Természetes gyilkosok

A természetes gyilkosok [1] , egyben természetes gyilkosok [2] , az NK-sejtek [1] ( angolul  Natural killer cell, NK cell ), a citotoxikus limfociták egy fajtája, amelyek részt vesznek a veleszületett immunitás működésében . Funkcionálisan az NK-sejtek analógok a gerincesek adaptív immunitásának citotoxikus T-limfocitáival ( T-killerekkel ) . Az NK sejtek az intracelluláris baktériumok és vírusok fertőzésére adnak választ , elpusztítva a fertőzött sejteket , és részt vesznek a daganatellenes immunitás munkájában is . Más immunsejtektől eltérően az NK-sejtek a membránjukon lévő fő hisztokompatibilitási komplex (MHC) és antitestek részvétele nélkül ismerik fel a fertőzött sejteket , így az NK-sejtek által közvetített válasz nagyon gyors [3] [4] .

Általános jellemzők

Az NK-sejtek a T- és B-sejtek mellett a három sejtvonal egyike, amelyek a limfoid sejtek közös progenitor sejtjéből származnak . Az NK-sejtek a csontvelőben , a nyirokcsomókban , a lépben , a mandulákban és a csecsemőmirigyben differenciálódnak és érnek , ahonnan a véráramba kerülnek [5] . Az NK-sejtek a véráramban és a lépben található mononukleáris sejtek 5-15%-át teszik ki. Más nyirokszervekben kevés érett NK-sejt található , de nagy számban vannak jelen a májban és a méh endometriumában . A véráramban lévő NK-sejtek nagy (10-12 μm átmérőjű ) limfociták, amelyekben számos azurofil granulátum található a citoplazmában . Más veleszületett immunsejtekhez hasonlóan az NK-sejtek sem fejezik ki azt a számos antigénreceptort , amelyet a T- és B-sejtek. Ehelyett az NK-sejtek felszínén olyan receptorok találhatók, amelyek lehetővé teszik számukra, hogy az MHC részvétele nélkül felismerjék a fertőzött sejteket, és az NK-sejt receptorgének nem mennek át átrendeződésen a sejtdifferenciálódás során. A vérsejtek közül az NK-sejteket a CD56 glikoprotein expressziója és a CD3 T-sejt marker hiánya alapján lehet megkülönböztetni . Emberben a legtöbb NK-sejt a vérben CD16 -ot is expresszál , ami lehetővé teszi számukra, hogy felismerjék az antitesttel bevont sejteket [4] [1] .

Az NK-sejteknek két populációja különbözik funkciójában és a membránmarkerek arányában: CD56 hi CD16 - és CD56 lo CD16 + sejtek, ahol a hi és lo a marker expressziójának magas és alacsony szintjét jelöli. A keringésben az alacsony CD56 expressziójú NK-sejtek dominálnak (a vér NK-sejtek 90-95%-át teszik ki), míg a magas CD56-expressziójú NK-sejtek a májban, a nyirokcsomókban, a méh endometriumában és a decidua magzati membránban . . A CD56 lo CD16 + populáció sejtjei kifejezett citotoxicitást mutatnak és kevés citokint választanak ki , míg a CD56 hi CD16 - populáció sejtjei ezzel szemben aktívan szekretálnak interferon γ -t (INF-γ) és más citokineket [6] . A máj NK-sejtekről kimutatták, hogy részt vesznek a májfibrózis szabályozásában [ 7 ] [8] .

Funkciók

Az NK-sejtek fő funkciója a vírusokkal vagy intracelluláris baktériumokkal fertőzött sejtek elpusztítása, valamint INF-γ termelése, amely aktiválja a makrofágokat és kiváltja a fagocitált mikroorganizmus -sejtek pusztulását . Az NK-sejtek citotoxicitásának mechanizmusa hasonlít a gyilkos T-sejtekéhez. A gyilkos T-sejtekhez hasonlóan az NK-sejtek citoplazmatikus granulátumokat tartalmaznak , amelyek fehérjéket tartalmaznak, amelyek elpusztítják a célsejteket. Az NK-sejtek aktiválásakor ezek a szemcsék exocitózison mennek keresztül, és tartalmukat a célsejtek közelében lévő extracelluláris térbe engedik fel. Az NK-sejtek szemcséit alkotó fehérjék egyike, a perforin megkönnyíti a szemcsékből más fehérjék bejutását a célsejtbe, amelyeket granzimeknek neveznek . A granzimek a szerin proteázok csoportjába tartozó enzimek , amelyek jelátviteli útvonalak kaszkádját váltják ki a célsejtben, ami végül a fertőzött sejt apoptózis általi halálához vezet . A perforin a C9 komplementrendszer terminális komponensének analógja, és a célsejt membránjában polimerizálódik , pórusokat képezve. Az NK-sejt granulátumok a perforin és a granzimek mellett aminokat ( hisztamin , szerotonin ), proteoglikánokat ( kondroitin-szulfát , heparin ), katekolaminokat ( epinefrin , noradrenalin ), enzimeket ( katepszinek , kimotripszin -szerű hormonok ), peptidek, proteázok , foszfátsavak tartalmaznak . Az érett granulátumok lipidhez kötött granulozinokat tartalmaznak [9] [1] .

A fertőzött sejtek elpusztításával az NK-sejtek elpusztítják a fertőzés tartályait a szervezetben. A vírusfertőzés korai szakaszában az NK-sejtek expanziója (szaporodása) következik be, aktiválódásuk az IL -12 és IL-15 interleukinok hatására, aminek következtében az NK-sejtek gyorsan elpusztítják a fertőzött sejteket, még a T-t megelőzően. - a gyilkosok aktiválódnak. Az NK-sejtek a vírusfertőzés késői szakaszában is fontos szerepet játszanak, az MHC I osztály (MHC-I) leszabályozása révén elpusztítják azokat a fertőzött sejteket, amelyek kikerültek a gyilkos T-sejtekből. Az NK-sejtek a rosszindulatú sejteket is elpusztíthatják , amelyek gyakran nem expresszálnak MHC-I-t olyan szinten, hogy más limfociták felismerjék őket [9] .

Az NK-sejtek által kiváltott citolízis folyamatának több szakasza van. Az első szakaszban az NK sejt felismeri a célsejtet és kapcsolatba lép vele. A második szakaszban az NK sejt aktiválódik, a harmadik szakaszban pedig jelzőkaszkádokat indít el, amelyek a negyedik szakaszban a célsejt halálához vezetnek. A célsejt és az NK sejt közötti érintkezés immunológiai szinapszis , a kontaktus létrejöttéhez magnéziumionokra van szükség . Az immunológiai szinapszis kialakulása során az adhéziós molekulák kölcsönhatásba lépnek , majd az NK-sejtek aktiváló és gátló receptorai kölcsönhatásba lépnek ligandumaikkal a célsejt felszínén. Amikor a receptorok kölcsönhatásba lépnek a ligandumokkal, az NK-sejtek aktiválódnak, aminek következtében az NK-sejt granulátum tartalma bejut a célsejtbe. Ezt követően már nem lehet megakadályozni a célsejt apoptózisát, még akkor sem, ha az NK-sejttel való kapcsolata megszakad [10] .

Az NK-sejtek által termelt INF-γ növeli a makrofágok azon képességét, hogy elpusztítsák az általuk elnyelt baktériumokat. Ugyanezt a szerepet tölti be a T-sejtek által kiválasztott INF-γ. Az NK-sejtek és a makrofágok kölcsönhatásának köszönhetően az immunrendszer képes megfékezni az intracelluláris baktériumok (például Listeria monocytogenes ) által okozott fertőzést néhány napig vagy hétig, amíg a T-sejtek be nem szállnak a harcba. A nyirokcsomókban elhelyezkedő NK-sejtek által termelt INF-γ kiváltja a naiv T-sejtek differenciálódását T-helper T H1 - sejtekké. Az NK-sejtek alacsony száma növeli a szervezet sebezhetőségét a vírusok vagy intracelluláris baktériumok által okozott fertőzésekkel szemben. A T-sejteket nem tartalmazó egerekben az NK-sejtek egy ideig távol tudják tartani az ilyen fertőzéseket, de T-sejtek nélkül az állatok még mindig elpusztulnak [9] .

Bár az NK-sejteket a veleszületett immunitás alkotóelemének tekintik, számos olyan tulajdonságuk van, amelyek az adaptív immunitás sejtjeire – a T- és B-sejtekre – jellemzőek. Így az NK-sejtek egyedi populációi gyorsan bővülhetnek vagy számuk csökkenhet, emellett az NK-sejtek az immunológiai memória speciális formáját alkotják, aminek köszönhetően a kórokozó ismételt inváziójára adott válaszuk gyorsabb, mint a kezdeti érintkezés során [11] ] [12] . Egerekben memória NK sejteket írtak le, amelyek egér citomegalovírussal való fertőzés után keletkeztek , aminek következtében az NK-sejtek adaptív válasza alakul ki [13] . A memória NK-sejtek a májban, a lépben, a tüdőben , a vesékben , a nyirokszervekben és a véráramban találhatók [2] . Emberben olyan vírusok által okozott fertőzések esetében, mint a humán citomegalovírus, orthohantavírus , Chikungunya vírus , HIV , valamint vírusos hepatitis , kimutatható volt az NKG2C aktiváló receptort hordozó NK-sejtek populációjának bővülése (KLRC2) [14] . Az ezt a receptort birtokló adaptív NK-sejtek közvetlenül képesek kötődni a humán citomegalovírus peptid antigénjéhez, majd aktiválódáson, expanzión és differenciálódáson mennek keresztül, amit korábban csak a T-sejtekben írtak le [15] .

Receptorok

Az NK sejtek működését az aktiváló receptorok és a gátló receptorok jeleinek egyensúlya szabályozza. Ezek a receptorok felismernek bizonyos molekulákat más sejtek felszínén, és aktiváló vagy gátló jeleket váltanak ki, amelyek aktiválják vagy elnyomják az NK sejteket. Az aktiváló receptorok stimulálják a protein kinázokat , amelyek az aktiváló jelátviteli kaszkád további résztvevőit foszforilálják , míg a gátló receptorok éppen ellenkezőleg, a kinázokat antagonizáló foszfatázokat váltanak ki . Az aktiváló receptorok a fertőzött sejteken lévő ligandumokat ismerik fel, amelyeket el kell pusztítani, míg a gátló receptorok a normál sejtek felszínén lévő ligandumokat, amelyeket nem szabad elpusztítani. Egy NK-sejt és egy másik sejt kölcsönhatásának végeredményét az határozza meg, hogy melyik jel van túlsúlyban – aktiváló vagy gátló. Az NK-sejtek által expresszált aktiváló és gátló receptorok egyazon szervezeten belül is igen változatosak, ennek köszönhetően az NK-sejtek képesek felismerni a különböző kórokozókkal fertőzött sejteket. Az NK-sejtreceptorokat kódoló gének kifejezett polimorfizmust mutatnak , így az egyik szervezetben lévő receptorok repertoárja nagyon eltér a másik szervezetben lévőkétől [9] .

Az aktiváló és gátló receptorok citoplazmatikus "farka" strukturális motívumokat tartalmaz amelyek a citokin szekrécióhoz, illetve a citotoxicitás aktiválásához vagy elnyomásához vezető jelátviteli útvonalak aktiválásához vagy elnyomásához kapcsolódnak. Az aktiváló receptorok ITAM -ok néven ismert motívumokat tartalmaznak (az angol immunoreceptor tirozin-alapú aktivációs motívumokból ). Az ITAM -ok tirozin-maradékokat tartalmaznak , amelyeket kinázok foszforilálnak, amikor egy ligandum egy aktiváló receptorhoz kötődik. A foszforilált ITAM-ok más kinázokat vonzanak magukhoz, amelyek ezáltal aktiválódnak és más fehérjéket foszforilálnak, ami végső soron a citotoxikus program elindításához és a citokinek szekréciójához vezet. Az ITAM-ok a citoplazmatikus "farokban" és más immunsejt-receptorokban találhatók. Egyes aktiváló receptorok esetében mind az extracelluláris ligandumkötő rész, mind az ITAM-ok ugyanannak a polipeptidláncnak a részei , míg mások esetében az ITAM-ok egy külön polipeptidlánc részét képezik. A gátló receptorok a citoplazmatikus részben ITIM- motívumokat (az angol immunoreceptor tirozin alapú inhibitor motívumokból ) tartalmaznak. Ezek a motívumok olyan molekulákat aktiválnak, amelyek blokkolják az aktiváló receptorok által kiváltott jelátviteli útvonalakat. Amikor egy gátló receptor ligandumhoz kötődik, az ITIM-ekben lévő tirozinmaradékok foszforilálódnak, ami aktiválja azokat a foszfatázokat, amelyek defoszforilálnak néhány jelátviteli fehérjét és lipidet, amelyek foszforilálódnak az aktiválási kaszkád során. Ennek eredményeként az aktiváló jel blokkolva van. Az ITAM-okhoz hasonlóan az ITIM-ek a gátló NK-sejt-receptorok mellett más immunsejt-receptorokban is előfordulnak [16] .   

Receptorok aktiválása

Az aktiváló receptorok a ligandumok széles skáláját ismerik fel, amelyek egy része a normál sejtek felszínén található, de ezek többsége egyedülálló a fertőzött és rosszindulatú sejtekben. Az NK-sejt aktiváló receptorok számos csoportjának egyikét angolul KIR -nek nevezik .  ölősejtek immunglobulinszerű receptorai , mivel immunglobulin domént tartalmaznak . Az aktiváló receptorok másik fontos csoportja a C típusú lektinek , és mint minden lektinek , képesek szénhidrát -részeket megkötni. Egyes aktiváló receptorok kötődhetnek MHC-I molekulákhoz, ami inkább a gátló receptorokra jellemző, és az aktiváló receptorok MHC-I-vel való kölcsönhatásának funkcionális jelentősége nem ismert. Az aktiváló NKG2D receptor az MHC-I-hez hasonló fehérjéket köt meg, amelyek csak a fertőzött és rosszindulatú sejtekben vannak jelen, a normál sejtekben azonban nem. Egy másik NK-sejt-aktiváló receptor, a CD16 (más néven FcyRIIIA) gyenge affinitással rendelkezik az IgG antitestekhez . Ezen a receptoron keresztül az NK-sejtek kölcsönhatásba léphetnek antitesttel bevont sejtekkel (az NK-sejtek hatásának ezt az útvonalát antitest-mediált citotoxicitásnak nevezik) [17] .

Gátló receptorok

A legtöbb NK-sejt olyan gátló receptorokat expresszál, amelyek felismerik az MHC-I molekulákat, amelyek minden normális egészséges sejt felszínén vannak, amelyek sejtmaggal rendelkeznek . Leggyakrabban a vírusokkal vagy intracelluláris kórokozókkal fertőzött sejtek leállítják az MHC-I expresszióját. Az MHC-I-t felismerő NK-sejt-receptorok alapvetően különböznek az MHC-I-vel kölcsönhatásba lépő T-sejt-receptoroktól. Az NK-sejtek legnagyobb számú gátló receptora a KIR-ek csoportjába tartozik, és az MHC I. osztályú molekulák széles skáláját ismeri fel. Sok gátló receptor lektin (például a heterodimer CD94 /NKG2A receptor) . A gátló NK-sejtes receptorok harmadik legnagyobb családja a LIR-ek (az angol  leukocita immunglobulin-szerű receptorok ). Ezek a receptorok a KIR-ekhez hasonlóan immunglobulin doménnel rendelkeznek, és MHC-I molekulákhoz kötődnek, de kisebb affinitással, mint a KIR-ek. A LIR-eket jobban expresszálják a B-sejtek, mint az NK-sejtek [18] .

Tanulmánytörténet

Az NK-sejtek voltak a veleszületett immunitás elsőként leírt és legjobban tanulmányozott limfoid sejtjei. A "természetes" vagy "spontán" citotoxicitással (innen a "természetes gyilkosok" elnevezéssel) rendelkező limfociták egyedülálló csoportjának felfedezését egerekben Rolf Kiessling és  Hugh Pross tette 1975  -ben [ 19] , emberben pedig Hugh. Pross és Mikael Jondal ugyanabban az évben [20] [21] 1980-ban NK sejteket izoláltak gradiens centrifugálással , és először mikroszkóppal vizsgálták [22] .  

Klinikai jelentősége

Az NK-sejtek vonzó célpontok a rák immunterápiájában . Az NK-sejtek bizonyos tulajdonságai ígéretesebbé teszik őket a rák immunterápiájában , mint a T-sejtek. Az NK-sejtek bevezetésével a „ graft versus host ” reakció kialakulása szinte kizárt , ráadásul az NK-sejteknek gyakorlatilag nincs citotoxikus hatása a normál sejtekre, ami csökkenti az immunterápia mellékhatásainak valószínűségét. Az NK-sejteket azonban nagyon nehéz megfelelő mennyiségben beszerezni a terápiához, ami nagymértékben megnehezíti gyógyászati ​​célú felhasználásukat [2] .

Jegyzetek

1. ↑ 1 2 3 4 Yarilin, 2010 , p. 149.
2. ↑ 1 2 3 Borobova E. A., Zheravin A. A. Természetes gyilkosok a rák immunterápiájában  // Siberian Journal of oncology. - 2018. - T. 17 , 6. sz . - S. 97-104 . - doi : 10.21294/1814-4861-2018-17-6-97-104 .
3. ↑ Vivier E. , Raulet DH , Moretta A. , Caligiuri MA , Zitvogel L. , Lanier LL , Yokoyama WM , Ugolini S. Veleszületett vagy adaptív immunitás? A természetes gyilkos sejtek példája.  (angol)  // Tudomány (New York, NY). - 2011. - január 7. ( 331. évf. , 6013. sz.). - 44-49 . o . - doi : 10.1126/science.1198687 . — PMID 21212348 .
4. ↑ 1 2 Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , p. 65.
5. ↑ Iannelo A. , Debbeche O. , Samarani S. , Ahmad A. Vírusellenes NK sejt válaszok HIV fertőzésben: I. NK sejt receptor gének mint a HIV rezisztencia és az AIDS-be való progresszió meghatározói.  (angol)  // Journal Of Leukocyte Biology. - 2008. - július ( 84. évf. , 1. sz.). - P. 1-26 . - doi : 10.1189/jlb.0907650 . — PMID 18388298 .
6. ↑ Yarilin, 2010 , p. 150.
7. ↑ Hudspeth K. , Donadon M. , Cimino M. , Pontarini E. , Tentorio P. , Preti M. , Hong M. , Bertoletti A. , Bicciato S. , Invernizzi P. , Lugli E. , Torzilli G. , Gershwin ME , Mavilio D. A humán májban rezidens CD56(fényes)/CD16(neg) NK-sejtek a CCR5 és CXCR6 útvonalak összekapcsolódásán keresztül megmaradnak a máj sinusoidjaiban.  (angol)  // Journal of Autoimmunity. - 2016. - január ( 66. évf. ). - P. 40-50 . - doi : 10.1016/j.jaut.2015.08.011 . — PMID 26330348 .
8. ↑ Fasbender F. , Widera A. , Hengstler JG , Watzl C. Natural Killer Cells and Liver Fibrosis.  (angol)  // Frontiers In Immunology. - 2016. - Kt. 7 . - P. 19-19 . - doi : 10.3389/fimmu.2016.00019 . — PMID 26858722 .
9. ↑ 1 2 3 4 Abbas, Lichtman és Pillai, 2015 , p. 66.
10. ↑ Yarilin, 2010 , p. 160.
11. ↑ Rölle A. , Pollmann J. , Cerwenka A. A fertőzések emlékezete: a természetes ölősejtek emerging role.  (angol)  // PLoS Pathogens. - 2013. - Kt. 9 , sz. 9 . - P. e1003548-1003548 . - doi : 10.1371/journal.ppat.1003548 . — PMID 24086127 .
12. ↑ Pyzik M. , Vidal SM Természetes gyilkos sejtek: Az NK-sejtek végigsétálnak a memóriasávon.  (angol)  // Immunológia és sejtbiológia. - 2009. - május ( 87. évf. , 4. sz.). - 261-263 . o . - doi : 10.1038/icb.2009.10 . — PMID 19290015 .
13. ↑ Sun JC , Beilke JN , Lanier LL A természetes gyilkos sejtek adaptív immunrendszere.  (angol)  // Természet. - 2009. - január 29. ( 457. évf. , 7229. sz.). - P. 557-561 . - doi : 10.1038/nature07665 . — PMID 19136945 .
14. ↑ Gumá M. , Angulo A. , Vilches C. , Gómez-Lozano N. , Malats N. , López-Botet M. Humán citomegalovírus fertőzés imprintje az NK sejt receptor repertoárján.  (angol)  // Blood. - 2004. - december 1. ( 104. évf. , 12. sz.). - P. 3664-3671 . - doi : 10.1182/blood-2004-05-2058 . — PMID 15304389 .
15. ↑ Hammer Q. , Rückert T. , Borst EM , Dunst J. , Haubner A. , ​​Durek P. , Heinrich F. , Gasparoni G. , Babic M. , Tomic A. , Pietra G. , Nienen M. , Blau IW , Hofmann J. , Na IK , Prinz I. , Koenecke C. , Hemmati P. , Babel N. , Arnold R. , Walter J. , Thurley K. , Mashreghi MF , Messerle  Romagnani C.,M. (angol)  // Természet Immunológia. - 2018. - május ( 19. évf. , 5. sz.). - P. 453-463 . - doi : 10.1038/s41590-018-0082-6 . — PMID 29632329 .
16. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , p. 68-69.
17. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , p. 66-67.
18. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , p. 67.
19. ↑ Kiessling R. , Klein E. , Pross H. , Wigzell H. „Természetes” gyilkos sejtek az egérben. II. Citotoxikus sejtek, amelyek specifikusak egér Moloney leukémia sejtekre. A gyilkos sejt jellemzői.  (angol)  // European Journal Of Immunology. - 1975. - február ( 5. köt . 2. sz .). - 117-121 . o . - doi : 10.1002/eji.1830050209 . — PMID 1086218 .
20. ↑ Pross HF , Jondal M. Citotoxikus limfociták normál donoroktól. A humán nem-T limfociták funkcionális markere.  (angol)  // Klinikai és kísérleti immunológia. - 1975. - augusztus ( 21. évf. , 2. sz.). - P. 226-235 . — PMID 810282 .
21. ↑ Jondal M. , Pross H. Surface markers on human b and t lymphocytes. VI. A sejtvonalak elleni citotoxicitás, mint a limfocita-alpopulációk funkcionális markere.  (angol)  // International Journal Of Cancer. - 1975. - április 15. (15. évf. , 4. sz.). - P. 596-605 . - doi : 10.1002/ijc.2910150409 . — PMID 806545 .
22. ↑ Timonen T. , Saksela E. Humán NK-sejtek izolálása sűrűséggradiens centrifugálással.  (angol)  // Journal Of Immunological Methods. - 1980. - 1. évf. 36 , sz. 3-4 . - P. 285-291 . - doi : 10.1016/0022-1759(80)90133-7 . — PMID 7430655 .

Irodalom

• Yarilin A. A. Immunológia. - M. : GEOTAR-Média, 2010. - 752 p. — ISBN 978-5-9704-1319-7 .
• Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Shiv Pillai. Sejt- és molekuláris immunológia  . - Philadelphia: Elsevier Saunders, 2015. - ISBN 978-0-323-22275-4 .

Tematikus oldalak	FMA
Szótárak és enciklopédiák	Britannica (online)
Bibliográfiai katalógusokban	J9U : 987007543572105171 LCCN : sh85072328