A fagociták ( más görög φαγεῖν „faló” + κύτος „sejt” [1] ) az immunrendszer sejtjei, amelyek a szervezetet a káros idegen részecskék ( baktériumok , vírusok ) elnyelésével ( fagocitózissal ) , valamint az elhalt vagy haldokló sejtekkel védik . 2] . Fontosak a fertőzések elleni védekezésben és a fertőzés utáni immunitás szempontjából [3] . A fagocitózis az egész állatvilág számára fontos [4] , és a gerincesekben igen fejlett [5] . A fagociták szerepét a baktériumok elleni védekezésben először I. I. Mechnikov fedezte fel 1882-ben, amikor tengeri csillag lárváit tanulmányozott [6] . Mecsnyikovot 1908 -ban élettani Nobel-díjjal tüntették ki az immunitás sejtelméletének kidolgozásáért [7] . A fagociták számos faj szervezetében vannak jelen; néhány amőba sok viselkedési részletben hasonló a makrofágokhoz, ami azt jelzi, hogy a fagociták az evolúció korai szakaszában jelentek meg [8] .
Az emberi és más állati fagocitákat „professzionálisnak” vagy „nem professzionálisnak” nevezik, attól függően, hogy milyen hatékonyan fagocitizálnak [9] . A professzionális fagociták közé tartoznak a neutrofilek , monociták , makrofágok , dendritikus sejtek és hízósejtek [10] [11] . A fő különbség a professzionális és a nem professzionális fagociták között az, hogy a professzionális fagociták felületén receptoroknak nevezett molekulák találhatók , amelyek idegen tárgyakat, például baktériumokat észlelnek [12] . Egy liter felnőtt vér általában körülbelül 2,5-7,5 milliárd neutrofilt, 200-900 millió monocitát tartalmaz [13] .
Fertőzés esetén kémiai jelek vonzzák a fagocitákat arra a helyre, ahol a kórokozó bejutott a szervezetbe. Ezek a jelek származhatnak baktériumoktól vagy más, már ott jelen lévő fagocitáktól. A fagociták kemotaxissal mozognak . Ha egy fagocita érintkezik egy baktériummal, a felszínén lévő receptorok kötődnek hozzá, ami a baktérium fagociták általi felszívódásához vezet [14] . Egyes fagociták reaktív oxigénfajokkal és nitrogén-monoxiddal elpusztítják a behatoló kórokozókat [15] . A fagocitózist követően a makrofágok és a dendritikus sejtek is részt vehetnek az antigénprezentációban , amely folyamatban a fagociták a patogén anyagokat visszamozgatják a felszínükre. Ezt az anyagot azután bemutatják (bemutatják) az immunrendszer többi sejtjének. Egyes fagociták belépnek a nyirokcsomókba, és anyagot adnak a limfocitáknak . Ez a folyamat fontos szerepet játszik az immunitás kialakulásában [16] . Számos kórokozó azonban ellenáll a fagocita támadásoknak [3] .
Bár a később fagocitózisnak nevezett jelenséget először Joseph Richardson amerikai orvos 1869-ben és William Osler kanadai orvos figyelte meg 1875-ben, munkájuk nem keltett nagy érdeklődést a kortársak körében [17] [18] . Ilja Iljics Mecsnyikov orosz biológus mutatta be először meggyőzően, hogy a speciális sejtek részt vesznek a mikrobiális fertőzések elleni védekezésben. Első tanulmányaiban megfigyelte az idegen anyagok ilyen sejtek általi felszívódását csillóférgekkel (1878) és cnidarianákkal (1880) végzett kísérletek során [19] . 1882-ben tengeri csillag lárváiban vizsgálta a mozgékony sejteket, és felvetette, hogy ezek fontosak az állat immunvédelméhez. Ennek az ötletnek a tesztelésére kis tűket szúrt egy mandarinfáról a lárvába, és néhány óra múlva megállapította, hogy mobil sejtek veszik körül a tűket [20] . Mecsnyikov Bécsbe utazott, és ötletét Karl Klaus elé tárta ; a Mechnikov által megfigyelt sejtekhez a "fagociták" nevet javasolta [21] .
Egy évvel később Mecsnyikov egy édesvízi rákfélét , a Daphniát vizsgálta, egy kicsi, átlátszó állatot, amelyet közvetlenül mikroszkóp alatt lehet tanulmányozni. Megállapította, hogy a Daphniára került gombaspórák a fagociták által elpusztultak. Mecsnyikov folytatta az emlősök fehérvérsejtjeivel kapcsolatos megfigyeléseit, és megállapította, hogy a Bacillus anthracist a fagociták is elpusztíthatják. Fagocitózisnak nevezte a baktériumok és más tárgyak fagociták általi befogásának és emésztésének folyamatát [ 22] . Mechnikov azt javasolta, hogy a fagociták jelentik az elsődleges védelmet a behatoló mikroorganizmusok ellen. Mecsnyikovot ( Paul Ehrlich -hel együtt ) 1908 -ban fiziológiai és orvosi Nobel-díjjal tüntették ki a fagociták és fagocitózis terén végzett munkájáért [7] . 1903-ban Almroth Wright felfedezte, hogy a fagocitózist specifikus antitestek támogatják , amelyeket opszoninoknak nevezett [23] .
Bár ezeknek a felfedezéseknek a jelentősége a huszadik század elején fokozatosan elismerést nyert, a fagociták és az immunrendszer egyéb összetevői közötti kapcsolat összetett természete csak az 1980-as években volt ismert [24] .
A fagocitózis az idegen részecskék sejtek általi felszívódásának folyamata [25] . Ez magában foglalja a molekuláris folyamatok sorozatát [26] . A fagocitózis egy idegen ágens (például baktériumok) receptorai általi megkötése után következik be. A fagocita ezután körülveszi a baktériumot, és elnyeli azt. Egy baktérium emberi neutrofil általi fagocitózisa körülbelül 9 perc alatt következik be [27] . A fagocita belsejében a baktérium a fagoszóma része . Egy percen belül a fagoszóma egy lizoszómát vagy enzimet tartalmazó granulátummal egyesül , és fagolizoszómát képez . A bebörtönzött baktérium agresszív hatásnak van kitéve [28] , és néhány perc múlva elpusztul [27] . A dendritikus sejtek és a makrofágok nem hatnak olyan gyorsan, és ezekben a sejtekben a fagocitózis több órát is igénybe vehet. A makrofágok nagy mennyiségű idegen anyagot nyelnek le, és gyakran vissza is választják az emésztetlen részecskéket. Ez az anyag a makrofágok vérből való migrációjának jele [29] . A fagociták szinte bármilyen anyagot képesek felszívni.
A fagociták felületén számos különböző receptor található, amelyeknek köszönhetően megkötik az idegen anyagokat [3] . Ide tartoznak az opsonin receptorok, a scavenger receptorok és a Toll-szerű receptorok . Az opsonin receptorok fokozzák az immunglobulin G -vel (IgG) vagy komplementtel bevont baktériumok fagocitózisát . A komplement olyan fehérjemolekulák komplexe a vérben, amelyek elpusztítják a sejteket, vagy megsemmisítésre utalnak [30] . A scavenger receptorok különféle molekulákhoz kötődnek a baktériumsejt felszínén, a Toll-szerű receptorok pedig specifikusabb molekulákhoz. A Toll-szerű receptorok kötődése fokozza a fagocitózist, és arra készteti a fagocitákat, hogy felszabadítsanak egy gyulladást okozó faktorcsoportot [3] .
A mikroorganizmusok elpusztítása a fagocitózis fontos funkciója [31] , amely vagy a fagocitózis során (intracelluláris pusztulás), vagy a fagocitán kívül (extracelluláris pusztulás) következik be.
Amikor egy fagocita lenyel egy baktériumot (vagy bármilyen más idegen anyagot), megnő az oxigénfogyasztás , amit légúti robbanásnak . Ilyenkor reaktív oxigénfajták képződnek, amelyek antimikrobiális hatásúak [32] . Az oxigénvegyületek mind a kórokozóra, mind a sejtre nézve mérgezőek, ezért magán a sejten belül a sejtekben raktározódnak. A behatoló mikroorganizmusok elpusztításának ezt a módszerét oxigénfüggő intracelluláris destrukciónak nevezik, amely két típusra osztható [15] .
Az első típus a szuperoxid gyök oxigénfüggő képződése [3] , amely elpusztítja a baktériumokat [33] . A szuperoxid a szuperoxid-diszmutáz enzim hatására hidrogén-peroxiddá és szingulett oxigénné alakul . A szuperoxidok a hidrogén-peroxiddal is reagálva hidroxilcsoportot képeznek , ami elősegíti a patogén mikrobák elpusztítását [3] .
A második típusba tartozik a mieloperoxidáz enzim alkalmazása neutrofil granulátumokból [34] . Amikor a granulátum összeolvad a fagoszómával, a mieloperoxidáz felszabadul a fagolizoszómába, és ez az enzim hidrogén-peroxidot és klórt használ hipoklorit létrehozásához . A hipoklorit rendkívül mérgező a baktériumokra [3] . A mieloperoxidáz a hem pigmentet tartalmazza , aminek köszönhetően a neutrofilekben gazdag váladék (például genny , fertőzött köpet ) zöld színe képződik [35] .
A fagociták oxigénfüggetlen módszerrel is képesek elpusztítani a mikroorganizmusokat, de ez kevésbé hatékony, mint az oxigénfüggő. Négy fő típusa van. Az első típus töltött fehérjéket használ, amelyek károsítják a baktériumsejt membránját . A második típus lizoszómális enzimeket használ, amelyek lebontják a bakteriális sejtfalat . A harmadik típus laktoferrineket használ , amelyek a neutrofil granulátumokban vannak jelen, és eltávolítják az esszenciális vasat a baktériumokból [36] . A negyedik típusban proteázokat és hidrolázokat használnak az elpusztult baktériumok fehérjéinek megemésztésére [37] .
A gamma-interferon (más néven makrofág-aktiváló faktor) aktiválja a nitrogén-monoxid makrofág-szintézisét . A gamma-interferon forrása lehet CD4 + T-limfociták (T-helperek), CD8 + T-limfociták (T-killerek), természetes gyilkosok , B-limfociták , monociták , makrofágok vagy dendritikus sejtek [38] . Ezután a nitrogén-monoxid szabadul fel a makrofágokból, és toxicitása miatt elpusztítja a mikrobákat a makrofágok közelében [3] . Az aktivált makrofágok tumornekrózis faktort képeznek és választanak ki . Ez a citokin (a jelzőmolekulák egy osztálya) [39] elpusztítja a rákos sejteket és a vírussal fertőzött sejteket, és segít aktiválni az immunrendszer más sejtjeit [40] .
Egyes betegségekben, például a ritka krónikus granulomatosus betegségekben a fagocitózis hatékonysága csökken, ami bakteriális fertőzésekhez vezethet [41] . Az ilyen betegségekben a mikrobák oxigénfüggő megsemmisítésének különböző elemeinek munkájában anomália van. Más ritka veleszületett rendellenességek, mint például a Shadyac-Steinbrink-Higashi-szindróma , szintén összefüggenek a szervezetbe kerülő mikrobák hibás pusztulásával [42] .
A vírusok csak sejten belül tudnak szaporodni, és az immunvédelemben részt vevő különféle receptorok segítségével jutnak be. A sejtbe jutva a vírusok a biológiai folyamatait a maguk javára fordítják, és arra kényszerítik a sejtet, hogy az anyához hasonlóan több ezer vírusrészecskét hozzon létre. Bár a fagociták és az immunrendszer más komponensei korlátozott mértékben képesek kontrollálni a vírusokat, ha a vírus a sejten belül van, az adaptív immunitás (különösen a limfociták) fontosabb a védelem szempontjából [43] . A vírusfertőzés területén a limfociták sokkal többet halmozódnak fel, mint az immunrendszer más sejtjei, ami leginkább a vírusos agyhártyagyulladásra jellemző [44] . A vírusokkal fertőzött sejteket a limfociták elpusztítják, és a fagociták választják ki a szervezetből [45] .
Az állatokban, növényekben és gombákban a sejtek folyamatosan pusztulnak. A sejtosztódás és a sejthalál közötti egyensúly viszonylag állandó szinten tartja a sejtek számát felnőtteknél [2] . A sejthalálnak két mechanizmusa van: a nekrózis és az apoptózis . Ellentétben a nekrózissal, amely gyakran betegség vagy sérülés eredményeként fordul elő, az apoptózis (vagy programozott sejthalál) egy normális folyamat, amely folyamatosan előfordul a szervezetben. A szervezet naponta több millió elhalt vagy haldokló sejttől szabadul meg, és a fagociták fontos szerepet játszanak ebben a folyamatban [46] .
Egy haldokló sejt, amely az apoptózis végső stádiumán megy keresztül [47] , a felszínén néhány specifikus molekulát (pl. foszfatidil- szerint) tesz ki, hogy a fagocitához kötődjenek [48] . A foszfatidil-szerin általában a plazmamembrán citoszolos felszínén helyezkedik el, de az apoptózis során feltehetően a scramblase nevű fehérje segítségével a külső felületre szállítódik [49] . Ezek a molekulák fagocitózisra jelölik a sejtet a megfelelő receptorokkal rendelkező sejtek, például a makrofágok által [50] . A haldokló sejtek fagociták általi eltávolítása szabályosan, gyulladás nélkül történik [51] .
A fagociták mozognak a szervezetben, kölcsönhatásba lépnek az immunrendszer fagocita és nem fagocita sejtjeivel. Más sejtekkel kommunikálnak citokineknek nevezett vegyi anyagok termelésével , amelyek más fagocitákat indítanak el a fertőzés területére, vagy aktiválják a nyugvó limfocitákat [52] . A fagociták a veleszületett immunitás részét képezik, amely az állatok, köztük az emberek születésétől fogva megvan. A veleszületett immunitás nagyon hatékony, de nem specifikus a kórokozófajok megkülönböztetésében. Másrészt a szerzett immunitás speciálisabb, és szinte bármilyen típusú kórokozó ellen védelmet nyújt [53] . A megszerzett immunitás a limfocitákon múlik, amelyek nem fagocitizálnak, hanem védőfehérjéket ( antitesteket ) képeznek, amelyek megjelölik a kórokozókat a pusztulásra, és megakadályozzák, hogy a vírusok megfertőzzék a sejteket [54] . A fagociták, különösen a dendritikus sejtek és a makrofágok, serkentik a limfocitákat, hogy antitesteket termeljenek az antigénprezentációnak nevezett fontos folyamatban [55] .
Az antigénprezentáció az a folyamat, amelynek során egyes fagociták a lenyelt anyag darabjait visszamozgatják a felszínükre, és „ellátják” azokat az immunrendszer más sejtjeinek [56] . A "professzionális" antigénprezentáló sejtek két típusa létezik: makrofágok és dendritikus sejtek [57] . Lenyelés után az idegen fehérjék (antigének) peptidekre bomlanak le a dendritesejtben vagy makrofágban. Ezek a peptidek azután a sejt fő hisztokompatibilitási komplex (MHC) glikoproteinjéhez kötődnek , amelyek visszajutnak a fagociták felszínére, ahol „bemutathatók” a limfocitáknak [16] . A régi makrofágok nem tudnak gyorsan elmozdulni a fertőzés területéről, de a dendritikus sejtek elérhetik a test nyirokcsomóit , ahol limfocita milliói találhatók [58] . Ez elősegíti az immunválasz kialakulását, mivel a limfociták ugyanúgy reagálnak a dendritikus sejtek által prezentált antigénekre, mintha a fertőzés elsődleges helyén lennének [59] . De a dendritikus sejtek képesek a limfociták aktivitásának elpusztítására vagy elnyomására is, ha felismerik a gazdaszervezet komponenseit; ez fontos az autoimmun reakciók megelőzésében. Ezt a folyamatot toleranciának nevezik [60] .
A dendritikus sejtek az immunológiai toleranciát is elősegítik [61] , ami megakadályozza, hogy a szervezet immunológiailag megtámadja magát. Az első típusú tolerancia a központi tolerancia . Ez abban rejlik, hogy amikor az érett T-limfociták (T-sejtek) először elhagyják a csecsemőmirigyet , a dendritikus sejtek elpusztítják a hibás T-limfocitákat, amelyek olyan antigéneket hordoznak, amelyek autoimmun reakciót válthatnak ki. Az immunológiai tolerancia második típusa a perifériás tolerancia . Egyes autoreaktív T-sejteknek számos okból sikerül elhagyniuk a csecsemőmirigyet, például azért, mert nem expresszáltak autoantigéneket a csecsemőmirigyben. Más T-sejtek, úgynevezett szabályozó T-sejtek, elnyomják az autoaktív T-sejteket a periférián [62] . Ha az immunológiai tolerancia sikertelen, autoimmun betegségek léphetnek fel [63] . Másrészt a megnövekedett tolerancia fertőzésekhez vezethet (pl. HIV-fertőzés ) [62] .
Az emberi és más gerinces fagocitákat a fagocitózisban való részvételük hatékonysága alapján "professzionális" és "nem hivatásos" csoportokra osztják [9] . A professzionális fagociták közé tartoznak a monociták , makrofágok , neutrofilek , szöveti dendritikus sejtek és hízósejtek [10] .
Fő helyszín | Fenotípus változatok |
---|---|
Vér | neutrofilek, monociták |
Csontvelő | makrofágok, monociták, szinuszos sejtek , parietális sejtek |
Csont | oszteoklasztok |
Bél és bélrendszeri Peyer-foltok | makrofágok |
Kötőszöveti | Histiociták , makrofágok, monociták, dendritikus sejtek |
Máj | Kupffer sejtek , monociták |
Tüdő | önszaporodó makrofágok, monociták, hízósejtek, dendritikus sejtek |
nyirokszövet | szabad és rögzített makrofágok és monociták, dendritikus sejtek |
idegszövet | Mikroglia sejtek ( CD4 + ) |
Lép | szabad és rögzített makrofágok, monociták, szinuszos sejtek |
csecsemőmirigy | szabad és rögzített makrofágok és monociták |
Bőr | állandó Langerhans-sejtek , egyéb dendrites sejtek, makrofágok, hízósejtek |
Minden fagocita, különösen a makrofágok készenléti állapotban vannak. A makrofágok általában viszonylag inaktívak a szövetekben , és lassan szaporodnak. Ebben a félig nyugalmi állapotban megtisztítják a testet az elhalt sejtektől és egyéb nem fertőző törmelékektől, és ritkán vesznek részt az antigénprezentációban. De amikor fertőzés történik, kémiai jeleket kapnak (általában gamma-interferont ), amelyek növelik az MHC II molekulák termelését, és felkészítik őket az antigén bemutatására. Ebben az állapotban a makrofágok jó antigénprezentálók és gyilkosok. Ha azonban közvetlenül egy kórokozótól kapnak jelet , „hiperaktívvá” válnak, leállnak a szaporodástól, és az ölésre koncentrálnak. Méretük és fagocitózisuk sebessége nő; némelyik elég nagy lesz ahhoz, hogy felfalja a betolakodó protozoonokat [65] .
A vérben a neutrofilek inaktívak, de nagy sebességgel mozognak rajta. Amikor jeleket kapnak a makrofágoktól a gyulladás területén , lelassulnak és kilépnek a vérből. A szövetekben citokinek aktiválják őket, és készen állnak az akciózónába, hogy elpusztítsák [66] .
Amikor fertőzés történik, kémiai "SOS" jel szabadul fel, hogy a fagocitákat a fertőzés területére vonzza [67] . Ezek a kémiai szignálok magukban foglalhatják a beérkező baktériumoktól származó fehérjéket, a peptid -folding-rendszereket, a komplementrendszer termékeit és a citokineket, amelyeket a fertőzés helyén lévő szövetekben található makrofágok bocsátanak ki [3] . A kémiai attraktánsok másik csoportja a citokinek, amelyek neutrofileket és monocitákat okoznak a véráramból. [14] .
A fertőzési zóna eléréséhez a fagociták elhagyják a véráramot, és behatolnak az érintett szövetbe. A fertőzésből származó jelek hatására a véredényt bélelő endotélsejtek szelektin nevű fehérjét termelnek , amely az áthaladó neutrofilekhez kötődik. Az értágítók gyengítik az endothel sejtek kötőkötéseit , ami lehetővé teszi a fagociták átjutását az érfalon. A kemotaxis az a folyamat, amelynek során a fagociták a citokinek "szagát" követik a fertőzés területére [3] . A neutrofilek epithelizált szerveken keresztül vándorolnak a fertőzés helyére, és bár ez a fertőzéskontroll fontos összetevője, maga a migráció betegség tüneteihez vezethet [68] . A fertőzés során neutrofilek milliói hívódnak fel a vérből, de ezek néhány napon belül elpusztulnak [69] .
A monociták a csontvelőben fejlődnek, és a vérben érnek. Az érett monociták nagy, sima, lebenyes sejtmaggal és szemcséket tartalmazó citoplazmával rendelkeznek. A monociták elnyelik az idegen vagy veszélyes anyagokat, és antigéneket mutatnak be az immunrendszer más sejtjeinek. A monociták 2 csoportot alkotnak: keringő és marginális, amelyek más szövetekben maradnak (kb. 70% a marginális csoportba tartozik). A legtöbb monocita 20-40 óra elteltével távozik a véráramból, bejutva a szövetekbe és szervekbe, ahol a vett jeltől függően makrofágokká [70] vagy dendrites sejtekké alakul [71] . 1 liter emberi vérben körülbelül 500 millió monocita található [13] .
Az érett makrofágok nem mozdulnak messzire, hanem őrt állnak a test azon részein, amelyek ki vannak téve a külső környezet hatásának. Ott szemétszedőként működnek. Antigénprezentáló sejtek vagy természetes gyilkosok , a vett jeltől függően [72] . Monocitákból, őssejtekből, granulocitákból vagy már meglévő makrofágok sejtosztódása során keletkeznek [73] . Az emberi makrofágok átmérője körülbelül 21 mikrométer [74] .
Az ilyen fagocitáknak nincsenek szemcséi, de sok lizoszómát tartalmaznak . A makrofágok a szervezetben szinte minden szövetben és szervben megtalálhatók (például az agy mikroglia sejtjeiben és a tüdőben az alveoláris makrofágokban ). A makrofágok elhelyezkedése a mérete és megjelenése alapján határozható meg. A makrofágok interleukin 1 , interleukin 6 és tumor nekrózis faktor termelésével gyulladást váltanak ki [75] . A makrofágok általában csak a szövetekben találhatók, és ritkán jutnak be a véráramba. A szöveti makrofágok élettartama különböző becslések szerint 4-5 nap [76] . Ezt követően elpusztulnak, és más makrofágok megeszik őket. A neutrofilekkel ellentétben a makrofágok nem képeznek gennyet
A makrofágok olyan funkciók végrehajtására aktiválhatók, amelyeket egy nyugvó monocita nem képes ellátni [75] . A T-helperek a limfociták egy alcsoportja, amelyek a makrofágok aktiválásáért felelősek. A gamma- interferon jelátvitelével és a CD154 fehérje expresszálásával aktiválják a makrofágokat [77] . Más jelek a baktériumoktól származnak, tumornekrózis faktor alfa és lipopoliszacharidok formájában [75] . A T-helperek többféle módon is képesek más fagocitákat vonzani a fertőzési területre. Olyan citokineket választanak ki, amelyek a csontvelőre hatnak, és serkentik a monociták és neutrofilek képződését, valamint bizonyos citokineket is kiválasztanak , amelyek a monociták és neutrofilek véráramba történő migrációjáért felelősek [78] . A T-helperek a CD4 + T limfociták differenciálódása során jelennek meg , amikor reagálnak egy antigén hatására a perifériás nyirokszövetekben . Az aktivált makrofágok fontos szerepet játszanak a daganatok elpusztításában azáltal, hogy alfa-tumornekrózis faktort, gamma-interferont, nitrogén-oxidot , reaktív oxigénfajtákat, kationos fehérjéket és hidrolitikus enzimeket termelnek [75] .
A neutrofilek általában a véráramban találhatók, és a fagociták leggyakoribb típusai, amelyek a vérben keringő összes fehérvérsejt 50-60%-át teszik ki [79] . Egy liter felnőtt vér általában körülbelül 2,5-7,5 milliárd neutrofilt tartalmaz [13] . Átmérőjük körülbelül 10 µm [80] , és a neutrofilek csak 5 napig élnek [40] . Amint a megfelelő jel megérkezik, körülbelül 30 percen belül elhagyják a vért, és elérik a fertőzési zónát [81] . Képesek gyorsan felszívni az idegen anyagokat. A neutrofilek nem térnek vissza a vérbe, hanem gennysejtekké alakulnak és elhalnak [81] . Az érett neutrofilek kisebbek, mint a monociták, és több szakaszból álló szegmentált magjuk van; mindegyik szakasz kromatinszálakhoz kapcsolódik (egy neutrofil 2-5 szegmensből állhat). Normális esetben a neutrofilek nem hagyják el a csontvelőt érettségükig, de a fertőzés során neutrofil prekurzorok, mielociták és promyelociták szabadulnak fel a vérbe [82] .
A humán neutrofilek intracelluláris szemcséi lebontják a fehérjéket és baktericid tulajdonságokkal rendelkeznek [83] . A neutrofilek képesek olyan anyagokat kiválasztani, amelyek stimulálják a monocitákat és a makrofágokat. A neutrofil szekréció fokozza a fagocitózist és a reaktív oxigénfajták képződését, így részt vesz az intracelluláris pusztulásban [84] . Az elsődleges neutrofil granulátumokból származó váladék stimulálja az IgG -vel bevont baktériumok fagocitózisát [85] .
A dendritikus sejtek speciális antigénprezentáló sejtek, amelyek hosszú kiterjedésű dendritekkel rendelkeznek [86] , amelyek segítenek elnyelni a mikrobákat és más kórokozókat [87] [88] . A dendritikus sejtek a környezettel érintkező szövetekben találhatók, elsősorban a bőrben , az orr nyálkahártyájában, a tüdőben , a gyomorban és a belekben [89] . Aktiválásuk után megérnek és a nyirokszövetekbe vándorolnak, ahol kölcsönhatásba lépnek a T- és B-limfocitákkal , hogy szerzett immunválaszt generáljanak és szervezzenek [90] .
Az érett dendritikus sejtek aktiválják a T-helpereket és a T-gyilkosokat [91] . Az aktivált T-helperek kölcsönhatásba lépnek a makrofágokkal és a B-limfocitákkal, hogy viszont aktiválják őket. Ezenkívül a dendritikus sejtek képesek befolyásolni egy vagy másik típusú immunválasz előfordulását; amikor a nyirokrendszerbe költöznek, képesek aktiválni az ott található T-limfocitákat, amelyek aztán T-gyilkosokká és T-segítőkké differenciálódnak [92]
A hízósejtek Toll-szerű receptorokkal rendelkeznek, és kölcsönhatásba lépnek dendritikus sejtekkel, T- és B-limfocitákkal. A hízósejtek II. osztályú MHC-t expresszálnak, és részt vehetnek az antigénprezentációban; azonban a hízósejtek szerepe az antigénprezentációban nem teljesen ismert [93] . A hízósejtek képesek elnyelni, elpusztítani a Gram-negatív baktériumokat (pl . Salmonella ) és feldolgozni antigéneiket [94] A szövethez kötődő baktériumok felszínén lévő fimbriális fehérjék feldolgozására specializálódtak [95] [96] . Ezeken a funkciókon kívül a hízósejtek citokineket termelnek, amelyek kiváltják a gyulladásos választ [97] . Ez fontos része a mikrobák elpusztításának, mivel a citokinek több fagocitát vonzanak a fertőzés helyére [94] .
A haldokló sejteket és az idegen organizmusokat a „professzionális” fagocitákon kívüli sejtek is elnyelik [98] . E sejtek közé tartoznak a hámsejtek , az endothelsejtek , a parenchymás sejtek és a fibroblasztok . Nem professzionális fagocitáknak nevezik őket annak hangsúlyozására, hogy a professzionális fagocitáktól eltérően nem a fagocitózis a fő funkciójuk [99] . A fibroblasztok például, amelyek a hegfelszívódás során képesek fagocitizálni a kollagént, szintén képesek részben elnyelni az idegen részecskéket [100] .
A nem professzionális fagociták korlátozottabbak, mint a professzionális fagociták az általuk lenyelhető részecskék tekintetében. Ennek oka a hatékony fagocita receptorok, különösen az opszoninok hiánya [12] . Ezenkívül a legtöbb nem professzionális fagocita nem képez reaktív oxigéntartalmú molekulákat a fagocitózishoz [101] .
Fő helyszín | Fenotípus változatok |
---|---|
Vér, nyirok és nyirokcsomók | Limfociták |
Vér, nyirok és nyirokcsomók | Természetes gyilkosok és nagy szemcsés limfociták |
Bőr | hámsejtek |
Véredény | Endoteliociták |
Kötőszöveti | fibroblasztok |
Vér | vörös vérsejtek |
A kórokozó akkor okoz fertőzést, ha legyőzi a szervezet védekezőképességét. A patogén baktériumok és protozoonok különféle rezisztencia mechanizmusokat fejlesztenek ki a fagocita támadásokkal szemben, és sok közülük valóban túléli és szaporodik a fagocita sejtekben [102] [103] .
A baktériumok többféleképpen is elkerülhetik a fagocitákkal való érintkezést. Először is, olyan helyeken élhetnek, ahová a fagociták nem tudnak bejutni (például sérült bőrön). Másodszor, a baktérium elnyomhatja a gyulladásos választ; gyulladás nélkül a fagociták nem tudnak megfelelően reagálni a fertőzésre. Harmadszor, bizonyos típusú baktériumok lelassíthatják a fagociták azon képességét, hogy bejussanak a fertőzési zónába, megakadályozva ezzel a kemotaxist [102] . Negyedszer, egyes baktériumok képesek elkerülni a fagocitákkal való érintkezést azáltal, hogy megtévesztik az immunrendszert, amely azt kezdi „gondolni”, hogy a baktérium magának a makroorganizmusnak a sejtje. A Treponema pallidum ( szifiliszt okozó baktérium ) úgy bújik el a fagociták elől, hogy felületét fibronektinnel vonja be [104] , amely természetesen termelődik a szervezetben, és fontos szerepet játszik a sebgyógyulásban [105] .
A baktériumok gyakran fehérjéket vagy cukrokat képeznek, amelyek bevonják sejtjeiket és megakadályozzák a fagocitózist; a baktériumkapszula részét képezik [102] . Például a K5 kapszuláris antigén és az O75 O antigén jelen van az Escherichia coli [106] és a Staphylococcus epidermidis exopoliszacharid kapszulák felületén [107] . A Streptococcus pneumoniae többféle kapszulát képez, amelyek különböző szintű védelmet nyújtanak [108] , míg az A csoportba tartozó streptococcusok fehérjéket, például M-proteint és fimbriális fehérjéket képeznek, amelyek gátolják a felszívódást. Egyes fehérjék zavarják az opszoninnal kapcsolatos felvételt; A Staphylococcus aureus protein A -t termel az antitestreceptorok blokkolására, ami csökkenti az opszoninok hatékonyságát [109] .
A baktériumok olyan módokat fejlesztettek ki, hogy túléljenek a fagocitákon belül, ahol továbbra is kikerülik az immunrendszert [110] . A fagocitákba való biztonságos behatolás érdekében „invazinoknak” nevezett fehérjéket választanak ki. A sejtbe jutva a citoplazmában maradnak, és elkerülik a fagolizoszómákban található mérgező anyagok hatását [111] . Egyes baktériumok megakadályozzák a fagoszóma és a lizoszóma fúzióját [102] . Más kórokozók, mint például a Leishmania , erősen módosult vakuolákat képeznek a fagocitákon belül, lehetővé téve számukra, hogy fennmaradjanak és szaporodjanak [112] . A Legionella pneumophila olyan váladékot termel, amelynek hatására a fagociták összeolvadnak a toxikus anyagokat nem tartalmazó hólyagokkal [113] . Más baktériumok képesek élni a fagolizoszómák belsejében. A Staphylococcus aureus például kataláz és szuperoxid-diszmutáz enzimeket termel , amelyek lebontják a fagociták által termelt vegyi anyagokat (például a hidrogén-peroxidot ), hogy elpusztítsák a baktériumokat [114] . A baktériumok kiléphetnek a fagoszómából, mielőtt fagolizoszómát hoznának létre: A Listeria monocytogenes képes lyukat képezni a fagoszóma falában a listeriolizin O és a foszfolipáz C nevű enzimek segítségével [115] .
A baktériumok kifejlesztettek néhány módszert a fagociták elpusztítására [109] . Ide tartoznak a citolizinek , amelyek pórusokat képeznek a fagociták sejtmembránjában, a sztreptolizinek és a leukocidinek , amelyek a neutrofil granulátumok felszakadását okozzák, és mérgező anyagok szabadulnak fel [116] [117] , valamint az exotoxinok , amelyek csökkentik a fagociták szükséges ATP -ellátását. fagocitózishoz. Miután elnyelték, a baktériumok elpusztíthatják a fagocitákat, és toxinokat szabadítanak fel, amelyek a fagoszómák vagy fagolizoszómák membránjaiból a sejt más részeibe költöznek [102] .
Egyes túlélési stratégiák gyakran összefüggésbe hozhatók a citokintranszmisszió megszakításával és más jelátviteli módszerekkel a sejtben , hogy megakadályozzák a fagociták válaszát az invázióra [118] . A parazita protozoonok, például a Toxoplasma gondii , a Trypanosoma cruzi és a Leishmania megfertőzik a makrofágokat; mindegyiknek egyedi módja van a makrofágok aktivitásának elnyomására. A Leishmania egyes fajai megváltoztatják a fertőzött makrofágok jelátviteli rendszerét, elnyomják a citokinek és mikrobicid molekulák (nitrogén-oxid, reaktív oxigénfajták) termelődését, és megzavarják az antigénprezentációt [119] .
Különösen a makrofágok és a neutrofilek játszanak központi szerepet a gyulladásos folyamatban, mivel fehérjéket és kis molekulatömegű gyulladásos mediátorokat szabadítanak fel, amelyek szabályozzák a fertőzést, de károsíthatják a gazdaszöveteket. Általánosságban elmondható, hogy a fagociták célja a kórokozók elpusztítása azáltal, hogy bekebelezi őket, majd a fagolizoszómák belsejében lévő mérgező anyagok hatásának teszik ki őket. Ha a fagocita nem tudja elnyelni a célpontját, ezek a mérgező szerek kikerülhetnek a környezetbe (ezt "frusztrált fagocitózisnak" nevezik). Mivel ezek a szerek a gazdasejtekre is toxikusak, jelentős károkat okozhatnak az egészséges sejtekben és szövetekben [120] .
Ha a neutrofilek felszabadítják a szemcsék tartalmát (reaktív oxigénfajták és proteázok ) a vesében , akkor a szervezet extracelluláris mátrixának lebomlása következik be , ami a glomeruláris sejtek károsodásához vezethet, befolyásolva azok vérszűrési képességét és alakváltozást okozva. Ezenkívül a foszfolipáz termékek (például a leukotriének ) növelik a károsodást. Ez az anyagok felszabadulása elősegíti, hogy több neutrofil kemotaxis kerüljön a fertőzés helyére, és a glomeruláris sejtek tovább károsodhatnak, ha a neutrofil migráció során molekulák kapcsolódnak hozzá. A glomeruláris sejtek károsodása veseelégtelenséghez vezethet [121] .
A neutrofilek kulcsszerepet játszanak az akut tüdőkárosodás legtöbb formájának kialakulásában is [122] . Ezzel egyidejűleg az aktivált neutrofilek toxikus szemcséik tartalmát felszabadítják a tüdőben [123] . Kísérletek kimutatták, hogy a neutrofilek számának csökkentése csökkenti az akut tüdőkárosodás hatásait [124] , de a neutrofil szuppresszióval történő kezelés klinikailag nem reális, mivel a szervezetet sebezhetővé teszi a fertőzésekkel szemben [123] . A májban a neutrofilek károsodása hozzájárulhat a bakteriális endotoxinok felszabadulása , szepszis , trauma, alkoholos hepatitis , ischaemia és az akut vérveszteségből eredő hipovolémiás sokk miatti diszfunkcióhoz és sérüléshez 125] .
A makrofágok által kibocsátott vegyszerek szintén károsíthatják a testszöveteket. A tumor nekrózis faktor -α (TNF-α) a makrofágok által kiválasztott fontos vegyi anyag, amely a kis erekben véralvadáshoz vezet, ami megakadályozza a fertőzés terjedését [126] . Ha azonban bakteriális fertőzés kerül a véráramba, a TNF-α a létfontosságú szervekbe szabadul fel, ahol értágulatot okozhat, és csökkentheti a plazma térfogatát ; ez viszont szeptikus sokkhoz vezethet . Szeptikus sokkban a TNF-α felszabadulása a létfontosságú szerveket vérrel ellátó kis erek elzáródását okozza, és ezek meghibásodhatnak. A szeptikus sokk halálhoz vezethet [14] .
A fagocitózis valószínűleg az evolúció korai szakaszában jelent meg [127] , először az egysejtű eukariótákban [128] . Az amőbák egysejtű protozoák , amelyek a fáról leágazva többsejtű organizmusokhoz vezetnek, de számos specifikus funkciót átvittek az emlős fagocita sejtjeire [128] . A Dictyostelium discoideum iszappenész például a talajban él, és baktériumokkal táplálkozik. Az állati fagocitákhoz hasonlóan fagocitózissal nyeli el a baktériumokat, főleg a Toll-szerű receptorok segítségével [129] . Az Amoebas Dictyostelium discoideum társas; összetapadnak, amikor éheznek, és vándorló pszeudoplazmódiummá alakulnak. Az ilyen többsejtű szervezet végül spórákkal termőtestet alkot , amely ellenáll a környezeti agressziónak. A termőtestek kialakulása előtt a sejtek több napig is nyálkáspenészként mozoghatnak. Ez idő alatt a toxinoknak vagy bakteriális kórokozóknak való kitettség a spóratermelés korlátozásával veszélyeztetheti az amőbák túlélését. Néhány amőba elnyeli a baktériumokat és felszívja a méreganyagaikat. Végül ezek az amőbák meghalnak. Genetikailag hasonlóak a lárva más amőbáihoz, és feláldozzák magukat, hogy megvédjenek más amőbákat a baktériumoktól, ami hasonló az emberi immunrendszer fagocitáinak önfeláldozásához. Ez a veleszületett immunfunkció a szociális amőbákban azt sugallja, hogy egy ősi sejtelnyelő mechanizmust már jóval a különféle állatok megjelenése előtt adaptálhattak védekező funkcióra [130] , de az emlős fagocitákkal való közös eredetük nem bizonyított. A fagociták az egész állatvilágban jelen vannak [4] a tengeri szivacsoktól a rovarokig és a gerincesekig [131] [132] . Az amőbák azon képessége, hogy különbséget tud tenni saját és nem én között, számos faj immunrendszerének alapja lett [8] .
![]() | |
---|---|
Szótárak és enciklopédiák | |
Bibliográfiai katalógusokban |
|