| Imatinib | |
|---|---|
| Kémiai vegyület | |
| Bruttó képlet | C 29 H 31 N 7 O |
| CAS | 152459-95-5 |
| PubChem | 5291 |
| gyógyszerbank | 00619 |
| Összetett | |
| Osztályozás | |
| ATX | L01XE01 |
| Médiafájlok a Wikimedia Commons oldalon | |
Az imatinib egy antileukémiás [1] citosztatikus gyógyszer , a célzott citosztatikumok új osztályának egyik képviselője, amelyek szelektíven hatnak azokra a sejtekre, amelyekben bizonyos, a daganatokra jellemző genetikai hibák vannak. A Gleevec ( Kanada , Dél-Afrika és USA ), Glivec ( Ausztrália , Európa és Latin-Amerika ) márkanevek alatt STI-571 néven fordul elő, amelyet a tesztelés során rendeltek hozzá a gyógyszerhez.
Gyógyászatilag imatinib-mezilát formájában is használják, 4-[(4-metil-1-piperazinil)-metil]-N-[4-metil-3-[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-fenil ]-benzamid-metánszulfonát, molekulatömege 589,7. Az INN (nemzetközi nem védett név) szerinti név imatinib-mezilát. Az imatinib-mezilátnak 14 kristálymódosulata ismert [2] .
Tirozin protein kináz inhibitor . Az imatinib hatékonyan gátolja a BCR-ABL hibrid tirozin kinázt , amelynek génje a „ Philadelphia kromoszómán ” (Ph) található, amely a 9. és 22. kromoszóma közötti kölcsönös transzlokáció eredményeként in vitro és in vivo .
Az imatinib szelektíven gátolja a proliferációt és indukálja az apoptózist a BCR-ABL pozitív sejtvonalakban, archiválva : 2021. március 2. a Wayback Machine -nél , valamint a leukémiás sejtekben Ph-pozitív krónikus mieloid leukémiában és akut limfoblasztos leukémiában .
Krónikus mieloid leukémiában szenvedő betegek perifériás vér- és csontvelőmintáin végzett teleptranszformációs vizsgálatokban kimutatták, hogy az imatinib szelektíven gátolja a BCR-ABL-pozitív telepek növekedését.
A BCR-ABL-pozitív tumorsejteket használó állatmodelleken in vivo végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a gyógyszer önmagában alkalmazva tumorellenes hatással rendelkezik.
Ezenkívül az imatinib hatékonyan gátolja a thrombocyta növekedési faktor (PDGF) és őssejtfaktor (SCF) receptor tirozin kináz aktivitását, és gátolja az ezen faktorok által közvetített sejtválaszokat.
In vitro az imatinib gátolja a proliferációt és apoptózist indukál a gastrointestinalis tumorsejtekben kit mutációkkal.
A Glivec egyszeri adagjának farmakokinetikáját a 25 és 1000 mg közötti dózistartományban vizsgálták. A farmakokinetikai profilokat az alkalmazás 1. napján, valamint a 7. vagy a 28. napon vizsgálták, vagyis az egyensúlyi plazmakoncentráció elérésekor.
Orális adagolás után a gyógyszer biohasznosulása átlagosan 98%. Az AUC variációs együtthatója 40-60%. Ha a gyógyszert magas zsírtartalmú étkezéssel együtt veszi be, az éhgyomorhoz képest enyhén csökken a felszívódás mértéke (a Cmax csökkenése 11%-kal, az AUC - 7,4%-kal), és a felszívódás sebessége lelassul (meghosszabbodik a Tmax 1,5 órával).
In vitro adatok szerint az imatinib klinikailag jelentős koncentrációinál a plazmafehérjékhez való kötődése körülbelül 95% (főleg albuminnal és savas alfa-glikoproteinnel, kis mértékben lipoproteinnel).
Az imatinib fő metabolitja, amely a véráramban kering, az N-demetilált piperazin-származék, amelynek in vitro farmakológiai hatása hasonló a változatlan hatóanyagéhoz. A metabolit AUC értéke az imatinib AUC-értékének 16%-a.
A 14C-vel jelölt imatinib szájon át történő beadása után a beadott dózis 68%-a 7 napon keresztül a széklettel, és a dózis 13%-a a vizelettel ürült. Az adag körülbelül 25%-a változatlan formában ürül (20%-a széklettel és 5%-a vizelettel). Az imatinib fennmaradó része metabolitok formájában ürül ki.
Az imatinib T ½ értéke egészséges önkéntesekben körülbelül 18 óra volt, a 25-1000 mg közötti dózistartományban az AUC érték közvetlen lineáris függését figyelték meg a dózistól. Napi 1 alkalommal ismételt adagok alkalmazásakor az imatinib farmakokinetikája nem változott. ACssértéke 1,5-2,5-szeresével haladta meg az eredeti értékét.
A 65 év felettiek csoportjában a Vd 12%-os növekedését találták, ami klinikailag jelentéktelennek tűnik. Megfigyelték a testtömegnek az imatinib clearance-ére gyakorolt hatását. Így az 50 kg testtömegű betegeknél az imatinib átlagos clearance-e 8,5 l/óra, a 100 kg testtömegű betegeknél pedig 11,8 l/óra. Úgy tűnik azonban, hogy ezek a különbségek nem olyan jelentősek, hogy a beteg testtömegétől függően módosítani kell a gyógyszer adagját. Az imatinib farmakokinetikája a nemtől független.
Gyermekeknél, akárcsak a felnőtteknél, az imatinib szájon át történő alkalmazás után gyorsan felszívódik. Az AUC a 260 és 340 mg/m2 dózistartományban hasonló a felnőttekéhez a 400 mg-os, illetve 600 mg-os dózistartományban. Az 1. és 8. napon mért AUC(0-24) értékek összehasonlítása 340 mg/m2 dózis esetén a gyógyszer 1,7-szeres kumulációját mutatja ismételt beadás után. A vesék nem az imatinib és metabolitjai fő kiválasztó szervei. Károsodott májfunkció esetén az imatinib szérumkoncentrációja emelkedhet.
Krónikus mieloid leukémia az akceleráció fázisában, a blastos krízis és a krónikus fázisban is; első vonalbeli terápia vagy a korábbi interferonterápia sikertelensége. A gyomor-bél traktus nem reszekálható és/vagy áttétes rosszindulatú stroma tumorainak (GIST) kezelése (felnőtt betegeknél). Akut limfoblaszt leukémia.
Krónikus mieloid leukémia (CML) esetén a Glivec ajánlott adagja a betegség fázisától függ. Krónikus fázisban az adag 400 mg / nap; gyorsulási fázisban és robbanásválság esetén - 600 mg / nap. A gyógyszert naponta 1 alkalommal, étkezés közben, egy teljes pohár vízzel kell bevenni. Azok a betegek, akik nem tudják egészben lenyelni a kapszulát (pl. gyermekek), a kapszula tartalma feloldható egy pohár vízben vagy almalében.
A kapszula tartalmának kezelésekor óvatosan kell eljárni, hogy elkerülje a szem nyálkahártyájával való érintkezést vagy a véletlen belélegzést (termékeny korú nők esetében). A kapszula kinyitása után azonnal mosson kezet.
A gyógyszeres kezelést addig végezzük, amíg a hatás fennáll.
Súlyos nemkívánatos események és az alapbetegséggel nem összefüggő súlyos neutropenia vagy thrombocytopenia hiányában lehetséges a Glivec adagjának emelése a következő esetekben:
A betegség krónikus fázisában szenvedő betegeknél a Gleevec adagja napi 600 mg-ra emelhető. Akcelerációs fázisban vagy blasztkrízisben szenvedő betegeknél az adag napi 800 mg-ra emelhető (2 400 mg-os adagban).
A Gleevec-kezelés során a vérben lévő neutrofilek és vérlemezkék szintjének dinamikájától függően néha dózismódosításra van szükség.
Ha neutropenia és thrombocytopenia lép fel, a gyógyszer átmeneti felfüggesztése vagy adagjának csökkentése szükséges, a mellékhatások súlyosságától függően.
Krónikus mielogén leukémia és gasztrointesztinális traktus stroma tumorok krónikus fázisában (a Glivec kezdeti adagja 400 mg), a neutrofilek számának 1,0⋅10 9 /l alá csökkenő és/vagy a vérlemezkék számának csökkenése esetén mint 50⋅10 9 /l, javasolt a Glivec leállítása addig, amíg a neutrofilek száma nem lesz >=1,5⋅10 9 /l és a vérlemezkék száma >=75⋅10 9 /l; majd folytassa a Gleevec-kezelést 400 mg-os adaggal. A neutrofilek számának ismételt csökkenése 1,0⋅10 9 /l alá és/vagy a vérlemezkék száma 50⋅10 9 /l-nél kevesebb, a Gleevec-et le kell állítani addig, amíg a neutrofilek száma >=1,5⋅10 9 /l nem lesz. és vérlemezkék >=75⋅109 /l; majd folytassa a Gleevec-kezelést 300 mg-os adaggal.
Gyorsulás és blast krízis fázisában (600 mg kezdő adag), a neutrofilek számának 0,5⋅10 9 /l alá és/vagy a vérlemezkék számának 10⋅10 9 /l -nél kisebb csökkenése esetén , amely legalább egy hónapos Gleevec-kezelés után jelentkezett, javasolt ellenőrizni, hogy a citopenia oka-e leukémia (aspirációs vagy csontvelő-biopszia). Ha a citopenia nem társul leukémiához, csökkentse a Gleevec adagját 400 mg-ra. Ha a citopenia 2 hétig fennáll, az adagot 300 mg-ra kell csökkenteni. Ha a citopenia 4 hétig fennáll, és a leukémiával való összefüggése nem igazolódik, hagyja abba a Gleevec-kezelést, amíg a neutrofilek száma >=1⋅10 9 /l és a vérlemezkék száma >=20⋅10 9 /l; majd folytassa a Gleevec-kezelést 300 mg-os adaggal.
Gyermekeknél az adagolási rend kiszámítása a testfelületen (mg/m²) alapul. Krónikus mielogén leukémiában, illetve akcelerált fázisban szenvedő gyermekeknél napi 260 mg/m², illetve 340 mg/m² dózis javasolt. A teljes napi adag gyermekeknél nem haladhatja meg a felnőttek 400 mg-os, illetve 600 mg-os egyenértékű adagját. A gyógyszert naponta 1 alkalommal vagy 2 alkalommal használják - reggel és este, 2 egyenlő adagban. Nincsenek adatok a gyógyszer 3 év alatti gyermekeknél történő alkalmazásáról.
A krónikus mielogén leukémia vagy a gasztrointesztinális traktus stroma tumorai előrehaladott stádiumában a betegeknek több egyidejű rendellenessége is előfordulhat, amelyek megnehezítik a mellékhatások felmérését az egyidejű betegségekhez kapcsolódó számos tünet, azok progressziója és a különböző gyógyszerek szedése miatt.
Krónikus myeloid leukaemiában szenvedő betegek, akik hosszú távú napi orális adagolást kaptak, a Glivec-et általában jól tolerálták. A legtöbb beteg enyhe vagy közepesen súlyos mellékhatásokat tapasztalt a kezelés egy bizonyos pontján; a klinikai vizsgálatok során a mellékhatások miatti gyógyszerelvonást a betegség krónikus fázisában szenvedő betegek 1%-ánál, akcelerációs fázisban 2%-ánál és blastos krízisben szenvedő betegek 5%-ánál figyelték meg. A gasztrointesztinális traktus stromadaganatában szenvedő betegeknél az esetek 3%-ában volt szükség a mellékhatások miatti leállításra.
A mellékhatások 2 kivétellel mindkét nosológia esetében hasonlóak. A gasztrointesztinális traktus stromális daganataiban szenvedő betegeknél a myelosuppressio ritkább volt, intratumorális vérzés csak ebben a csoportban volt megfigyelhető.
A gyógyszer szedésével kapcsolatos leggyakoribb mellékhatások az émelygés, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, fáradtság, izomfájdalom és izomgörcsök voltak, amelyek könnyen kezelhetők voltak. Minden vizsgálatban gyakran észleltek perifériás ödémát, főleg a periorbitális régióban és az alsó végtagokban. Azonban ritkán volt kifejezett karakterük, és jól reagáltak a diuretikus terápiára, és néhány betegnél a Glivec adagjának csökkentése után eltűntek. Az olyan kombinált mellékhatások, mint a pleurális folyadékgyülem, ascites, tüdőödéma és gyors súlygyarapodás perifériás ödémával vagy anélkül, általában "folyadékretenció" kategóriába sorolhatók. A fenti mellékhatások kiküszöbölésére a Glivec-terápiát általában egy időre leállítják, vízhajtókat alkalmaznak. Egyes esetekben azonban ezek a jelenségek súlyos, sőt életveszélyes fokot is elérhetnek; például egy halálesetet jegyeztek fel egy olyan betegnél, akinek blasztos krízise és olyan klinikai rendellenességek komplexe volt, mint a pleurális folyadékgyülem, pangásos szívelégtelenség és veseelégtelenség.
Az egyszeri megfigyeléseknél gyakrabban regisztrált mellékhatásokat az alábbiakban szervek és rendszerek szerint soroljuk fel, jelezve előfordulásuk gyakoriságát.
Gyakoriság meghatározása: nagyon gyakran (> 1/10), gyakran (1/100-tól 1/10-ig), néha (1/1000-től 1/100-ig), ritkán (<=1/1000). Fertőző betegségek: néha - szepszis, tüdőgyulladás, herpes simplex, herpes zoster, felső légúti fertőzések, gastroenteritis.
A hematopoietikus rendszerből: nagyon gyakran - neutropenia, thrombocytopenia, vérszegénység; gyakran - lázas neutropenia; néha - pancitopénia, a csontvelő hematopoiesisének elnyomása.
Az anyagcsere oldaláról: gyakran - anorexia; ritkán - kiszáradás, hyperuricemia, hypokalaemia, hyperkalaemia, hyponatraemia, fokozott étvágy, csökkent étvágy, fokozott húgysav koncentráció a vérben (köszvény), hypophosphataemia; ritkán - hyperkalaemia, hyponatraemia.
A központi idegrendszer, a perifériás idegrendszer, a mentális szféra oldaláról: nagyon gyakran - fejfájás; gyakran - szédülés, ízérzészavar, paresztézia, álmatlanság; néha - hemorrhagiás stroke, ájulás, perifériás neuropátia, hypesthesia, álmosság, migrén, depresszió, memóriazavar, szorongás, csökkent libidó; ritkán - zavartság, agyödéma, megnövekedett koponyaűri nyomás, görcsök.
A látószerv részéről: gyakran - kötőhártya-gyulladás, fokozott könnyezés, homályos látás; néha - szemirritáció, vérzés a kötőhártyában, a kötőhártya szárazsága, a szemhéjak duzzanata; ritkán - makula ödéma, papilláris ödéma, retina vérzések, üvegtesti vérzések, glaukóma.
Hallás- és vesztibuláris zavarok: néha - szédülés, fülzúgás.
A szív- és érrendszer oldaláról: néha - szívelégtelenség, tüdőödéma, tachycardia, hematómák, artériás magas vérnyomás, artériás hipotenzió, hőhullámok, hideg végtagok; ritkán - hydropericarditis, pericarditis, trombózis / embólia.
A légzőrendszerből: gyakran - nehézlégzés; néha - pleurális folyadékgyülem, fájdalom a garatban vagy a gégeben, köhögés; ritkán - tüdőfibrózis, intersticiális tüdőgyulladás.
Az emésztőrendszerből : nagyon gyakran - hányinger , hányás , hasmenés, dyspepsia , hasi fájdalom ; gyakran - puffadás, puffadás, székrekedés, reflux oesophagitis , szájüregi fekélyek, megnövekedett májenzimek; néha - hiperbilirubinémia, sárgaság, hepatitis; ritkán - gyomor-bélrendszeri vérzés, melena, ascites, gyomorfekély , gastritis , gastrooesophagealis reflux , szájszárazság, májelégtelenség, vastagbélgyulladás, bélelzáródás, hasnyálmirigy -gyulladás .
Bőrgyógyászati reakciók: nagyon gyakran - periorbitális ödéma, dermatitis, ekcéma, bőrkiütés; gyakran - az arc duzzanata, a szemhéjak duzzanata, viszketés, bőrpír, száraz bőr, alopecia, éjszakai izzadás; néha - petechiák, fokozott izzadás, csalánkiütés, körömkárosodás, fényérzékenységi reakciók, purpura, hypotrichosis, cheilitis, bőrhiperpigmentáció, bőr hipopigmentáció, pikkelysömör, hámló dermatitis, bullosus kiütések; ritkán - angioödéma, hólyagos bőrkiütés, Stevens-Johnson szindróma.
A mozgásszervi rendszerből: nagyon gyakran - izomgörcsök és görcsök, izom-csontrendszeri fájdalom és ízületi fájdalom; gyakran - az ízületek duzzanata; néha - isiász, izmok és ízületek merevsége.
A húgyúti rendszerből: néha - veseelégtelenség, vesefájdalom, gyakori vizelés, hematuria. A reproduktív rendszer részéről: néha - gynecomastia, az emlőmirigyek megnagyobbodása, a herezacskó duzzanata, a mellbimbók fájdalma, csökkent potencia.
A test egészének részéről: nagyon gyakran - folyadékretenció, ödéma; gyakran - láz, gyengeség, hidegrázás; néha - súlyos rossz közérzet, vérzések; ritkán - anasarca, vérzések a daganatban, tumor nekrózis. Egyéb: gyakran - súlygyarapodás, orrvérzés; néha - az alkalikus foszfatáz, a kreatinin, a CPK, az LDH emelkedése, a fogyás.
A hematológiai paraméterek oldaláról: a cytopenia, a neutropenia és a thrombocytopenia, különösen, minden vizsgálatban folyamatosan, nagyobb gyakorisággal figyeltek meg a gyógyszer nagy (>=750 mg) dózisban történő felírásakor (I. fázisú vizsgálat). A cytopeniák kialakulása egyértelműen a betegség fázisától is függött; a 3. és 4. fokozatú neutropenia (neutrofilszám <1,0⋅10 9 /l) és a thrombocytopenia (thrombocytaszám <50⋅10 9 /l) 2-3-szor magasabb volt blasztkrízisben és akcelerációs fázisban (58-62). % és 42-58% a neutropenia és a thrombocytopenia esetében, összehasonlítva a krónikus fázisú CML-szel (33% a neutropenia és 17% a thrombocytopenia). Krónikus fázisú CML-ben 4-es fokozatú neutropeniát (neutrofilszám <0,5⋅10 9 /l) és thrombocytopeniát (thrombocytaszám <10⋅10 9 /l) a betegek 8%-ánál, illetve kevesebb mint 1%-ánál figyeltek meg. A neutropenia és a thrombocytopenia epizódjainak átlagos időtartama jellemzően 2-3 hét, illetve 3-4 hét között volt. Ezeket az eseményeket általában a dózis csökkentésével vagy a Gleevec-kezelés megszakításával kezelték; ritka esetekben szükség volt a kezelés megszakítására.
A gasztrointesztinális traktus stromális daganataiban szenvedő betegeknél az esetek 3,4%-ában és 7,0%-ában 3. és 4. stádiumú vérszegénységet figyeltek meg, amely intratumorális vérzésekkel járhat. 3. és 4. fokozatú neutropeniát a betegek 4,1%-ánál, illetve 3,4%-ánál figyeltek meg; 3. fokú thrombocytopenia - a betegek 0,7% -ánál. Egyik betegnek sem volt 4-es fokozatú thrombocytopeniája. A leukociták és a neutrofilek számának csökkenését főként a kezelés első 6 hetében figyelték meg, amely ezt követően viszonylag stabil maradt.
A biokémiai paraméterek tekintetében: a transzaminázok vagy a bilirubin szintjének kifejezett emelkedése ritkán (a betegek 3% -ánál) fordult elő, és általában a gyógyszer dózisának csökkentésével vagy a kezelés átmeneti megszakításával (a kezelés átlagos időtartama) szabályozott. az ilyen epizódok körülbelül 1 hetesek voltak). A májparaméterek változása miatt a kezelést a betegek kevesebb mint 0,5%-ánál kellett megszakítani. Külön beszámoltak a citolitikus vagy cholestaticus hepatitis és májelégtelenség kialakulásáról, amelyek egyes esetekben halálhoz vezetnek.
Az imatinibbel és a gyógyszer egyéb összetevőivel szembeni túlérzékenység.
Jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok az imatinib terhes nőkön történő alkalmazására vonatkozóan. A Gleevec-et terhesség alatt nem szabad alkalmazni, kivéve, ha feltétlenül szükséges, de ezekben az esetekben a beteget figyelmeztetni kell a magzatot érintő lehetséges kockázatokra.
Fogamzóképes korú nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a Gleevec-kezelés alatt. Kísérleti vizsgálatok során a reproduktív funkcióra gyakorolt toxikus hatásokat azonosították, de a magzatot érintő lehetséges kockázat még mindig nem ismert.
A vizsgálatok kimutatták, hogy az imatinib változatlan formában és/vagy metabolitjai jelentős mennyiségben kiválasztódnak az anyatejbe. [3]
A Gleevec-et csak olyan orvos írhatja fel, aki jártas krónikus mielogén leukémiában szenvedő betegek kezelésében. A gyomor-bél traktusból származó nemkívánatos események kockázatának csökkentése érdekében a gyógyszert étkezés közben, jelentős mennyiségű vízzel kell bevenni.
Óvatosan kell eljárni, amikor a Gleevec-et károsodott májműködésű betegeknek írják fel, mivel fokozhatja a hatás súlyosságát. Tekintettel arra, hogy a Glivec károsodott májfunkciójú betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban még nem végeztek klinikai vizsgálatokat, jelenleg nem lehet konkrét ajánlásokat megfogalmazni az adagolási rendre vonatkozóan.
A vesék nem játszanak jelentős szerepet az imatinib és metabolitjainak eliminációjában. Mindazonáltal, mivel károsodott vesefunkciójú betegeken nem végeztek specifikus vizsgálatokat, jelenleg nem lehet konkrét ajánlásokat tenni a Gleevec adagolási rendjére károsodott vesefunkciójú betegeknél.
Tekintettel arra, hogy a Glivec alkalmazásakor az esetek 1-2%-ában kifejezett folyadékretenció (pleurális folyadékgyülem, perifériás ödéma, tüdőödéma, ascites) fordult elő, javasolt a betegek rendszeres súlymérése. Gyors, váratlan testtömeg-növekedés esetén a beteget ki kell vizsgálni, és szükség esetén megfelelő szupportív terápiát és ellátást kell előírni.
A klinikai vizsgálatok során a GIST-ben szenvedő betegek 5,4%-ánál volt vérzés a gyomor-bél traktusban, és a betegek 2,7%-ánál a daganatos áttétek helyén. A daganat anatómiai elhelyezkedésétől függően intraabdominalis és intrahepatikus daganatos vérzéseket is észleltek. Talán a gyomor-bél traktusból való vérzés oka a daganat lokalizációja volt.
Az imatinibbel kezelt CML-es betegeknél 125 ismert kimenetelű terhesség retrospektív elemzése szerint a következőket állapították meg: méhen belüli magzati anomáliák kialakulása 12 esetben (9,6%), spontán vetélés 18 (14,4%) esetben, mesterséges megszakítás. terhesség 35 (28%) betegnél (35 esetből 3 esetben méhen belüli magzati fejlődési rendellenességet is diagnosztizáltak); 125 nőből 63 (50%) egészséges gyermeket szült [6. Pye S., Cortes J., Ault P. et al. Az imatinib hatása a terhesség kimenetelére. Blood, 2008. június 15., 1. kötet. 111. sz. 12, pp. 5505-5508]. A legtöbb beteg imatinibet kapott a terhesség 1. trimeszterében, vagyis a placenta kialakulását megelőző időszakban. Ez a tény fontos az imatinib méhen belüli fejlődési anomáliák kialakulására gyakorolt lehetséges hatásának megértéséhez, mivel egy másik tanulmányban [Russell MA, Carpenter MW, Akhtar MS et al. Az imatinib-mezilát és a metabolitok koncentrációja az anyai vérben, a köldökzsinórban, a placentában és az anyatejben. J Perinatol 2007; 27:241-243.] adatokat adnak az imatinib és aktív metabolitja, a CGP74588 koncentrációjáról az anyák méhlepényében, magzati köldökzsinórvérében és anyatejében, és megállapítják, hogy mindkét anyag nem hatol át a placenta gáton. Így a gyógyszer magzatra gyakorolt hatása szempontjából a legsérülékenyebb a terhesség első trimesztere, a placenta kialakulása előtt. Az imatinibet és a CGP74588-at 596, illetve 1513 ng/ml koncentrációban találták az anyatejben, ami arra a következtetésre vezetett, hogy az imatinib szedése alatt a szoptatás nem javasolt.
A Gleevec-kezelés során szisztematikusan el kell végezni a perifériás vér teljes klinikai elemzését. A gyógyszer krónikus mieloid leukémiában szenvedő betegeknél történő alkalmazásakor neutropeniát és thrombocytopeniát észleltek, de előfordulásuk a betegség fázisától függ. A blastos krízisben és az akcelerációs fázisban ezek a nemkívánatos események gyakoribbak, mint a betegség krónikus szakaszában. Ha ezek a nemkívánatos események előfordulnak, ajánlatos átmenetileg abbahagyni a gyógyszer szedését vagy csökkenteni az adagot, de csak a kezelő hematológus engedélye után és felügyelete mellett, mivel a bevétel megszakítása és különösen a gyógyszer adagjának csökkentése rezisztencia kialakulása, vagyis a tumorsejtek további immunitása a Gleevec-kel szemben.
Mindenekelőtt azonban a krónikus mieloid leukémia (CML) terápia hatékonyságának genetikai ellenőrzését kell elvégezni :
• a csontvelősejtek citogenetikai vizsgálatát - a Ph-kromoszómát (a tumorsejtek markere a CML-ben) tartalmazó sejtek százalékos arányának felkutatását és meghatározását a Gleevec-terápia megkezdése után 3, 6, 12, 18 hónappal kell elvégezni. , a további citogenetikai monitorozás szükségességét a kezelőorvos, hematológus dönti el.
• a vérsejtek molekuláris genetikai vizsgálatát - a BCR-ABL gén (a tumorsejtek molekuláris markere CML-ben) expressziós szintjének meghatározása - a terápia megkezdése után 3, 6 hónappal, majd félévente kell elvégezni. azaz 12, 18, 24, 30, 36 stb. hónapban) egész életen át.
Javasoljuk az imatinib vérkoncentrációjának meghatározását is, mivel kimutatták, hogy bizonyos esetekben a gyógyszer maradék koncentrációjának csökkenése magyarázza a CML-terápia sikertelenségének okát.
A Glivec-kezelés alatt a májfunkció (transzaminázok, bilirubin, alkalikus foszfatáz) rendszeres ellenőrzése szükséges. Ha ezek a laboratóriumi paraméterek eltérnek a normától, javasolt a Glivec adagjának csökkentése vagy ideiglenes megszüntetése.
Jelenleg nincs adat a Gleevecnek a gépjárművezetéshez és a mechanizmusok kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt lehetséges hatásairól. Tekintettel azonban arra, hogy a gyógyszer alkalmazása olyan mellékhatások kialakulásához vezethet, mint a szédülés és a homályos látás, ajánlatos óvatosnak lenni autóvezetéskor vagy mechanizmusokkal való munkavégzés során.
A mai napig nem jelentettek kábítószer-túladagolás eseteit.
Az imatinib plazmakoncentrációjának növekedése lehetséges, ha olyan gyógyszerekkel egyidejűleg alkalmazzák, amelyek gátolják a citokróm P450 CYP3A4 izoenzimét. Egészséges önkénteseknél a Cmax 26%-os és az AUC 40%-os növekedését figyelték meg a Glivec és a ketokonazol, amely a CYP3A4 inhibitora, egyidejű alkalmazása esetén. Éppen ellenkezőleg, a CYP3A4 induktorai (például a dexametazon) egyidejű alkalmazása az imatinib metabolizmusának növekedéséhez és plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet.
Az imatinib és a szimvasztatin egyidejű alkalmazásakor a szimvasztatin Cmax és AUC 2-szeres, illetve 3,5-szeres növekedését figyelték meg, ami a CYP3A4 imatinib általi gátlásának következménye. Óvatosság javasolt, ha a Gleevec-et CYP3A4 szubsztrátokkal és szűk terápiás koncentráció-tartományú gyógyszerekkel, valamint paracetamolt tartalmazó gyógyszerekkel együtt alkalmazzák.
In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a Gleevec ugyanolyan koncentrációban gátolja a citokróm P450 CYP2D6 izoenzimét, mint a CYP3A4-et. Ebben a tekintetben a CYP2D6 izoenzim szubsztrátjainak számító gyógyszerek hatásának fokozásának lehetőségét figyelembe kell venni, ha ezeket Glivec-kel együtt alkalmazzák. Bár konkrét vizsgálatokat nem végeztek, óvatosság javasolt.
Az imatinibet az 1990-es évek végén szerezte be egy nemzetközi tudóscsoport, amely a Novartis (Svájc) biokémikusából, a brit Nicholas Lydon (Nicholas B. Lydon) és két amerikaiból – az Oregoni Egészségügyi és Tudományos Egyetem onkológusából állt (Oregon Health & Science University, OHSU) Brian Drucker (Brian Druker) és az A. Sloan és Charles Kettering által alapított New York-i Memorial Cancer Center kutatója (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center) Charles Sawyers, Carlo Gambacorti-Passerini olasz fizikus és hematológus (Carlo Gambacorti-Passerini) a Milánói Bicocca Egyetemről és a brit John Goldman a London Hammersmith Kórházból (Hammersmith Hospital, London, Egyesült Királyság) részvételével [4 ] .
Az imatinib és az imatinib-mezilát szintézisének módszereit az [5] tartalmazza .