| Dazatinib | |
|---|---|
| Kémiai vegyület | |
| IUPAC |
N- (2-klór-6-metil-fenil)-2-[[6-[4-(2-hidroxi-etil) -1-piperazinil]-2-metil-4-pirimidinil]-amino]-5-azolkarboxamid-monohidrát |
| Bruttó képlet | C22H26ClN7O2S _ _ _ _ _ _ _ _ |
| Moláris tömeg | 488.01 |
| CAS | 302962-49-8 |
| PubChem | 3062316 |
| gyógyszerbank | 01254 |
| Összetett | |
| Osztályozás | |
| ATX | L01XE06 |
| Farmakokinetika | |
| Plazmafehérje kötődés | 96% |
| Fél élet | 1,3-5 óra |
| Adagolási formák | |
| Filmtabletta | |
| Az adagolás módjai | |
| orálisan | |
| Más nevek | |
| Sprycel, Sprycel® | |
| Médiafájlok a Wikimedia Commons oldalon | |
A dasatinib egy célzott rákellenes gyógyszer , amelyet a Bristol-Myers Squibb fejlesztett ki . A dasatinibnek kettős hatása van: gátolja a BCR-ABL kiméra tirozin-kináz és a tirozin-kinázok Src családjának aktivitását . A gyógyszert orális adagolásra szánják, és krónikus mieloid leukémia kezelésére használják, amikor az imatinib nem alkalmazható , akut limfoblaszt leukémia Philadelphia kromoszóma (Ph +) jelenlétében . Ezenkívül a gyógyszer nagyon hatékony áttétes melanomában . Olyan vizsgálatok is folynak, amelyek feltárták szenolitikus hatását [1] [2] .
A dasatinib 2006-ban jött létre annak eredményeként, hogy olyan módszereket kerestek, amelyekkel leküzdhető az imatinib hatástalansága krónikus mieloid leukémiában. A gyógyszer nevét az egyik fejlesztő, Jagabandu Das vegyész tiszteletére kapta [3] .
2012 óta a gyógyszer felkerült a létfontosságú és alapvető gyógyszerek listájára .
A rosszindulatú daganatok kialakulásának hátterében álló molekuláris mechanizmus, amely ellen a dasatinib hatásos, a következő. A kromoszómális transzlokáció eredményeként a BCR-ABL kiméra gén képződik , amely a BCR-ABL kiméra tirozin kináz termelését kódolja. A normál ABL kináztól eltérően a szerkezetileg megváltozott BCR-ABL kináz tartósan aktiválódott. Ennek az állandó aktivitásnak a következménye a sejtszaporodás felgyorsulása és az apoptózis elkerülése – vagyis a sejt elnyeri a tumorsejt tulajdonságait.
A dasatinib egy rákellenes gyógyszer, a protein tirozin kinázok inhibitora . A dasatinib nanomoláris koncentrációban gátolja a következő tirozin kinázokat: BCR-ABL , SRC-család kinázok (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2, PDGFRβ és BTK [4] . A modellezés kimutatta, hogy a dazatinib az ABL kináz számos formájához kötődik. In vitro a dazatinib mind az imatinibre érzékeny, mind rezisztens leukémiás sejtvonalakkal szemben aktív . A dasatinib gátolja a krónikus mieloid leukémia és a BCR-ABL-pozitív akut limfoblaszt leukémia sejtvonalak növekedését. Tesztkörülmények között a dasatinib legyőzte a BCR-ABL kináz mutációival, az alternatív jelátviteli utak aktiválásával , beleértve az SRC család kinázait (LYN, NSC) és az ABCB1 gyógyszerrel szembeni multirezisztencia gén túlzott expresszióját (azaz kettővel szembeni rezisztenciával ) összefüggő imatinib rezisztenciát. vagy több gyógyszer). A vad típusú (nem mutáns) BCR-ABL tirozin kináz biokémiai aktivitásának gátlásának és a Ph-pozitív sejtek növekedésének gátlásának mértékének összehasonlító értékelése alapján kimutatták, hogy a dazatinib tenyészetben 325-szöröse volt. aktívabb, mint az imatinib és 16-szor aktívabb, mint a nilotinib. A dasatinib hatékonyságának a BCR-ABL mutációk típusától való függésének vizsgálata megerősítette a dasatinib hatékonyságát a legtöbb esetben. .
A gyógyszert a következő esetekben szánják:
A tablettákat egészben kell lenyelni. A gyógyszer adagja és kezelésének menete a betegségtől és annak természetétől függ, szükség esetén tüneti terápiát végeznek. Idős betegeknek nem kell módosítaniuk a gyógyszer adagját.
A CYP3A4 gátlók (pl. ketokonazol , itrakonazol , eritromicin , klaritromicin , atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakinavir, telitromicin ) növelhetik a dazatinib plazmakoncentrációját . Az ilyen kombinációkat kerülni kell, együttadás esetén a dazatinib adagját napi 20-40 mg-mal kell csökkenteni. A CYP3A4 induktorok csökkenthetik a dazatinib plazmakoncentrációját. A CYP3A4 induktorokat (pl. dexametazont , fenitoint , karbamazepint , rifampicint , fenobarbitált ) kapó betegeknek olyan gyógyszereket kell adni, amelyek kevésbé képesek ezt az enzimet indukálni . A szűk terápiás ablakú CYP3A4 szubsztrátokat, például alfentanilt, asztemizolt , terfenadint, ciszapridot, ciklosporint , fentanilt , pimozidot , kinidint , szirolimuszt , takrolimuszt és ergot-származékokat ( ergotamin , dihidroergotamin ) kell alkalmazni a kautadatinib-t kapó betegeknél.
Az orbáncfű (Hypericum perforatum) csökkentheti a dasatinib plazmakoncentrációját, ezért ezt a gyógynövényt tartalmazó készítmények nem írhatók fel a dasatinib-kezelés ideje alatt . A dazatinib és az antacidok egyidejű alkalmazása nem javasolt. Ha szükséges, az antacidokat legalább 2 órával a dazatinib bevétele előtt vagy 2 órával utána kell bevenni. A hisztamin H2-receptor-blokkolók és protonpumpa -gátlók (például famotidin és omeprazol ) szedése közben a sósavszekréció elhúzódó elnyomása miatt a dazatinib koncentrációja csökkenhet. Ezen gyógyszerek és a dazatinib egyidejű alkalmazása nem javasolt.
Leírnak egy dasatinib (280 mg) túladagolást egy krónikus myeloid leukaemiában szenvedő betegnél, amelyet nem kísértek klinikai tünetek és laboratóriumi eltérések. Kezelés: megfigyelés, szükség esetén tüneti terápia.
A mellékhatások gyakoriságának meghatározása: gyakran (≥1% - <10%); néha (≥0,1% - <1%). Az emésztőrendszerből : gyakran - hasmenés , hányinger , hányás , székrekedés , hasi fájdalom, nyálkahártya-gyulladás (beleértve a nyálkahártya- és szájgyulladást is ), gyomorhurut , vastagbélgyulladás , enterocolitis , repedések a végbélnyílásban, dysphagia ; néha - nyelőcsőgyulladás , a felső gyomor - bél traktus fekélyei , bélelzáródás , hasnyálmirigy -gyulladás , epehólyag -gyulladás , hepatitis , epehólyag, transzaminázok fokozott aktivitása, bilirubinszint , ascites .
A légzőrendszerből : gyakran - tüdőbeszűrődések, tüdőgyulladás , asztma , tüdőödéma , pleurális folyadékgyülem, köhögés , légszomj ; néha - hörgőgörcs , akut légzési distressz szindróma, reticularis asphyxia .
A központi idegrendszer oldaláról : gyakran - ízérzékelési zavar , álmosság , ájulás , remegés , görcsök ; néha - amnézia , cerebrovaszkuláris baleset , átmeneti ischaemiás rendellenességek, reverzibilis hátsó leukoencephalopathia szindróma.
A vérképző rendszerből : gyakran - thrombocytopenia , vérszegénység , neutropenia; néha - csökkent koaguláció , eritroblasztopenia.
A mozgásszervi rendszer részéről izomgyulladás , izomgyengeség, izommerevség formájában nyilvánul meg ; néha - íngyulladás, rhabdomyolysis .
A szív- és érrendszer oldaláról : gyakran - szívdobogásérzés , angina pectoris , kardiomegalia, szívinfarktus , hőhullámok , vérnyomáscsökkenés vagy -emelkedés ; néha - pericarditis , kamrai tachycardia , akut koszorúér-szindróma, myocarditis , a QTcF-intervallum megnyúlása az EKG -n .
A húgyúti rendszerből : gyakran - gyakori vizelés, veseelégtelenség ; néha - proteinuria .
A reproduktív rendszerből : gyakran - gynecomastia ; néha - menstruációs zavarok , csökkent libidó .
Érzékszervekből : gyakran - kötőhártya - gyulladás , szemszárazság , fülzúgás , szédülés . Bőrgyógyászati reakciók: gyakran - folyadékretenció (felületi ödéma ), alopecia , száraz bőr, akne , csalánkiütés , dermatitis (beleértve az ekcémát is ), fényérzékenység , köröm elváltozások , pigmentációs rendellenességek; néha - fekélyes bőrelváltozások, akut lázas neutrofil dermatosis , bullosus dermatosis, palmoplantar erythrodysesthesia szindróma. A laboratóriumi paraméterek részéről: gyakran - a CPK -aktivitás növekedése, a troponinszint emelkedése , hiperurikémia (tumorlízis szindróma); néha - hypoalbuminémia, károsodott thrombocyta -aggregáció , hypocalcaemia, hypophosphataemia.
Egyéb: gyakran - gyengeség , herpetikus fertőzés , szepszis (beleértve a halálos kimenetelű is); néha - túlérzékenység.
A gyógyszert óvatosan kell alkalmazni májelégtelenségben szenvedő betegeknél .
Súlyos (NCI CTC 3. és 4. fokozatú) thrombocytopeniáról , anémiáról és neutropeniáról számoltak be a dasatinib alkalmazása során. Ezeket a reakciókat gyakrabban rögzítik a krónikus myeloid leukémia előrehaladott fázisában vagy a pozitív Philadelphia kromoszómával rendelkező akut limfoblaszt leukémiában szenvedő betegeknél, mint a krónikus myeloid leukémia krónikus fázisában szenvedő betegeknél. A teljes vérképet (CBC) hetente kell elvégezni a kezelés első 2 hónapjában, majd havonta vagy gyakrabban, ha klinikailag indokolt. A csontvelő-szuppresszió általában reverzibilis, és a kezelés átmeneti leállításával vagy a dózis csökkentésével megszűnik.
A legtöbb vérzéses eset a gyógyszer alkalmazása során súlyos thrombocytopeniával járt . Súlyos agyvérzést , beleértve a halálos kimenetelűeket is, a dazatinibbel kezelt betegek kevesebb mint 1%-ánál jelentettek. Súlyos gyomor-bélrendszeri vérzést a betegek 4%-ánál figyeltek meg; rendszerint a gyógyszer ideiglenes megvonását és a vérátömlesztést igényli . Egyéb súlyos vérzést a betegek 2%-ánál jelentettek.
Folyadékretenció léphet fel a dazatinib szedése alatt. Súlyos folyadékretenciót a betegek 7%-ánál jelentettek, beleértve a súlyos pleurális és perikardiális folyadékgyülemet a betegek 4%-ánál, illetve 1%-ánál. Súlyos ascites és generalizált ödéma a betegek kevesebb mint 1%-ánál alakult ki. Súlyos tüdőödémát a betegek 1%-ánál jelentettek. Légszomj vagy száraz köhögés megjelenése esetén a mellkasi szervek röntgenvizsgálata szükséges . A folyadékretenció általában enyhíthető fenntartó terápiával, beleértve a diuretikumokat vagy egy rövid kortikoszteroid -kúrát . A súlyos pleurális folyadékgyülem oxigénterápiát és thoracocentesist igényelt.
A dazatinibet óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél fennáll a QT-szakasz megnyúlása ( hipokalémia , hypomagnesaemia , veleszületett hosszú QT-szindróma, antiarrhythmiák és egyéb olyan gyógyszerek, amelyek megnyújthatják a QT-intervallumot, nagy dózisú antraciklinekkel végzett kezelés előtt). A hypokalaemiát és a hypomagnesaemiát a dazatinib alkalmazása előtt korrigálni kell.
A transzamináz-aktivitás növekedését vagy 3. vagy 4. fokozatú bilirubinszintet és hipokalcémiát és 3. vagy 4. fokozatú hypophosphataemiát gyakrabban figyeltek meg a krónikus mieloid leukémia mieloid vagy limfoid blasztos krízisfázisában és pozitív Philadelphia kromoszómával rendelkező akut limfoblasztos leukémiában szenvedő betegeknél. A transzamináz-aktivitás és/vagy a bilirubinszint normalizálódása általában a gyógyszer dózisának csökkentését vagy a kezelés megszakítását követően következett be. A 3. vagy 4. fokozatú hypocalcaemia enyhülését figyelték meg orális kalciumkészítmények alkalmazásakor.
A dasatinib 20, 50 és 70 mg-os tabletta formájában kapható polietilén palackokba és kartondobozokba csomagolva. Fehér vagy csaknem fehér filmbevonatú, kerek, mindkét oldalán domború tabletta, egyik oldalán „BMS”, másik oldalán „528” jelzéssel. Segédanyagok: laktóz-monohidrát, mikrokristályos cellulóz, hiprolóz, kroszkarmellóz-nátrium, magnézium-sztearát, Opadry white (titán-dioxid, hipromellóz-6cP, makrogol 400). A gyógyszercsomag egy nedvszívó edényt tartalmaz, amelyre rajz és figyelmeztető címke került. Ne nyissa ki a szárítószer-tartályt; Ne vegye be a tartály tartalmát szájon át.