| Neurotranszmitter-függő ioncsatorna, transzmembrán régió | |
|---|---|
| Ligand-kapuzott ioncsatorna | |
| Azonosítók | |
| Szimbólum | Neur_chan_memb |
| Pfam | PF02932 |
| InterPro | IPR006029 |
| PROZIT | PDOC00209 |
| SCOP | 1cek |
| SZUPERCSALÁD | 1cek |
| TCDB | 1.A.9 |
| OPM szupercsalád | tizennégy |
| OPM fehérje | 2bg9 |
| Elérhető fehérjeszerkezetek | |
| Pfam | szerkezetek |
| EKT | RCSB EKT ; PDBe ; EKTj |
| EKT-összeg | 3D modell |
| Médiafájlok a Wikimedia Commons oldalon | |
A ligand-kapuzott ioncsatornák , ligandult vagy ligandumaktivált ioncsatornák – amelyeket általában ionotróp receptoroknak is neveznek – a transzmembrán ioncsatorna- fehérjék egy csoportja , amelyek lehetővé teszik az olyan ionokat , mint a Na + , K + , Ca 2+ és/vagy Cl - , átjutni egy biológiai membránon a konformáció (nyitás) megváltoztatásával egy kémiai hírvivő (azaz egy ligandum ), például egy neurotranszmitter molekula kötődésére válaszul [1] [2] [3] .
A cisz-hurok receptorokat a jellegzetes ciklusról nevezték el, amely az N-terminális extracelluláris domén két cisztein-maradéka közötti diszulfidkötéssel jön létre . Részei a pentamer ligandum ioncsatornák nagy családjának, amelyek általában nem rendelkeznek ezzel a diszulfidkötéssel, innen ered a hagyományos elnevezésük "Pro-loop receptors" [4] [5] .
A cisz-hurok receptorok szerkezeti elemei erősen konzerváltak, nagy extracelluláris doménnel (ECD), amely egy alfa-hélixet és 10 béta-szálat tartalmaz. Az ECD-t követően négy transzmembrán szegmens (TMS) kapcsolódik egymáshoz intracelluláris és extracelluláris hurokstruktúrákkal [6] . A 3-4 TMS hurok kivételével csak 7-14 maradék hosszúak. A TMS 3-4 hurok az intracelluláris domén (ICD) legnagyobb részét alkotja, és a leginkább variábilis régió ezen homológ receptorok között. Az ICD-t a TMS 3-4 hurok és az ioncsatorna pórusát megelőző TMS 1-2 hurok határozza meg [6] . A receptorkristályosítás során feltártak struktúrákat a család egyes tagjainál, de a kristályosodás lehetővé tétele érdekében az intracelluláris hurkot általában egy rövid linkerre cserélték, amely a prokarióta cisz-hurok receptoraiban jelen van, így szerkezetük nem ismert. Úgy tűnik azonban, hogy ez az intracelluláris hurok deszenzitizálásban, a csatorna fiziológiájának gyógyszerekkel történő modulálásában és poszttranszlációs módosításokban működik . Mozgás szempontjából fontos motívumokat tartalmaz, és az ICD kölcsönhatásba lép az állványfehérjékkel, így gátolja a szinapszisok képződését [6] .
A prototipikus ligandumfüggő ioncsatorna a nikotinos acetilkolin receptor . Pentamer fehérje alegységekből (általában ααβγδ) áll, köztük két acetilkolin kötőhellyel (mindegyik alfa alegység határfelületén egy). Normál fiziológiás körülmények között a receptornak pontosan két molekula acetilkolinra van szüksége a csatorna megnyitásához [7] . A csatorna kinyitása lehetővé teszi a pozitív töltésű ionok áthaladását rajta; különösen a nátriumionok (Na + ) jutnak be a sejt belsejébe, és a káliumionok lépnek ki (K + ).
A glicin receptor (rövidítve GlyR vagy GLR) a glicin aminosav neurotranszmitter receptora . A GlyR egy cisz-hurok ionotróp receptor, amely kloridionok (Cl - ) fluxusán keresztül fejti ki hatását. A központi idegrendszer egyik legelterjedtebb gátló (gátló) receptora, és fontos szerepet játszik a különböző élettani folyamatokban, különösen a gerincvelő és az agytörzs neurotranszmissziójának gátlásának biztosításában [8] .
A receptort számos egyszerű aminosav aktiválhatja, beleértve a glicint, a β-alanint és a taurint , és szelektíven blokkolhatja a nagy affinitású kompetitív antagonista sztrichnin [9] . A koffein egy kompetitív GlyR antagonista [10] .
Ennek a családnak a receptorai öt alegységben (pentamer) helyezkednek el, amelyek egy központi pórust vesznek körül, és mindegyik alegység négy α-helikális transzmembrán szegmensből áll [11] . Jelenleg az α-alegység (α1-4) GlyR négy izoformája ismert, amelyek a ligandumkötéshez szükségesek (GLRA1, GLRA2, GLRA3, GLRA4) és egy β-alegység (GLRB).
| Típusú | Osztály | A fehérjék elnevezése az IUFAR ajánlás szerint [12] | Gén | Korábbi címek |
|---|---|---|---|---|
| Szerotonin receptorok (5-HT) |
5- HT3 | 5 -HT3A 5-HT3B 5- HT3C 5-HT3D 5-HT3E |
HTR3A HTR3B HTR3C HTR3D HTR3E |
5-HT 3A 5-HT 3B 5-HT 3C 5-HT 3D 5-HT 3E |
| Nikotin acetilkolin receptor (nAChR) |
alfa | α1 α2 α3 α4 α5 α6 α7 α9 α10 |
CHRNA1 CHRNA2 CHRNA3 CHRNA4 CHRNA5 CHRNA6 CHRNA7 CHRNA9 CHRNA10 |
ACHRA, ACHRD, CHRNA, CMS2A, FCCMS, SCCMS |
| béta | β1 β2 β3 β4 |
CHRNB1 CHRNB2 CHRNB3 CHRNB4 |
CMS2A, SCCMS, ACHRB, CHRNB, CMS1D EFNL3, nAChRB2 | |
| gamma | γ | CHRNG | ACHRG | |
| delta | δ | CHRND | ACHRD, CMS2A, FCCMS, SCCMS | |
| epszilon | ε | CHRNE | ACHRE, CMS1D, CMS1E, CMS2A, FCCMS, SCCMS | |
| Cink-aktivált ioncsatornák (ZAC) |
ZAC | ZACN | ZAC1, L2m LICZ, LICZ1 |
| Típusú | Osztály | A fehérjék elnevezése az IUFAR ajánlás szerint [12] | Gén | Korábbi címek |
|---|---|---|---|---|
| GABA A | alfa | α1 α2 α3 α4 α5 α6 |
GABRA1 GABRA2 GABRA3 GABRA4 GABRA5 GABRA6 |
EJM, ECA4 |
| béta | β1 β2 β3 |
GABRB1 GABRB2 GABRB3 |
ECA5 | |
| gamma | γ1 γ2 γ3 |
GABRG1 GABRG2 GABRG3 |
CAE2, ECA2, GEFSP3 | |
| delta | δ | GABRD | ||
| epszilon | ε | GABRE | ||
| pi | π | GABRP | ||
| théta | θ | GABRQ | ||
| ro | ρ1 ρ2 ρ3 |
GABRR1 GABRR2 GABRR3 |
GABA C [13] | |
| Glycin receptor (GlyR) |
alfa | α1 α2 α3 α4 |
GLRA1 GLRA2 GLRA3 GLRA4 |
STHE |
| béta | β | GLRB |
Az ionotróp glutamát receptorok megkötik a neurotranszmitter molekulákat – a glutamátot . Tetramereket képeznek, mindegyik alegység egy külső celluláris aminoterminális doménből (ATD, amelyben a tetramer összeépülése történik), egy külső celluláris ligandumkötő doménből (LBD, amely glutamátot köt) és egy transzmembrán doménből (TMD) áll, amely ioncsatornát képez. ). Az egyes alegységek transzmembrán doménje három transzmembrán hélixet, valamint egy félmembrán hélixet tartalmaz reentrant hurokkal. A fehérje szerkezete az N-terminálison az ATD-vel kezdődik, ezt követi az LBD első fele, amelyet az 1, 2 és 3 TMD hélix szakít meg, mielőtt az LBD második felével folytatódna, majd a 4 TMD-vel ér véget. hélix a C-terminálison [14] . Ez azt jelenti, hogy három kapcsolat van a TMD és az extracelluláris domének között. Mindegyik tetramer alegységnek van egy kötőhelye a glutamáthoz, amelyet két LBD szakasz alkot, amelyek kagyló alakot alkotnak. A tetramer ezen helyei közül csak kettőt kell elfoglalni az ioncsatorna megnyitásához. A pórusokat főként egy félspirál 2 alkotja, amely szerkezetében egy fordított káliumcsatornára hasonlít .
| Típusú | Osztály | A fehérjék elnevezése az IUFAR ajánlás szerint [12] | Gén | Előző név |
|---|---|---|---|---|
| AMPA receptor | GluA | GluA1 GluA2 GluA3 GluA4 |
GRIA1 GRIA2 GRIA3 GRIA4 |
GLU A1 , GluR1, GluRA, GluR-A, GluR-K1, HBGR1 GLU A2 , GluR2, GluRB, GluR-B, GluR-K2, HBGR2 GLU A3 , GluR3, GluRC, GluR-C, GluR-K3 GLU A4 , , GluRD, GluR-D |
| kainát receptor | GLUK | GluK1 GluK2 GluK3 GluK4 GluK5 |
GRIK1 GRIK2 GRIK3 GRIK4 GRIK5 |
GLU K5 , GluR5, GluR-5, EAA3 GLU K6 , GluR6, GluR-6, EAA4 GLU K7 , GluR7, GluR-7, EAA5 GLU K1 , KA1, KA-1, EAA1 GLU K2 , KA2, KA-2, EAA2 |
| NMDA receptor | GluN | GluN1 NRL1A NRL1B |
GRIN1 GRINL1A GRINL1B |
GLU N1 , NMDA-R1, NR1, GluRξ1 |
| GluN2A GluN2B GluN2C GluN2D |
GRIN2A GRIN2B GRIN2C GRIN2D |
GLU N2A , NMDA-R2A, NR2A, GluRε1 GLU N2B , NMDA-R2B, NR2B, hNR3, GluRε2 GLU N2C , NMDA-R2C, NR2C, GluRε3 GLU N2D , NMDA-NR2R2D,, | ||
| GluN3A GluN3B |
GRIN3A GRIN3B |
GLU N3A , NMDA-R3A, NMDAR-L, chi-1 GLU 3B , NMDA-R3B | ||
| „árva” (árva receptor) | (ragasztó) | GluD1 GluD2 |
GRID1 GRID2 |
GluRδ1 GluRδ2 |
Az α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazol-propionsav-receptor (más néven AMPA-receptor vagy quisqualate-receptor) egy nem NMDA-típusú ionotróp transzmembrán-glutamát-receptor, amely gyors szinaptikus átvitelt közvetít a központi idegrendszerben . rendszer (CNS) . ). Az AMPA receptorok az agy számos részében megtalálhatók, és ezek a leggyakrabban megtalálható receptorok az idegrendszerben. Az AMPA receptor GluA2 tetramerje (GluR-2) a glutamát receptor ioncsatornák közül elsőként kristályosodott ki [15] .
LigandumokAz N-metil-D-aszpartát receptor ( NMDA receptor ) – az ionotróp glutamát receptorok egyik fajtája, egy feszültségfüggő ligandum-ion csatorna, amely a glutamát és a koagonista (ezek D - szerin vagy glicin molekulák) egyidejű kötésével aktiválódik. ) [16] . A vizsgálatok azt mutatják, hogy az NMDA receptor részt vesz a szinaptikus plaszticitás és a memória szabályozásában [17] [18] .
Ha az NMDA receptort két koagonista egyidejű kötődése aktiválja, a kationcsatorna megnyílik, lehetővé téve a Na + és Ca 2+ ionok bejutását a sejtbe, viszont a sejt transzmembrán potenciáljának növekedése következik be. Így az NMDA receptor egy serkentő receptor. Nyugalmi potenciáloknál a kétértékű Mg 2+ vagy Zn 2+ ionok megkötése a receptor extracelluláris kötőhelyein történik, ami az NMDA receptor ioncsatornáján átáramló ionok áramlásának blokkolását eredményezi. Amikor azonban a neuronok depolarizálódnak, például a kolokalizált posztszinaptikus AMPA receptorok intenzív aktiválásával, a feszültségfüggő Mg 2+ blokk részlegesen gyengül, ami lehetővé teszi az ionok beáramlásának növekedését az aktivált NMDA receptorokon keresztül. Az ebből eredő Ca 2+ -ionok beáramlása különféle intracelluláris jelátviteli kaszkádokat indíthat el, amelyek végső soron megváltoztathatják a neuronok működését különféle kinázok és foszfatázok aktiválása révén [19] .
LigandumokA kainát-receptorok vagy a káinsav-receptorok (KAR-ok) olyan ionotróp receptorok, amelyek a neurotranszmitter glutamát molekulák hatására aktiválódhatnak. Eredetileg egy specifikus receptortípusként azonosították őket a kainát agonista, a Digenea simplex vörös alga sejtjeiből izolált gyógyszer szelektív aktiválása révén . Hagyományosan a nem NMDA típusú receptorok közé sorolják őket, az AMPA receptorral együtt. A KAR-ok nem jól ismertek, mivel az agyban kisebb eloszlásúak, mint az AMPA és NMDA receptorok vagy más ionotróp glutamát receptorok. A posztszinaptikus kainát receptorok részt vesznek a serkentő neurotranszmisszióban . A preszinaptikus kainát receptorok részt vesznek a gátló neurotranszmisszióban azáltal, hogy modulálják a GABA gátló neurotranszmitter felszabadulását egy preszinaptikus mechanizmuson keresztül (preszinaptikus gátlás).
A kainát receptor négy alegységből áll, amelyek hasonlóak az AMPA és NMDA receptorokhoz. Ezeknek az alegységeknek összesen 5 típusa ismert: GluR5, GluR6, GluR7, KA1 és KA2 [21] .
A kainát receptorok által kialakított ioncsatorna áteresztő a nátrium- és káliumionok számára. A kainát receptor csatornák vezetőképessége egy csatornában hasonló az AMPA csatornákéhoz, körülbelül 20 pikoziemen (2*10 -11 Sm). A kainát receptor által generált posztszinaptikus potenciálok növekedése és csökkenése azonban lassabb, mint az AMPA receptoré. A kalcium permeabilitás általában nagyon alacsony, de az M2 szegmens jellemzőitől függően változik [22] .
LigandumokAgonisták:
Antagonisták:
A GABA-receptorok sejtreceptorok csoportja, amelyek endogén agonistája a γ-aminovajsav (GABA), a gerincesek idegrendszerének fő gátló neurotranszmittere , és az állatok és az emberek agykéregének interneuronjaiban expresszálódnak. A GABA-receptoroknak három típusa van, amelyek közül kettő ionotróp - GABA A és GABA C , valamint egy metabotrop - GABA B. A gyorsan reagáló GABA-receptorok a ciszteinhurokkal rendelkező ligandumfüggő ioncsatornák családjának tagjai [23] [24] [25] .
A GABA A receptorok ligandumfüggő anioncsatornák. A GABA (gamma-amino-vajsav), az ilyen típusú receptorok endogén liganduma, a központi idegrendszer fő gátló neurotranszmittere. Aktiválva közvetíti a kloridionok Cl - áramlását a neuronba , miközben a sejtmembrán hiperpolarizálódik. A GABA A receptorok minden idegrendszerrel rendelkező szervezetben megtalálhatók. Az emlősök idegrendszerében való széleskörű elterjedtségük miatt szinte minden agyi funkcióban szerepet játszanak [26] .
Különféle ligandumok specifikusan kötődhetnek a GABA A receptorokhoz, aktiválva vagy gátolva a Cl - klorid csatornát .
Ligandumok:
A GABA A receptor -rho (korábbi nevén GABA C receptor) a GABA A receptorok egy alosztálya, amely teljes egészében rho (ρ) alegységekből áll. A GABA A receptor a többi GABA A receptorhoz hasonlóan az agy számos területén expresszálódik, de más GABA A receptorokkal ellentétben ez a receptor különösen erősen expresszálódik a retinában [27] .
A szerotoninreceptorok nagyszámú szupercsaládja közül csak egy tartozik a cisz-hurok ligandum által irányított ioncsatornák szupercsaládjába - az 5-HT3 , ezért szerkezetileg és funkcionálisan különbözik az összes többi 5-HT receptortól (5-hidroxi-triptamin vagy szerotonin). , amelyek receptorok G-protein csatolt ( GPCR ) [28] [29] [30] . Az 5-HT 3 egy szelektív kationcsatorna, biztosítja a központi és perifériás idegrendszer neuronjainak depolarizációját és gerjesztését [28] . Más ligandumfüggő ioncsatornákhoz hasonlóan az 5-HT 3 receptor öt alegységből áll, amelyek egy központi ionvezető pórus körül helyezkednek el, amelyek áteresztők a nátrium- (Na + ), kálium- (K + ) és kalcium- (Ca 2+ ) ionok számára. . Az 5-hidroxi-triptamin (szerotonin) neurotranszmitter kötődése az 5-HT 3 receptorhoz megnyitja a csatornát, ami viszont serkentő válaszhoz vezet a neuronokban ( akciós potenciál ). Az 5-HT 3 receptorok anionpermeabilitása alacsony [28] . Szerkezetükben leginkább a nikotinos acetilkolin receptorokkal homológok.
Amikor a receptort agonisták aktiválják, megnyílik a kationcsatorna, ami a következő hatásokhoz vezet:
Az ATP-függő ioncsatornák megnyílnak az ATP nukleotid molekulák kötődésére válaszul [35] . Alegységenként két transzmembrán hélixtel és mindkét terminálissal (C és N-terminális) az intracelluláris oldalon található trimerekből alakulnak ki. Az ilyen típusú ionotróp receptorok közé tartozik a P2X-purin receptorok családja. A P2X receptorok számos szervezetben jelen vannak, beleértve az embert, a gerinceseket (emlősök, madarak, kétéltűek, halak stb.), a gerincteleneket (trematodák) és a protozoonokat (amőbák) [36] .
| Típusú | Osztály | A fehérjék elnevezése az IUFAR ajánlás szerint [12] | Gén | Előző név |
|---|---|---|---|---|
| P2X receptor | N/A | P2X1 P2X2 P2X3 P2X4 P2X5 P2X6 P2X7 |
P2RX1 P2RX2 P2RX3 P2RX4 P2RX5 P2RX6 P2RX7 |
P2X 1 P2X 2 P2X 3 P2X 4 P2X 5 P2X 6 P2X 7 |
A foszfatidil-inozitol 4,5-biszfoszfát (PIP 2 ) a belső rektifikáló káliumcsatornákhoz (K ir vagy IRK) kötődik, és közvetlenül aktiválja azokat [37] . A PIP 2 egy sejtmembrán lipid , és ioncsatorna ligandumként betöltött szerepe új szerepet képvisel ennek a molekulának [38] [39] . A belső rektifikáció káliumcsatornáit növényekben [40] és baktériumokban [41] is találták .
Valószínűleg a ligand-kapuzott ioncsatornák jelentik az érzéstelenítők és az etanol fő hatását , bár ennek a hatásnak a végleges bizonyítéka még várat magára [42] [43] . Az érzéstelenítők különösen a GABA és NMDA receptorokra hatnak a klinikai érzéstelenítésben használthoz hasonló koncentrációban [44] .
A memantint az USFDA és az Európai Gyógyszerügynökség jóváhagyta a közepesen súlyos és súlyos Alzheimer-kór kezelésére [45] , és jelenleg korlátozott ajánlása van az Egyesült Királyság Nemzeti Egészségügyi és Ellátóintézetének azon betegek számára, akik nem részesültek más kezelési lehetőségben [46]. .
Az agomelatin , egy olyan gyógyszertípus, amely a kettős melatonerg-szerotonerg útvonalon fejti ki hatását, klinikai vizsgálatok során hatékonynak bizonyult a szorongásos depresszió kezelésében [47] [48] , és a kutatások az atípusos és melankolikus típusok kezelésében is hatásosságot mutatnak. depresszió [49] .
Sablon:CCBYSASource