5-HT3

Az oldal jelenlegi verzióját még nem ellenőrizték tapasztalt közreműködők, és jelentősen eltérhet a 2021. december 30-án felülvizsgált verziótól ; az ellenőrzéshez 1 szerkesztés szükséges .

5-HT3 receptor , röv. Az 5-HT3 a szerotoninreceptorok  egy altípusa , amely a cisz-hurok ligandum által vezérelt ioncsatornák (ionotróp receptorok) szupercsaládjába tartozik, ezért szerkezetileg és funkcionálisan különbözik az összes többi 5-HT receptortól (5-hidroxi-triptamin vagy szerotonin). G-protein-kapcsolt receptorok ( GPCR ) [1] [2] [3] . Az 5-HT 3 egy szelektív kationcsatorna, biztosítja a központi és perifériás idegrendszer neuronjainak depolarizációját és gerjesztését [1] .

Más ligandumfüggő ioncsatornákhoz hasonlóan az 5-HT 3 receptor öt alegységből áll, amelyek egy központi ionvezető pórus körül helyezkednek el, amelyek áteresztők a nátrium- (Na + ), kálium- (K + ) és kalcium- (Ca 2+ ) ionok számára. . Az 5-hidroxi-triptamin (szerotonin) neurotranszmitter kötődése az 5-HT 3 receptorhoz megnyitja a csatornát, ami viszont serkentő válaszhoz vezet a neuronokban ( akciós potenciál ). Az 5-HT 3 receptorok anionpermeabilitása alacsony [1] . Szerkezetileg leginkább a nikotinos acetilkolin receptorokkal homológok .

Felfedezési előzmények

Az 5-HT 3 receptor azonosítása a szelektív farmakológiai szerek hiánya miatt csak 1986-ban történt meg [4] . Azonban miután megállapították, hogy ez a receptor kiemelkedő szerepet játszik a kemoterápia és sugárterápia által kiváltott hányásban , és a szelektív 5-HT 3 receptor antagonisták egyidejű kifejlesztése ezen mellékhatások elnyomására nagy érdeklődést váltott ki a gyógyszeriparban [2] [5] és ennek következtében gyorsan követte az 5-HT 3 receptorok azonosítása sejtvonalakban és natív szövetekben [4] .

Szerkezet

Funkcionálisan az ioncsatorna állhat öt azonos 5-HT 3A alegységből (homopentamer) vagy 5-HT 3A és négy másik (heteropentamer) alegység kombinációjából - 5-HT 3B [6] [7] [8] [ 9] , 5-HT 3C , 5-HT 3D vagy 5-HT 3E [10] . Úgy tűnik, hogy csak az 5-HT 3A alegységek alkotnak funkcionális homopentamer csatornákat. Az összes többi alegység-altípusnak heteropentamerizálódnia kell az 5-HT 3A alegységekkel , hogy funkcionális csatornákat hozzon létre. Ezenkívül nem találtak farmakológiai különbséget a heteromer 5-HT 3AC , 5-HT 3AD , 5-HT 3AE és a homomer 5-HT 3A receptor között [11] . A receptor alegységek N-terminális glikozilációja kritikus fontosságú az alegységek összeállítása és a neuronok plazmamembránjába való átvitele szempontjából [12] . Az alegységek pszeudo-szimmetrikusan veszik körül a központi ioncsatornát (1. ábra). Mindegyik alegység tartalmaz egy extracelluláris N-terminális domént, amely ortoszterikus ligandumkötő helyet tartalmaz; egy transzmembrán domén, amely négy egymással összekapcsolt alfa-hélixből (M1-M4) áll, a kapuzási mechanizmusban részt vevő M2-M3 extracelluláris hurokkal; egy nagy citoplazmatikus domén az M3 és M4 hélixek között, amelyek részt vesznek a receptorok mozgásában és szabályozásában; és egy rövid extracelluláris C-terminális (1. ábra) [1] . Míg az extracelluláris domén az agonisták és kompetitív antagonisták hatásának helye, a transzmembrán domén egy központi ionpórust, egy receptor kaput és egy szelektív szűrőt tartalmaz, amely lehetővé teszi az ionok átjutását a sejtmembránon [2] .

Gene

A humán 5-HT 3 receptor gén a 11. kromoszómán található (11q23.1-q23.2 lókusz). Szerkezetében hasonló az egér genomjához, amelynek 9 exonja van , körülbelül 13 kb méretű. Négy intronja pontosan ugyanabban a helyzetben van, mint a homológ α7-acetilkolin receptor gén intronjai, ami egyértelműen alátámasztja evolúciós kapcsolatukat [13] [14] . További géneket is azonosítottak, amelyek az 5-HT 3 receptor alegységeit kódolják. HTR3A és HTR3B gének, amelyek rendre az 5-HT 3A és 5-HT 3B alegységeket kódolják, valamint a HTR3C, HTR3D és HTR3E gének, amelyek az 5-HT 3C , 5-HT 3D és 5-HT 3E alegységeket kódolják . Úgy tűnik, hogy a HTR3C és a HTR3E gének nem képeznek funkcionális homomer csatornákat expressziójuk során, azonban a HTR3A-val együtt expresszálva heteromer komplexet képeznek, csökkent vagy megnövekedett szerotonin hatékonysággal. Ezen további alegységek patofiziológiai szerepét még nem határozták meg [15] .

Kifejezés. Az 5-HT 3C , 5-HT 3D és 5-HT 3E gének expressziója perifériásan korlátozott, a bélben pedig nagy mennyiségben jelennek meg. Például az emberi nyombélben és gyomorban az 5-HT 3C és 5-HT 3E mRNS mennyisége nagyobb lehet, mint az 5-HT 3A és 5-HT 3B mennyisége .

Polimorfizmus. A kemoterápiás szereket kapó betegeknél bizonyos HTR3B génpolimorfizmusok előre jelezhetik a sikeres hányáscsillapító (antemetikus) kezelést. Ez arra utalhat, hogy az 5-HTR3B receptor alegység biomarkerként használható a hányáscsillapító gyógyszerek hatékonyságához.

Eloszlás a testben

Az 5-HT 3 receptor az egész központi és perifériás idegrendszerben expresszálódik, és különféle élettani funkciókat közvetít [4] . Sejtszinten kimutatták, hogy a posztszinaptikus 5 -HT3 receptorok gyors serkentő szinaptikus transzmissziót közvetítenek patkány neokortikális interneuronokban , az amygdalában és a hippocampusban , valamint a görény látókéregében [16] [17] [18] [19] . Az 5-HT 3 receptorok a preszinaptikus idegvégződéseken is jelen vannak. Nincs meggyőző bizonyíték arra vonatkozóan is, hogy ezek a receptorok részt vesznek a neurotranszmitterek felszabadulásának szabályozásában [20] [21] [22] .

Megnyilvánuló hatások

Amikor a receptort agonisták aktiválják, megnyílik a kationcsatorna, ami a következő hatásokhoz vezet:

Effektorok

Az 5-HT 3 receptorok effektorai közé tartoznak a biológiailag aktív molekulák – ligandumok, amelyek befolyásolhatják e fehérjék funkcióit, aktiválva vagy gátolva azokat.

Agonisták

A receptor agonisták a következők:

Antagonisták

A receptor antagonisták (a megfelelő terápiás felhasználásuk szerint rendezve) a következők:

Hányáscsillapítók :

Gasztrokinetika:

Antidepresszánsok :

Antipszichotikumok :

Maláriaellenes szerek :

Egyéb:

Pozitív alloszterikus modulátorok

Az alloszterikus modulátorok nem receptor agonisták, azonban növelik a receptorok affinitását vagy hatékonyságát az effektor (agonista) molekulákhoz azáltal, hogy aktiválnak egy alloszterikus régiót, amely távol van a ligandumkötő helyektől:

Indol származékok :

Alacsony molekulatömegű szerves érzéstelenítők :

Lásd még

Jegyzetek

  1. ↑ 1 2 3 4 Barnes NM, Hales TG, Lummis SC, Peters JA Az 5-HT3 receptor – a szerkezet és a funkció kapcsolata  //  Neuropharmacology : Journal. - 2009. - január ( 56. évf. , 1. sz.). - P. 273-284 . - doi : 10.1016/j.neuropharm.2008.08.003 . — PMID 18761359 .
  2. ↑ 1 2 3 Thompson AJ, Lummis SC 5-HT3 receptorok   // Current Pharmaceutical Design : folyóirat. - 2006. - 20. évf. 12 , sz. 28 . - P. 3615-3630 . - doi : 10.2174/138161206778522029 . — PMID 17073663 .
  3. ↑ Reeves DC, Lummis SC Az 5-HT3 receptor szerkezetének és működésének molekuláris alapja: egy modell ligand-vezérelt ioncsatorna (áttekintés  )  // Molecular Membrane Biology : folyóirat. - 2002. - 20. évf. 19 , sz. 1 . - P. 11-26 . - doi : 10.1080/09687680110110048 . — PMID 11989819 .
  4. ↑ 1 2 3 Yakel, JL Az 5-HT 3 receptor csatorna: funkció, aktiválás és szabályozás a Pharmacology of Ionic Channel Function: Activators and Inhibitors (Kísérleti farmakológia kézikönyve  ) / Endo, M; Kurachi, Y; Mishina, M.. - Berlin: Springer-Verlag , 2000. - 20. évf. 147. - P. 541-560. — ISBN 3-540-66127-1 .
  5. ↑ Thompson AJ, Lummis SC Az 5-HT3 receptor mint terápiás célpont  // Expert  Opin Ther Targets : folyóirat. - 2007. - Vol. 11 , sz. 4 . - P. 527-540 . - doi : 10.1517/14728222.11.4.527 . — PMID 17373882 .
  6. ↑ Davies PA, Pistis M., Hanna MC, Peters JA, Lambert JJ, Hales TG, Kirkness EF The 5-HT 3B subunit is a major determinant of serotonin-receptor function  (angol)  // Nature : Journal. - 1999. - 1. évf. 397. sz . 6717 . - P. 359-363 . - doi : 10.1038/16941 . — . — PMID 9950429 .
  7. ↑ Dubin AE, Huvar R., D'Andrea MR, Pyati J., Zhu JY, Joy KC, Wilson SJ, Galindo JE, Glass CA, Luo L., Jackson MR, Lovenberg TW, Erlander MG The farmakológiai és funkcionális jellemzői a szerotonin 5-HT 3A receptort specifikusan módosítja az 5-HT 3B receptor alegység  // J Biol Chem  : Journal  . - 1999. - 1. évf. 274. sz . 43 . - P. 30799-30810 . doi : 10.1074 / jbc.274.43.30799 . — PMID 10521471 .
  8. ↑ Monk SA, Desai K., Brady CA, Williams JM, Lin L., Princivalle A., Hope AG, Barnes NM Selektív 5-HT 3B alegységet felismerő poliklonális antitest generálása; immunreaktív sejtek azonosítása patkány hippocampusban  (angol)  // Neuropharmacology : Journal. - 2001. - 20. évf. 41 , sz. 8 . - P. 1013-1016 . - doi : 10.1016/S0028-3908(01)00153-8 . — PMID 11747906 .
  9. ↑ Boyd GW, Low P., Dunlop JI, Ward M., Vardy AW, Lambert JJ, Peters J., Conolly CN Homomer és heteromer 5-HT3 receptorok összeállítása és sejtfelszíni expressziója: Az oligomerizáció és a chaperon  fehérjék szerepe.)  // Mol Cell Neurosci : folyóirat. - 2002. - 20. évf. 21 , sz. 1 . - P. 38-50 . - doi : 10.1006/mcne.2002.1160 . — PMID 12359150 .
  10. ↑ Niesler B., Walstab J., Combrink S., Moeller D., Kapeller J., Rietdorf J., Boenisch H., Goethert M., Rappold G., Bruess M. Characterization of the Novel Human Serotonin Receptor Subunits 5- HT 3C , 5-HT 3D és 5-HT 3E  (angol)  // Mol Pharmacol : folyóirat. - 2007. - Vol. 72 , sz. Március 28 . - P. 8-17 . - doi : 10,1124/mol.106,032144 . — PMID 17392525 .
  11. ↑ Niesler, Beate. 5-HT 3 receptorok: az egyes izoformák lehetősége a személyre szabott terápiában  (angol)  // Current Opinion in Pharmacology : folyóirat. - Elsevier , 2011. - Február ( 11. kötet , 1. szám ). - 81-86 . o . - doi : 10.1016/j.coph.2011.01.011 . — PMID 21345729 .
  12. ↑ Quirk, Phillip L.; Rao, Suma; Roth, Bryan L.; Siegel, Ruth E. Három feltételezett N-glikozilációs hely az egér 5-HT3A receptor szekvencián belül befolyásolja a plazmamembrán célzást, a ligandum kötődést és a kalcium beáramlást heterológ emlőssejtekben  //  Journal of Neuroscience Research : folyóirat. - 2004. - augusztus 15. ( 77. évf. , 4. sz.). - P. 498-506 . — ISSN 0360-4012 . - doi : 10.1002/jnr.20185 . — PMID 15264219 .
  13. ↑ 1 2 3 Uetz, P; Abdelatty, F; Villarroel, A; Rappold, G; Weiss, B; Koenen, M. Az egér 5-HT3 receptor gén szervezése és hozzárendelése a 11-es humán kromoszómához  //  FEBS Letters : folyóirat. - 1994. - 1. évf. 339. sz . 3 . - P. 302-306 . - doi : 10.1016/0014-5793(94)80435-4 . — PMID 8112471 .
  14. ↑ Uetz, P. (1992) Das 5HT3-Rezeptorgen der Maus. Diplomadolgozat, Heidelbergi Egyetem, 143 pp.
  15. ↑ Sanger GJ 5-hidroxi-triptamin és a gyomor-bél traktus: merre tovább? (angol)  // Trends in Pharmacological Sciences : folyóirat. - Cell Press , 2008. - szeptember ( 29. kötet , 9. szám ). - P. 465-471 . - doi : 10.1016/j.tips.2008.06.008 . — PMID 19086255 .
  16. ↑ Férézou I., Cauli B., Hill EL, Rossier J., Hamel E., Lambolez B. 5-HT 3 receptors medite serotonergic fast synaptic excitation of neocortical vasoactive intestinal peptid/cholecystokinin interneurons   // J Neurosci : folyóirat. - 2002. - 20. évf. 22 , sz. 17 . - P. 7389-7397 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.22-17-07389.2002 . — PMID 12196560 .
  17. ↑ Kazuyoshi Kawa. Az 5HT 3 receptorok eloszlása ​​és funkcionális tulajdonságai a patkány hippocampus dentate gyrusban  //  Journal of Neurophysiology : folyóirat. - 1994. - 1. évf. 71 , sz. 5 . - P. 1935-1947 . - doi : 10.1152/jn.1994.71.5.1935 . — PMID 7520482 .
  18. ↑ Sugita S., Shen KZ, North RA Az 5-hidroxi-triptamin egy gyors serkentő transzmitter az 5-HT 3 receptorokon patkány amygdalában  //  Neuron : folyóirat. - Cell Press , 1992. - Vol. 8 , sz. 1 . - P. 199-203 . - doi : 10.1016/0896-6273(92)90121-S . — PMID 1346089 .
  19. ↑ Roerig B., Nelson DA, Katz LC Gyors szinaptikus jelátvitel nikotinos acetilkolin és szerotonin 5-HT 3 receptorok által a vizuális kéreg fejlesztésében  // J  Neurosci : folyóirat. - 1992. - 1. évf. 17 , sz. 21 . - P. 199-203 . — PMID 9334409 .
  20. ↑ van Hooft JA, Vijverberg HP 5-HT 3 receptorok és neurotranszmitterek felszabadulása a központi idegrendszerben: egy idegvégződés történet? (eng.)  // Trends Neurosci : folyóirat. - 2000. - Vol. 23 , sz. 12 . - P. 605-610 . - doi : 10.1016/S0166-2236(00)01662-3 . — PMID 11137150 .
  21. ↑ Rondé P., Nichols RA A szerotonin 5-HT 3 receptorok magas kalcium-permeabilitása patkány striatum preszinaptikus idegvégződésein  // J  Neurochem : folyóirat. - 1998. - Vol. 70 , sz. 3 . - P. 1094-1103 . - doi : 10.1046/j.1471-4159.1998.70031094.x . — PMID 9489730 .
  22. ↑ Rondé P., Nichols RA 5-HT 3 receptorok a kalcium által kiváltott kalcium felszabaduláson keresztül a citoszol és a nukleáris kalcium emelkedését idézik elő NG108-15 sejtekben  // Cell  Calcium : folyóirat. - 1997. - 1. évf. 22 , sz. 5 . - P. 357-365 . - doi : 10.1016/S0143-4160(97)90020-8 . — PMID 9448942 .
  23. ↑ 1 2 3 4 5 Rang , HP Pharmacology  . — Edinburgh: Churchill Livingstone, 2003. - ISBN 0-443-07145-4 . , 187. oldal.
  24. ↑ Gholipour T., Ghasemi M., Riazi K., Ghaffarpour M., Dehpour AR Seizure susceptibility alteration through 5-HT(3) receptor: modulation by nitric oxide  (angol)  // Seizure : Journal. - 2010. - január ( 19. évf. , 1. sz.). - P. 17-22 . - doi : 10.1016/j.seizure.2009.10.006 . — PMID 19942458 .
  25. ↑ Patel, Ryan; Dickenson, Anthony H. A pro-nociceptív spinális 5-HT2A és 5-HT3 receptorok modalitás-szelektív szerepei normál és neuropátiás állapotokban  //  Neuropharmacology: Journal. - 2018. - szeptember ( 143. köt. ). - P. 29-37 . — ISSN 0028-3908 . - doi : 10.1016/j.neuropharm.2018.09.028 . — PMID 30240783 .
  26. ↑ Suzuki, Rie; Rahman, Wahida; Rygh, Lars J; Webber, Mark; Hunt, Stephen P; Dickenson, Anthony H. A neuropátiás fájdalmat szabályozó spinális-szupraspinalis szerotonerg körök és annak gabapentinnel való kezelése  //  Pain : Journal. - 2005. - október ( 117. évf. , 3. sz.). - P. 292-303 . — ISSN 0304-3959 . - doi : 10.1016/j.pain.2005.06.015 . — PMID 16150546 .
  27. ↑ Mineur YS, Picciotto MR Nikotinreceptorok és depresszió: a kolinerg hipotézis felülvizsgálata és felülvizsgálata  // Trends Pharmacol  . sci. : folyóirat. - 2010. - december ( 31. évf. , 12. sz.). - P. 580-586 . - doi : 10.1016/j.tips.2010.09.004 . — PMID 20965579 .
  28. ↑ Imanishi, N.; Iwaoka, K.; Koshio, H.; Nagashima, S.Y.; Kazuta, K.I.; Ohta, M.; Sakamoto, S.; Ito, H.; Akuzawa, S.; Kiso, T.; Tsukamoto, S. I.; Mase, T. Új tiazolszármazékok, mint erős és szelektív 5-hidroxi-triptamin 3 (5-HT3) receptor agonisták székrekedés kezelésére  // Bioorganic & Medicinal  Chemistry : folyóirat. - 2003. - 1. évf. 11 , sz. 7 . - P. 1493-1502 . - doi : 10.1016/S0968-0896(02)00557-6 .
  29. ↑ Ashoor, A.; Norman, J.; Veltri, D.; Susan Yang, K.-H.; Shuba, Y.; Al Kury, L.; Sadek, B.; Howarth, FC; Shehu, A.; Kabbani, N.; Oz, M. A mentol gátolja az 5-Ht3 receptorok által közvetített áramokat  //  Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics : folyóirat. - 2013. - Kt. 347. sz . 2 . - P. 398-409 . doi : 10.1124 / jpet.113.203976 . — PMID 23965380 .
  30. ↑ Newman, AS; Batis, N; Grafton, G; Caputo, F; Brady, Cal. Lambert, JJ; Peters, JA; Gordon, J; Brain, KL; Powell, AD; Barnes, NM 5-Chloroindol: Az 5-HT3 receptor erős alloszterikus modulátora  // British Journal of  Pharmacology : folyóirat. - 2013. - Kt. 169. sz . 6 . - P. 1228-1238 . - doi : 10.1111/bph.12213 . — PMID 23594147 .
  31. ↑ Davies PA Az 5-HT(3) receptor alloszterikus modulációja.  (angol)  // Current Opinion In Pharmacology. - 2011. - február ( 11. évf. , 1. sz.). - 75-80 . o . - doi : 10.1016/j.coph.2011.01.010 . — PMID 21342788 .
  32. ↑ 1 2 3 Solt K. , Stevens RJ , Davies PA , Raines DE Az 5-hydroxytryptamin 3-as típusú receptorok általános érzéstelenítéssel kiváltott csatornakapuzási fokozása a receptor alegység összetételétől függ.  (angol)  // The Journal Of Pharmacology And Experimental Therapeutics. - 2005. - november ( 315. évf. , 2. sz.). - P. 771-776 . doi : 10.1124 / jpet.105.090621 . — PMID 16081679 .

Külső linkek

  Monoamin neurotranszmitter receptorok
Szerotonin receptorok
Adrenoreceptorok
  • Az α₁-adrenerg receptorok alcsaládja ( α₁A
  • α₁ B
  • α₁ D )
  • Az α₂-adrenerg receptorok alcsaládja ( α₂ A
  • α₂ B
  • α₂C ) _
  • A β-adrenerg receptorok alcsaládja ( β₁
  • β₂
  • β₃ )
dopamin receptorok
Hisztamin receptorok
Melatonin receptorok
  • MT1
  • MT₂
Nyom amin receptorokat
  • TAAR₁
  • TAAR₂
  • TAAR₃
  • TAAR₅
  • TAAR₆
  • TAAR₈
  • TAAR₉