A GABA C receptor egy ionotróp γ-aminovajsav receptor , amely kloridcsatornához kapcsolódik . Amikor a receptort GABA molekulák aktiválják, megindul a kloridionok transzportja az intracelluláris térbe, ami az idegimpulzus gátlásához vezet.
A GABA C receptor a ligand-kapuzott ioncsatornák (LZIK) nikotinoid alcsaládjába tartozik . Az LZIK a K + , Na + , Ca 2+ , Cl − ionok membránon keresztüli közvetlen transzportjával továbbítja az idegimpulzusokat . Az ionokat egy csatornán keresztül szállítják, amelynek megnyitását különféle neurotranszmitterek szabályozzák, mint például az acetilkolin , a glicin , a szerotonin vagy a GABA . A nikotinoid alcsaládba a GABA C receptoron kívül a nikotin acetilkolin receptor (nAChR), a szerotonin 5-HT 3 receptor , a GABA A receptor és a sztrichninre érzékeny glicin receptor is tartozik . Fontos megemlíteni az acetilkolin-kötő fehérjét is, amely az emberben hiányzik. Ez a transzportfehérje a nikotinoid alcsalád összes receptorának ligandumkötő doménjének szerkezeti homológja . Az LZIK család további alcsaládjai közé tartoznak a glutamát receptorok és az ATP receptorok .
Az LZIK nikotinoid alcsalád különböző receptorai szerkezetileg hasonlóak. Ezek rokon alegységekből összeállított pentamerek. Lehetséges, hogy ezek az alegységek evolúciósan rokonok. Mindegyik alegység egy nagy extracelluláris N-terminális doménből, négy transzmembrán doménből (M1-4) és egy variábilis intracelluláris hurokból áll a harmadik és negyedik transzmembrán domén között. A lánc úgy van összehajtva, hogy a csatorna pórusfalát a második M2 transzmembrán domén alkotja. Így az M2-domén aminosavak oldalláncainak a csatornával szembeni teljes töltése határozza meg, hogy a csatorna átengedi-e a kationokat vagy anionokat . Az intracelluláris hurok arra szolgál, hogy a receptort a citoszkeletonhoz rögzítse, és a receptorok ezen alosztályának néhány modulátorának is a célpontja . Az extracelluláris domén tartalmazza a ligandumkötő helyet. A GABA C receptorok ρ alegységekből állnak. A filogenetikai rokonság alapján három altípust különböztetünk meg közöttük (ρ 1-3 ). Mindhárom altípus génjeit megtalálták az emberi genomban, de csak a ρ 1 és ρ 2 klónozása és expressziója történt in vitro . A ρ-alegységek sajátossága, hogy in vitro expresszálva homomer receptorokat képeznek , míg a GABA A receptor alegységekben (α, β, γ, δ, ε) ez a képesség kismértékben fejeződik ki. Ezenkívül a ρ 1 - és ρ 2 - alegységek együttesen különböző összetételű pszeudoheteropentamereket képezhetnek. Vannak információk a γ 2 és ρ 2 alegységek közötti komplexek képződéséről. Mindazonáltal a mai napig a GABA C receptorok közül a legtöbbet tanulmányozott a ρ 1 altípusú homopentamer receptorok . Sokkal kevesebb információ áll rendelkezésre a ρ 2 receptorok farmakológiájáról. Csak néhány adat áll rendelkezésre más altípusok GABA C receptorairól.
A GABA A és GABA C receptorok közötti legfontosabb különbség az , hogy míg a GABA A receptor gyorsan aktiválódik és ugyanolyan gyorsan deszenzitizálódik, a GABA C receptor lassan aktiválódik, de sokkal kevésbé hajlamos a deszenzitizációra . Ugyanakkor a GABA C receptor aktiválása lényegesen alacsonyabb GABA koncentrációknál megy végbe, mint a GABA A receptor esetében. Ezzel összefüggenek a receptorok farmakológiai profiljának különbségei.
A GABA C receptorok az agy különböző területein expresszálódnak . Megtalálhatók a retinában , a látópályákban, a talamuszban , a hippocampusban és az agy számos más régiójában. A GABA C receptorok a retina mély rétegeiben találhatók, és közvetítik a szomszédos fényérzékeny sejtek kölcsönhatását. Ebből kifolyólag különösen ők a felelősek a vizuális kép határainak áttekinthetőségéért. A GABA C receptorok szelektív blokkolásával megnő a fényjelnek közvetlenül kitett retinasejtek ingerlékenysége. Emiatt a képek homályosabbá válnak, a látás tisztasága csökken. Ennek a hatásnak a kapcsolatát a látókészülék bármely betegségével azonban nem vizsgálták kellőképpen. Ennek nyilvánvaló oka a vizsgálathoz szükséges eszközök hiánya - a GABA C receptorok erősen szelektív ligandumai, mivel a GABA A receptorok is bőségesen expresszálódnak a retinában, valamint a glutamáterg rendszer receptorai, amelyek ezzel ellentétes hatást fejtenek ki. GABA receptorok. A talamuszban, a hippokampuszban és az agy más területein található GABA C receptorok felelősek az alvás és a memória szabályozásával kapcsolatos folyamatokért .
A fő kutatási eszköz ebben az esetben a szelektív receptor antagonista 1,2,5,6-tetrahidropirid-4-ilmetil-foszfinsav (TPMPA). Közvetlenül az agy negyedik kamrájába injekciózva adják be, mivel ez az anyag nem hatol át jól a vér-agy gáton , ami arra kényszeríti a kutatókat, hogy ennek az anyagnak lipofil analógjait keressék, beletörődve azok alacsony szelektivitásával.
Ilyen anyag például a CGP36742, amely egy GABA B és GABA C receptor antagonista. A TPMPA memóriára gyakorolt hatásának vizsgálatakor észrevehető javulást tapasztaltak a memória és a tanulás terén patkányoknál és csirkéknél – csökkent a tanulási idő, és a tanultak megbízhatóbb memorizálása. A CGP36742 expozíció csökkenti az életkorral összefüggő memóriahiányt patkányokban, és javítja a kogníciót majmokban. Ez a hatás nem kapcsolódik a GABA B receptorokhoz, mivel ezen receptorok más antagonistái nem rendelkeznek ilyen hatással. A TPMPA alvásra gyakorolt hatásának vizsgálatakor azt találták, hogy ennek az anyagnak a használata növeli az ébrenlét időtartamát patkányokban, miközben mind a lassú hullámú, mind a REM alvás időtartama csökken. Ezenkívül a TPMPA gátolja a hippocampalis neuronok ammónia által kiváltott apoptózisát , és szabályozza a vastagbél hormonfelszabadulását.
A GABA C receptor antagonistái fokozzák az agy kognitív képességeit és serkentik a memóriát . A GABA-receptorok és különösen a GABAC-receptor vizsgálatának fő problémája az olyan ligandumok hiánya, amelyek egyesítik a szelektivitást egy adott receptoraltípus tekintetében és a nagy aktivitást.
1. Chebib M., Johnston GAR GABA-Activated Ligand Gated Ion Channels: Medicinal Chemistry and Molecular Biology. // J. Med. Chem. 2000. V. 43. sz. 8. P. 1427-1447.
Információ a receptor alegységeket kódoló génekről: