Autotaxin

Az autotaxin , más néven az ektonukleotid pirofoszfatáz/foszfodiészteráz család 2 ( E-NPP 2 ) tagja, egy enzim , amelyet emberben az ENPP2 gén kódol [1] [2] .

Funkció

Az autotaxin, más néven ektonukleotid pirofoszfatáz/foszfodiészteráz 2 (NPP2 vagy ENPP2), egy kiválasztott enzim, amely fontos a lipid jelátviteli molekula lizofoszfatidsav LPA) előállításában. Az Autotaxin lizofoszfolipáz D aktivitással rendelkezik , amely a lizofoszfatidilkolint LPA -vá alakítja .

Kezdetben az autotaxint a tumorsejtek mozgékonyságát serkentő faktorként azonosították; Később kiderült, hogy ez LPA (amely lizofoszfolipid receptorokon keresztül jelez ), egy autotaxin által katalizált reakció lipidterméke , amely felelős a sejtproliferációra gyakorolt ​​hatásáért.

Az e gén által kódolt fehérje foszfodiészterázként működik . Az autotaxint kiválasztják és tovább dolgozzák fel, hogy biológiailag aktív formát kapjanak. Számos alternatív összeillesztésű átirat-változatot azonosítottak. Az Autotaxin képes a trifoszfát nukleotidok α és β helyzete közötti foszfodiészter kötést felhasítani, és pirofoszfátot termelő ektonukleotid foszfodiészterázként működik , mint az ENPP család legtöbb tagja. Fontos, hogy az autotaxin foszfolipázként is működik , katalizálja a különböző lizolipidek főcsoportjának eltávolítását .

Az autotaxin élettani funkciója a jel lipid lizofoszfatidsav (LPK) termelése az extracelluláris folyadékokban. Az edzésterápia növekedési faktor-szerű válaszokat indukál, beleértve a sejtproliferáció stimulálását és a kemotaxist. Ez a géntermék serkenti a tumorsejtek mozgékonyságát, angiogén tulajdonságokkal rendelkezik, és expressziója bizonyos típusú daganatokban fokozott [2] . Ezenkívül az autotaxin és az edzésterápia számos gyulladásos betegségben, például asztmában és ízületi gyulladásban is szerepet játszik [3] . Fiziológiailag a mozgásterápia elősegíti a sebgyógyulást szövetkárosodás esetén. Normál körülmények között az edzésterápia negatívan szabályozza az autotaxin transzkripciót, de a sebgyógyulás összefüggésében a citokinek autotaxin expressziót indukálnak, növelve az edzésterápia összkoncentrációját [4] .

Kimutatták, hogy az autotaxin működése alloszterikus helyén szabályozható bizonyos szteroidokkal , nevezetesen epesavakkal [5] vagy saját termékével, a lizofoszfatidsavval [6] .

Gyógyszercélként

Különféle kis molekulatömegű autotaxin inhibitorokat fejlesztettek ki klinikai használatra. Az idiopátiás tüdőfibrózis specifikus inhibitora ígéretes eredményeket mutatott egy 2018 májusában lezárult II. fázisú kísérletben. [7] Egy DNS- aptamer autotaxin inhibitort is leírtak [8] .

Szerkezet

A patkány [9] és az egér [10] autotaxin kristályszerkezetét felbontották. Minden esetben az apo-szerkezetet a termékhez vagy inhibitorhoz kapcsolódó komplexekkel együtt oldottuk fel. Mindkét fehérje 4 doménből, 2 N-terminális szomatomedin-B- szerű doménből (SMB) áll, amelyek részt vehetnek a sejtfelszíni lokalizációban. A katalitikus domén ezt követi, és egy mély hidrofób zsebet tartalmaz, amelyben a lipid szubsztrát megköti. A C-terminálison egy inaktív nukleáz domén található, amely elősegítheti a fehérje stabilitását.

Lásd még

• Lizofoszfatidinsav
• Lizofoszfolipid receptor
• Lipid jelzés
• Foszfolipázok

Jegyzetek

1. ↑ "Az emberi agy típusú foszfodiészteráz I/nukleotid pirofoszfatáz gén (PDNP2) molekuláris klónozása és kromoszómális hozzárendelése". Genomika . 30 (2): 380-4. 1995. november. DOI : 10.1006/geno.1995.0036 . PMID  8586446 .
2. ↑ 1 2 Entrez gén: ENPP2 ektonukleotid pirofoszfatáz/foszfodiészteráz 2 (autotaxin) . (határozatlan)
3. ↑ "Autotaxin a célkeresztben: cél a rák és más gyulladásos állapotok". FEBS Letters . 588 (16): 2712-27. 2014. augusztus. doi : 10.1016/j.febslet.2014.02.009 . PMID24560789  . _
4. ↑ "Az autotaxin expressziójának és szekréciójának szabályozása lizofoszfatidáttal és szfingozin-1-foszfáttal". Journal of Lipid Research . 56 (6): 1134-44. 2015. június doi : 10.1194/ jlr.M057661 . PMID 25896349 . 
5. ↑ "Az Autotaxinhoz való szteroid kötődés összekapcsolja az epesókat és a lizofoszfatidsav jelátvitelt". Természeti kommunikáció . 7 :11248. 2016. április DOI : 10.1038/ncomms11248 . PMID27075612  _ _
6. ↑ "Az Autotaxin által termelt lizofoszfatidsav a katalitikus hatékonyság alloszterikus modulátoraként működik". Journal of Biological Chemistry . 293 (37): 14312-14327. 2018. július. DOI : 10.1074/jbc.RA118.004450 . PMID  30026231 .
7. ↑ NCT02738801 számú klinikai vizsgálat a "GLPG1690 biztonságosságát, tolerálhatóságát, farmakokinetikai és farmakodinámiás tulajdonságait értékelő vizsgálathoz" a ClinicalTrials.gov oldalon
8. ↑ "Az Autotaxin DNS-aptamer általi specifikus gátlásának strukturális alapja". Természet szerkezeti és molekuláris biológia . 23 (5): 395-401. 2016. május. DOI : 10.1038/nsmb.3200 . PMID27043297  _ _
9. ↑ "A szubsztrát megkülönböztetés és az autotaxin általi integrin kötődés strukturális alapja". Természet szerkezeti és molekuláris biológia . 18 (2): 198-204. 2011. február. DOI : 10.1038/nsmb.1980 . PMID21240271  _ _
10. ↑ "Az autotaxin kristályszerkezete és betekintés a GPCR aktiválásába lipid mediátorok által". Természet szerkezeti és molekuláris biológia . 18 (2): 205-12. 2011. február. DOI : 10.1038/nsmb.1998 . PMID21240269  _ _

További olvasnivaló

• Perrakis A, Moolenaar WH (2014. június). "Autotaxin: szerkezet-funkció és jelzés" . Journal of Lipid Research . 55 (6): 1010-8. doi : 10.1194/ jlr.r046391 . PMC 4031933 . PMID24548887 . _  
• Tokumura A, Majima E, Kariya Y, Tominaga K, Kogure K, Yasuda K, Fukuzawa K (2002. október). „A humán plazma lizofoszfolipáz D, egy lizofoszfatidsav-termelő enzim azonosítása autotaxinként, egy többfunkciós foszfodiészterázként”. The Journal of Biological Chemistry . 277 (42): 39436-42. DOI : 10.1074/jbc.M205623200 . PMID  12176993 .
• Umezu-Goto M, Kishi Y, Taira A, Hama K, Dohmae N, Takio K, Yamori T, Mills GB, Inoue K, Aoki J, Arai H (2002. július). „Az autotaxin lizofoszfolipáz D aktivitással rendelkezik, ami a lizofoszfatidsav termelése révén tumorsejtek növekedéséhez és mozgékonyságához vezet . ” The Journal of Cell Biology . 158 (2): 227-33. DOI : 10.1083/jcb.200204026 . PMC2173129  _ _ PMID  12119361 .
• Stracke ML, Krutzsch HC, Unsworth EJ, Arestad A, Cioce V, Schiffmann E, Liotta LA (1992. február). "Az autotaxin, egy új mozgékonyságot stimuláló fehérje azonosítása, tisztítása és részleges szekvenciaanalízise." The Journal of Biological Chemistry . 267 (4): 2524-9. DOI : 10.1016/S0021-9258(18)45911-X . PMID  1733949 .
• Stracke ML, Arestad A, Levine M, Krutzsch HC, Liotta LA (1995. augusztus). "Az autotaxin egy N-kapcsolt glikoprotein, de a cukorrészekre nincs szükség a sejtmotilitás stimulálásához . " Melanoma kutatás . 5 (4): 203-9. DOI : 10.1097/00008390-199508000-00001 . PMID  7496154 .
• Murata J, Lee HY, Clair T, Krutzsch HC, Arestad AA, Sobel ME, Liotta LA, Stracke ML (1994. december). „A humán tumormotilitást stimuláló fehérje, az autotaxin cDNS klónozása homológiát tár fel a foszfodiészterázokkal”. The Journal of Biological Chemistry . 269 ​​(48): 30479-84. DOI : 10.1016/S0021-9258(18)43838-0 . PMID  7982964 .
• Lee HY, Murata J, Clair T, Polymeropoulos MH, Torres R, Munrow RE, Liotta LA, Stracke ML (1996. január). „Az autotaxin klónozása, kromoszómális lokalizációja és szöveti expressziója humán teratocarcinoma sejtekből ” Biokémiai és biofizikai kutatási közlemények . 218 (3): 714-9. DOI : 10.1006/bbrc.1996.0127 . PMID  8579579 .
• Lee HY, Clair T, Mulvaney PT, Woodhouse EC, Aznavoorian S, Liotta LA, Stracke ML (1996. október). "Az autotaxin foszfodiészteráz katalitikus helyéhez kapcsolódó daganatsejt-motilitás stimulálása." The Journal of Biological Chemistry . 271 (40): 24408-12. DOI : 10.1074/jbc.271.40.24408 . PMID  8798697 .
• Clair T, Lee HY, Liotta LA, Stracke ML (1997. január). "Az autotaxin egy exoenzim, amely 5'-nukleotid foszfodiészteráz/ATP pirofoszfatáz és ATPáz aktivitással rendelkezik." The Journal of Biological Chemistry . 272 (2): 996-1001. DOI : 10.1074/jbc.272.2.996 . PMID  8995394 .
• Dias Neto E, Correa RG, Verjovski-Almeida S, Briones MR, Nagai MA, da Silva W, Zago MA, Bordin S, Costa FF, Goldman GH, Carvalho AF, Matsukuma A, Baia GS, Simpson DH, Brunstein A, de Oliveira PS, Bucher P, Jongeneel CV, O'Hare MJ, Soares F, Brentani RR, Reis LF, de Souza SJ, Simpson AJ (2000. március). „A humán transzkriptom sörétes szekvenálása ORF expresszált szekvenciacímkékkel” . Az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Tudományos Akadémiájának közleménye . 97 (7): 3491-6. DOI : 10.1073/pnas.97.7.3491 . PMC  16267 . PMID  10737800 .
• Nam SW, Clair T, Kim YS, McMarlin A, Schiffmann E, Liotta LA, Stracke ML (2001. szeptember). "Az autotaxin (NPP-2), egy metasztázis-fokozó motogén, angiogén faktor." rákkutatás . 61 (18): 6938-44. PMID  11559573 .
• Umezu-Goto M, Kishi Y, Taira A, Hama K, Dohmae N, Takio K, Yamori T, Mills GB, Inoue K, Aoki J, Arai H (2002. július). „Az autotaxin lizofoszfolipáz D aktivitással rendelkezik, ami a lizofoszfatidsav termelése révén tumorsejtek növekedéséhez és mozgékonyságához vezet . ” The Journal of Cell Biology . 158 (2): 227-33. DOI : 10.1083/jcb.200204026 . PMC2173129  _ _ PMID  12119361 .
• Tokumura A, Majima E, Kariya Y, Tominaga K, Kogure K, Yasuda K, Fukuzawa K (2002. október). „A humán plazma lizofoszfolipáz D, egy lizofoszfatidsav-termelő enzim azonosítása autotaxinként, egy többfunkciós foszfodiészterázként”. The Journal of Biological Chemistry . 277 (42): 39436-42. DOI : 10.1074/jbc.M205623200 . PMID  12176993 .
• Jung ID, Lee J, Yun SY, Park CG, Choi WS, Lee HW, Choi OH, Han JW, Lee HY (2002. december). "A Cdc42 és a Rac1 szükséges az autotaxin által kiváltott tumorsejtek mozgékonyságához az A2058 melanoma sejtekben." FEBS Letters . 532 (3): 351-6. DOI : 10.1016/S0014-5793(02)03698-0 . PMID  12482591 .
• Yang SY, Lee J, Park CG, Kim S, Hong S, Chung HC, Min SK, Han JW, Lee HW, Lee HY (2003). "Az autotaxin (NPP-2) expressziója szorosan összefügg az emlőráksejtek invazivitásával." Klinikai és kísérleti metasztázisok . 19 (7): 603-8. DOI : 10.1023/A:1020950420196 . PMID  12498389 .
• Gijsbers R, Aoki J, Arai H, Bollen M (2003. március). "A lizofoszfolipidek és nukleotidok autotaxin (NPP2) általi hidrolízise egyetlen katalitikus helyet foglal magában." FEBS Letters . 538 (1-3): 60-4. DOI : 10.1016/S0014-5793(03)00133-9 . PMID  12633853 .
• Koh E, Clair T, Woodhouse EC, Schiffmann E, Liotta L, Stracke M (2003. május). "A tumorhoz kapcsolódó citokin, az autotaxin helyspecifikus mutációi megszüntetik a nukleotid-foszfodiészterázt, a lizofoszfolipáz D-t és a motogén aktivitásokat." rákkutatás . 63 (9): 2042-5. PMID  12727817 .
• Kehlen A, Englert N, Seifert A, Klonisch T, Dralle H, Langner J, Hoang-Vu C (2004. május). „Az autotaxin expressziója, szabályozása és funkciója pajzsmirigykarcinómákban”. International Journal of Cancer . 109 (6): 833-8. DOI : 10.1002/ijc.20022 . PMID  15027116 .
• Boucher J, Quilliot D, Pradères JP, Simon MF, Grès S, Guigné C, Prévot D, Ferry G, Boutin JA, Carpéné C, Valet P, Saulnier-Blache JS (2005. március). „A zsírsejtek inzulinrezisztenciájának lehetséges szerepe a zsírsejtek lizofoszfolipáz D/autotaxin expressziójának elhízással összefüggő fokozódásában ” Diabetológia . 48 (3): 569-77. DOI : 10.1007/s00125-004-1660-8 . PMC  1885462 . PMID  15700135 .
• van Meeteren LA, Ruurs P, Christodoulou E, Goding JW, Takakusa H, Kikuchi K, Perrakis A, Nagano T, Moolenaar WH (2005. június). "Az autotaxin gátlása lizofoszfatidsavval és szfingozin-1-foszfáttal." The Journal of Biological Chemistry . 280 (22): 21155-61. DOI : 10.1074/jbc.M413183200 . PMID  15769751 .