A klasszikus komplementrendszer aktivációs útvonal az alternatív útvonal és a lektin útvonal mellett a három komplementrendszer aktiválási útvonal egyike . A klasszikus módszert az antigén - antitest komplexek ( immunkomplexek ) váltják ki, és az antitesteknek az IgG vagy IgM osztályba kell tartozniuk . Aktiváláskor a C3-konvertáz fehérjekomplex ( C4b2b ) összeépül, amely lehasítja a C3 komplement fehérjét . Az egyik C3 fragmentum, a C3b kötődik a C3 konvertázhoz, ami C5 konvertáz (C4b2b3b) képződését eredményezi. A C5-konvertáz levágja az 5. komplement komponenst, ami után a keletkező fehérjefragmensek fagocitákat vonzanak a fertőzés helyére , és hozzájárulnak a patogén sejtek felszívódásához . A C5 konvertáz kiváltja a komplement kaszkád utolsó szakaszait is, amelyek a membrán támadó komplex kialakulásában csúcsosodnak ki. Pórusokat képez a mikroorganizmus sejtmembránjában , ami annak lízisét és halálát okozza. A mikrobiális sejtek mellett apoptotikus testek és nekrotikus sejtek válthatják ki a klasszikus komplementpályát [1] [2] [3] [4] .
A komplement aktiváció klasszikus útját Jules Bordet fedezte fel 1888-ban, és ez lett az első leírt mechanizmus a komplementrendszer aktiválására [5] .
A klasszikus útvonal akkor indul be, amikor a komplement C1 fehérje [ kötődik egy immunglobulin G ( IgG) molekula CH 2 doménjéhez vagy egy immunglobulin M ( IgM) molekula CH 3 doménjéhez, amely már kötődött az antigénhez. Az IgG antitestek közül a klasszikus utat a leghatékonyabban az IgG3 és az IgG1 aktiválja (emberben). A C1 fehérje C1q , C1r és C1s alegységekből áll , a C1q antitesthez kötődik, a C1r és C1s pedig proteázok . A C1q egy hexamer , amely specifikusan kötődik a μ-típusú nehézláncok és néhány γ-típusú nehézlánc Fc -régióihoz. A klasszikus komplement út nem aktiválható szabad antitestekkel, csak a megfelelő antigénhez kötött antitestekkel, és az aktiváláshoz a C1-nek két vagy több Fc régióhoz kell kötődnie. Mivel minden IgG-molekulának csak egy Fc-régiója van, a C1-hez való kötődéshez két vagy több IgG-molekula szomszédosnak kell lennie. Bár a szabad plazma IgM-ek pentamerek , a komplement út nem aktiválható egyetlen IgM-molekulához való kötődéssel, mivel az egyes monomerek Fc-régiói úgy vannak elrendezve, hogy egyetlen C1-molekula sem tudja megkötni őket. Egy IgM molekula, mivel pentamer, két C1 molekulát képes megkötni, így az IgM hatékonyabban aktiválja a komplementet, mint az IgG. A C1r és a C1s szerin proteázok és tetramert alkotnak , amelyben a C1r és a C1s a két molekula közé tartozik [6] .
Amikor a C1q IgG-hez vagy IgM-hez kötődik, a megkötött C1r aktiválódik, és C1-ekre hasad, aktiválva azt. Az aktivált C1s levágja a következő kaszkád fehérjét, a C4 C4b-t képezve. A C3b-hez hasonlóan a C4b is tartalmaz egy belső tioéter kötést , amely lehetővé teszi, hogy a C4b kovalensen kapcsolódjon a mikrobiális sejt felszínén lévő antigén-antitest komplexhez vagy közvetlenül a sejtfelszínhez. A kaszkád következő tagja, a C2 a sejtfelszínhez kovalensen kötődő C4b-hez kötődik, és a C1-ek lebontják, és olyan C2b fragmentumot képeznek, amelynek funkciója ismeretlen. Ugyanakkor a C2a a C4b-hez kötve marad a kórokozó sejt felszínén (a többi komplement komponenssel ellentétben a C2-ben a nagyobbik fragmentumot C2a-nak nevezik, a C2 hasítása során felszabaduló kisebb C2b fragmentum kötetlen marad). A C4b2a komplex egy C3 konvertáz, amely meg tudja kötni a C3-at és enzimatikusan hasítja azt. A C3 kötődését a C3 konvertázhoz a C4b közvetíti, míg a C2a katalizálja a C3 proteolízist . A C3 hasítása két fragmenst eredményez, amelyek közül a kisebbik, a C3a eltávolításra kerül, és a C3b kovalensen kötődhet a sejtfelszíni fehérjékhez vagy antitestekhez, amelyek ahhoz a sejthez kötődnek, amelynek felületén a komplement kaszkád aktiválódott. A C3b kölcsönhatásba léphet a B faktorral és több C3 konvertázt képezhet egy alternatív komplement aktivációs útvonalon keresztül. Egy C3 konvertáz végül több száz vagy több ezer C3b molekulát eredményezhet a sejtfelszínen, ahol a komplement aktiválódik. A klasszikus és alternatív komplementpálya korai szakaszai sok hasonlóságot mutatnak: az alternatív útvonalban a C3 homológ a klasszikus útvonal C4-jével, és a B faktor homológ a C2-vel. Egyes C3b molekulák a C3 konvertázhoz kötődve C4b2a3b komplexet képeznek, amely egy C5 konvertáz. A C5 konvertáz hasítja a C5 -öt , és elindítja a komplement kaszkád későbbi szakaszait [6] .
Pneumococcus fertőzésekben a klasszikus útvonal antitest - független, de C1-függő változata aktiválódik, amely akkor aktiválódik, amikor a szénhidrátok a sejtfelszínen lévő lektinekhez kötődnek. Egyes makrofágok SIGN-R1 néven ismert C-típusú lektint expresszálnak , amely felismeri a pneumococcus poliszacharidokat és kötődik a C1q-hez. Ennek köszönhetően aktiválódik a klasszikus komplementpálya, melynek eredményeként a pneumococcus sejtet C3b borítja [7] .
A klasszikus, alternatív vagy lektin útvonalak során képződő C5 konvertázok a komplement kaszkád következő lépéseit váltják ki, amelyek a membrán támadó komplex kialakulásában csúcsosodnak ki. A C5 konvertáz a C5-öt egy felszabadult kisebb C5a fragmentumra és egy nagyobb C5b fragmentumra hasítja, amely a mikrobasejt felszínén lévő komplementfehérjékhez kötődik. A komplement kaszkád következő résztvevői - C6 , C7 , C8 és C9 - szerkezetileg hasonló fehérjék, amelyekből hiányzik az enzimaktivitás. A C5b átmenetileg megtartja azt a konformációt , amelyben meg tudja kötni a C6-ot és a C7-et, így C5b komplexet alkot, 6,7. A C7 hidrofób , és beépül a sejtmembrán lipid kettős rétegébe , ahol nagy affinitású C8 receptorrá válik. A C8 fehérje trimer szerkezetű, és egyik alegysége a C5b,6,7 komplexhez kötődik, miközben kovalens kötést hoz létre a második alegységgel; a harmadik alegység beépül a sejtmembránba. Az így létrejövő C5b,6,7,8 (C5b-8) komplex csekély mértékben képes lizálni a sejtet, és egy teljesen működőképes membrántámogató komplex képződése a C9 komponens C5b, 6, 7, 8 komponenséhez való kötődés után fejeződik be. . A C9 polimerizálódik a C5b komplexszel való kölcsönhatás helyein (6, 7, 8), és pórusokat képez a membránban. A körülbelül 100 angström átmérőjű pórusokon keresztül a víz és az ionok szabadon mozognak . Az ozmózis következtében a sejtbe történő víz bejutása annak duzzadásához és pusztulásához vezet. A C9 által alkotott pórusok hasonlóak a perforin fehérje által alkotott pórusokhoz, amely a citotoxikus T-limfociták és a természetes ölők szemcséinek része , emellett a C9 szerkezetileg homológ a perforinnal [8] .
A C1q fehérje hiánya szisztémás lupus erythematosus kialakulásához vezethet [4] [9] . Egyéb funkciók mellett a C1q kiváltja az apoptotikus testek és immunkomplexek eltávolítását a szövetekből és erekből [1] [10] . Elégtelen aktivitásával immunkomplexek és apoptotikus testek halmozódnak fel, gyulladást és autoimmun folyamatokat okozva, amelyek során autoantitestek képződnek [3] . Vizsgálják a C1q elleni autoantitestek szisztémás lupus erythematosus [11] 12] molekuláris markereként való alkalmazásának lehetőségét .
A klasszikus komplement-útvonal túlzott aktivitása a C1-inhibitor elégtelen munkájával epizodikus angioödémához vezethet [1] . A C1 inhibitor hiánya lehet örökletes vagy szerzett [13] . Normális esetben a C1-inhibitor inaktiválja a C1r-t és a C1s-t, megzavarva a klasszikus komplement aktivációs útvonalat. Ezenkívül a C1 inhibitor szabályozza az érpermeabilitást. A C1-inhibitor koncentrációja, amely a normál érték 50%-a vagy annál kisebb, az érpermeabilitás növekedéséhez vezet, aminek következtében angioödéma alakul ki [13] . 2008-ban a Cinryze -t, egy emberi vérplazmából származó C1-inhibitort hagytak jóvá az örökletes angioödéma rohamainak megelőzésére [14] [15] .
Vizsgálják a HIV - virionok elpusztításának lehetőségét a klasszikus komplementaktivációs út segítségével [16] . Kimutatták a klasszikus pálya aktiválását alkalmazó rák immunterápiás módszerek hatékonyságát [17] . A klasszikus komplementútvonal különösen fontos a Staphylococcus aureus meticillinrezisztens törzseinek sejtjeinek elpusztításában , mivel egyes IgM variánsok kötődnek hozzájuk [18] .