3. ↑ Kép, amely a lipoplatin nanorészecskék daganatba történő extravazációját ábrázolja a daganatszövetben lévő sérült artériás endotéliumon keresztül Archivált 2012. március 8.
4. ↑ Boulikas T, Stathopoulos GP, Volakakis N és Vougiouka M. A szisztémás lipoplatin infúzió preferenciális tumorfelvételt eredményez humán vizsgálatokban. Anticancer Res, 25:3031-3040, 2005.
5. ↑ Stathopoulos GP, Boulikas T, Vougiouka M, Deliconstantinos G, Rigatos S, Darli E, Viliotou V és Stathopoulos JG: Egy új liposzómás ciszplatin (Lipoplatin) farmakokinetikája és mellékhatásai: I. fázisú vizsgálat az Oncol Rep 13-5958. 2005).
6. ↑ Boulikas T. Klinikai áttekintés a Lipoplatinról: a cisplatin sikeres liposzómás készítménye. Expert Opin Investig Drugs. 2009 augusztus;18(8):1197-218.
7. ↑ International Journal of Cancer Chemotherapy and Pharmacotherapy, 68. szám, 945-950.  (a hivatkozás nem elérhető)
8. ↑ Lipoplatin plusz gemcitabin kontra hagyományos ciszplatin plusz gemcitabin nem-kissejtes tüdőrákban: egy fázis III klinikai vizsgálat előzetes eredményei (hivatkozás nem érhető el) . Hozzáférés időpontja: 2014. január 24. Az eredetiből archiválva : 2013. február 26. (határozatlan) 
9. ↑ Liposzómás ciszplatin paklitaxellel kombinálva, szemben a hagyományos ciszplatinnal paklitaxellel kombinálva nem-kissejtes tüdőrákban: egy III. fázisú randomizált klinikai vizsgálat eredménye
10. ↑ A lipoplatin szabályozási státusza az EU-ban Archiválva : 2010. június 1.
11. ↑ A ciszplatin liposzómás formulájának áttekintése és bemutatása, amelyet a Regulon készített (hozzáférhetetlen link) . Hozzáférés időpontja: 2013. január 22. Az eredetiből archiválva : 2014. február 2.. (határozatlan) 

Külső linkek

1. A "Regulon" cég, a liposzómás ciszplatin gyártója