| Chloroquine | |
|---|---|
| Kémiai vegyület | |
| Bruttó képlet | C18H26CIN3 _ _ _ _ _ |
| CAS | 54-05-7 |
| PubChem | 2719 |
| gyógyszerbank | 00608 |
| Összetett | |
| Osztályozás | |
| ATX | P01BA01 |
| Az adagolás módjai | |
| orálisan | |
| Más nevek | |
| Delagil | |
| Médiafájlok a Wikimedia Commons oldalon | |
A klorokin a 4-aminokinolin-származékok csoportjába tartozó gyógyszer . A klorokin egy olyan gyógyszer, amelyet elsősorban malária megelőzésére és kezelésére használnak olyan területeken, ahol a malária továbbra is érzékeny a hatásaira [1] . A malária bizonyos típusai, rezisztens törzsei és nehéz esetei általában eltérő vagy további gyógyszereket igényelnek [1] . Gátolja a nukleinsavak szintézisét a sejtekben , és mérsékelt immunszuppresszív , specifikus és nem specifikus gyulladáscsökkentő hatása van. Maláriaellenes szerként a maláriás parazita aszexuális formája ellen hat a vörösvérsejtek életciklusának szakaszában [1] . Nem tisztázott, hogyan működik rheumatoid arthritisben és lupus erythematosusban [1] . A klorokint néha nem bélrendszeri amőbiasis , rheumatoid arthritis és lupus erythematosus kezelésére is használják [1] . Bár hivatalosan nem vizsgálták terhesség alatt, biztonságosnak tűnik [1] [2] . 2020 -tól a COVID-19 kezelésére is tanulmányozzák [3] . Szájon át kell bevenni [1] .
A gyakori mellékhatások közé tartoznak az izomproblémák, az étvágytalanság, a hasmenés és a bőrkiütések [1] . A súlyos mellékhatások közé tartoznak a látási problémák, az izomkárosodás, a görcsrohamok és az alacsony vérsejtszám [1] [4] .
A malária és az extraintestinalis amoebiasis minden típusának egyéni megelőzése és kezelése . A szisztémás lupus erythematosus krónikus és szubakut formái, rheumatoid arthritis, fotodermatózis .
A klorokint Plasmodium vivax, P. ovale és P. malariae által okozott malária kezelésére és megelőzésére használták. Általában nem alkalmazzák Plasmodium falciparum ellen , mivel a vele szembeni rezisztencia széles körben elterjedt [5] [6] .
A klorokint széles körben alkalmazták tömeges gyógyszeradagolásban, ami hozzájárulhatott a rezisztencia kialakulásához és terjedéséhez. Használat előtt ajánlatos ellenőrizni, hogy a klorokin hatásos-e ezen a területen [7] . Azokon a területeken, ahol rezisztencia van, más maláriaellenes gyógyszerek, például mefloquine vagy atovaquone is használhatók helyette . A Centers for Disease Control and Prevention nem javasolja a malária kezelését önmagában klorokinnal a hatékonyabb kombinációk miatt [8] .
Amőbás májtályog kezelésében a klorokin alkalmazható más gyógyszerek helyett vagy kiegészítésként abban az esetben, ha a metronidazol vagy más nitroimidazol 5 napon belül nem javul, vagy a metronidazol vagy nitroimidazol intolerancia esetén [9] .
Mivel a klorokin enyhén elnyomja az immunrendszert , bizonyos autoimmun betegségekben , például rheumatoid arthritisben alkalmazzák, és nem javallott lupus erythematosus kezelésére [1] .
Retinopátia , keratopathia , látászavarok, klorokinnal szembeni túlérzékenység.
A klorokin terhesség alatt történő alkalmazása csak akkor lehetséges, ha az anya számára tervezett előny meghaladja a magzatra gyakorolt potenciális kockázatot. Szükség esetén a szoptatás ideje alatt történő alkalmazás esetén dönteni kell a szoptatás megszakításáról.
A klorokint óvatosan alkalmazzák glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz hiánya, károsodott máj- és/vagy vesefunkció, porfíria , pikkelysömör , epilepszia esetén . A kezelés során szisztematikus szemészeti vizsgálatok, általános vérvizsgálat szükséges. A klorokin bevezetését lassan kell végrehajtani, hogy elkerüljük a kardiotoxikus hatások kialakulását. A klorokin tabletta formájában szerepel a létfontosságú és esszenciális gyógyszerek listáján .
Az adagot egyénileg állítják be, a beteg indikációitól és életkorától függően. Alkalmazása speciális sémák szerint történik.
Az emésztőrendszerből: hányinger, hányás, hasmenés. A központi idegrendszer oldaláról : szédülés, fejfájás, alvászavarok, pszichózis, görcsrohamok. Hosszan tartó használat esetén a szaruhártya elhomályosodása, a retina károsodása, a látásromlás lehetséges. Bőrgyógyászati reakciók: a bőr és a haj elszíneződése, dermatitis, fényérzékenység. A vérképző rendszerből: thrombocytopenia, neutropenia, anaemia, agranulocytosis. A szív- és érrendszer oldaláról: A fő jelentett mellékhatás a vezetési zavar volt, amely a betegek 85%-át érinti. Egyéb nem specifikus nemkívánatos kardiális események közé tartozott a kamrai hipertrófia (22%), a hypokinesia (9,4%), a szívelégtelenség (26,8%), a pulmonális artériás hipertónia (3,9%) és a szívbillentyű-diszfunkció (7,1%). Allergiás reakciók: bőrkiütés, viszketés.
A mellékhatások közé tartozik a homályos látás, hányinger, hányás, hasi görcsök, fejfájás, hasmenés, a lábak/bokák duzzanata, légszomj, sápadt ajkak/körmök/bőr, izomgyengeség, könnyű zúzódás/vérzés, hallás és mentális problémák [10] ] [11] .
A klorokin nem okoz magzati károsodást, ha a malária megelőzésére ajánlott adagokban alkalmazzák [17] . Kis mennyiségű klorokin kiválasztódik a szoptató nők anyatejébe. Ez a gyógyszer azonban biztonságosan felírható csecsemőknek, a következmények nem károsak. Egereken végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a radioaktívan jelölt klorokin gyorsan átjutott a placentán , és felhalmozódott a magzat szemében, amely öt hónappal azután is jelen maradt, hogy a gyógyszer kiürült a test többi részéből [16] [18] . A terhes vagy terhességet tervező nőknek továbbra is azt tanácsolják, hogy ne utazzanak a malária kockázatának kitett területekre [17] .
Nincs elegendő adat annak meghatározásához, hogy biztonságos-e a klorokin adása 65 év felettieknek. Mivel a vesén keresztül választódik ki, a károsodott vesefunkciójú betegeknél gondosan ellenőrizni kell a toxicitást [16] .
A klorokinnak számos gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatása van, amelyek klinikai jelentőséggel bírhatnak:
A klorokin és a digoxin egyidejű alkalmazása esetén a digoxin koncentrációja a vérplazmában nő; cimetidinnel - jelentősen csökken a klorokin metabolizmusa és kiválasztódása ; ampicillinnel - felszívódásának csökkenése. A klorokin fenilbutazonnal , aranykészítményekkel, penicillaminnal , citosztatikumokkal , levamizollal történő egyidejű alkalmazása esetén nő a csontvelő-aplázia és a bőrelváltozások kialakulásának kockázata .
A klorokin túladagolása esetén a halálozás kockázata körülbelül 20% [19] . Gyorsan felszívódik a bélből, a tünetek általában egy órán belül jelentkeznek [20] . A túladagolás tünetei lehetnek álmosság, látásváltozások, görcsrohamok , légzésleállás és szívproblémák, például kamrafibrilláció és alacsony vérnyomás [19] [20] . A vér alacsony káliumszintje is megfigyelhető [19] .
Míg a kezelésre használt klorokin szokásos adagja 10 mg/kg, a toxicitás 20 mg/kg-nál kezd jelentkezni, és 30 mg/kg-nál elhullhat [19] . Gyermekeknél már egy tabletta is problémákat okozhat [20] .
A kezelési ajánlások közé tartozik a korai gépi lélegeztetés, a szív monitorozása és az aktív szén [19] . Szükség lehet intravénás folyadékokra és vazopresszorokra , ahol az epinefrin a választott vazopresszor [19] . A görcsrohamok benzodiazepinekkel kezelhetők [19] . Intravénás kálium-kloridra lehet szükség , ez azonban a betegség későbbi szakaszában a vér káliumszintjének emelkedéséhez vezethet [ 19] . A dialízist haszontalannak találták [19] .
A Plasmodium egyes típusainak eritrocita formáinak halálát okozza. Aktív Plasmodium ovale , Plasmodium vivax , Plasmodium malariae és Entamoeba histolytica ellen . A klorokin rezisztenciát a Plasmodium falciparum mutatja
Immunszuppresszív és gyulladáscsökkentő gyógyszerként hatásos rheumatoid arthritis , szisztémás lupus erythematosus , autoimmun glomerulonephritis , sarcoidosis , scleroderma esetén .
Orális alkalmazás után a klorokin gyorsan és szinte teljesen felszívódik a gyomor-bél traktusból . Intramuszkuláris vagy szubkután beadást követően az injekció beadásának helyéről is gyorsan felszívódik. Eloszlik a test szöveteiben. Nagy koncentrációban halmozódik fel a vesében, a májban, a tüdőben, a lépben, valamint a szem és a bőr melanin tartalmú sejtjeiben. A májban metabolizálódik aktív és inaktív metabolitok képződésével . Áthatol a placentán, kiválasztódik az anyatejbe. Nagyon lassan ürül ki a szervezetből a vizelettel.
Úgy gondolják, hogy a klorokin lizoszomotróp természete felelős maláriaellenes hatásának nagy részéért; a gyógyszer a parazita savas táplálék-vákuumában koncentrálódik, és megzavarja a létfontosságú folyamatokat. Lizoszomotróp tulajdonságai lehetővé teszik intracelluláris lipidekkel kapcsolatos betegségek [21] [22] , autofágia és apoptózis [23] in vitro kísérletekben való alkalmazását is .
A vörösvérsejteken belül az ivartalan életciklusában élő maláriás parazitának le kell bontania a hemoglobint , hogy megszerezze azokat az esszenciális aminosavakat, amelyekre a parazitának szüksége van saját fehérje előállításához és az energia-anyagcseréhez. Az emésztés a parazita sejt vakuólumában történik.
A hemoglobin egy fehérjeegységből (amelyet a parazita emészt) és egy hem egységből (amelyet a parazita nem használ) áll. A folyamat során a parazita mérgező és oldható hemmolekulát szabadít fel . A hem fragmentum egy porfirin gyűrűből áll, az úgynevezett Fe(II)-protoporfirin IX (FP). Annak elkerülése érdekében, hogy ez a molekula elpusztítsa, a parazita biokristályosítja a hemet, és hemozoint képez, amely egy nem mérgező molekula. A hemozoint az emésztőüregben oldhatatlan kristályok formájában gyűjtik össze.
A klorokin egyszerű diffúzióval jut be a vörösvértestekbe, gátolja a parazita sejteket és az emésztőüregbe. A klorokin ezután protonálódik (CQ2+-ra), mivel az emésztő vakuólumról ismert, hogy savas (pH 4,7); akkor a klorokin nem tud diffúzióval távozni. A klorokin blokkolja a hemozoin molekulákat, hogy megakadályozza a hem további biokristályosodását, ami a hem felhalmozódásához vezet. A klorokin a hemhez (vagy FP-hez) kötve FP-klorokin komplexet képez; ez a komplex erősen mérgező a sejtre, és rontja a membránműködést. A toxikus FP-klorokin és FP hatása sejtlízishez és végső soron a parazitasejtek önemésztéséhez vezet [24] . Ezért azok a paraziták, amelyek nem képeznek hemozoint, ellenállnak a klorokinnak [25] .
Malária rezisztenciaMióta a P. falciparum klorokinnal szembeni rezisztenciáját először dokumentálták az 1950-es években, rezisztens törzsek jelentek meg Kelet- és Nyugat-Afrikában, Délkelet-Ázsiában és Dél-Amerikában. A klorokin P. falciparum elleni hatékonysága csökkent, mivel a parazita rezisztens törzsei megjelentek.
A rezisztens paraziták képesek gyorsan eltávolítani a klorokint az emésztőüregből egy transzmembrán pumpa segítségével. A klorokin-rezisztens paraziták 40-szer gyorsabban választják ki a klorokint, mint a klorokinra érzékeny paraziták; A pumpát a P. falciparum klorokin rezisztencia vektor (PfCRT) génje kódolja [26] . A klorokinpumpa természetes funkciója a peptidek szállítása: a pumpában lévő mutációk, amelyek lehetővé teszik a klorokin kiszivattyúzását, rontják a peptidpumpa funkcióját, és költségesek a parazita számára, így kevésbé használható [27] .
A rezisztens paraziták gyakran hordoznak mutációt a P. falciparum multidrug rezisztencia génjében, az ABC transzporterben (PfMDR1), bár ezek a mutációk kisebbnek tekinthetők a PfCRT-hez képest. Egy megváltozott klorokin transzporter fehérjét, a CG2-t összefüggésbe hozták a klorokin rezisztenciával, de úgy tűnik, hogy más rezisztencia mechanizmusok is szerepet játszanak [28] .
A verapamilról , egy Ca2+-csatorna-blokkolóról azt találták, hogy helyreállítja mind a klorokin koncentrációs képességét, mind a gyógyszerrel szembeni érzékenységet. Egyéb szerek, amelyekről kimutatták, hogy visszafordítják a klorokin rezisztenciát maláriában, a klórfeniramin , gefitinib, imatinib , tariquidar és zosuquidar [29] .
A klorokin vírusellenes hatással bír egyes vírusok ellen [30] . Növeli a késői endoszómális és lizoszómális pH-t, ami a vírus endoszómából vagy lizoszómából történő felszabadulásának károsodásához vezet – a vírus felszabadulásához alacsony pH szükséges. Ezért a vírus nem tudja kiadni genetikai anyagát a sejtbe és replikálódni [31] [32] .
Úgy tűnik, hogy a klorokin cink-ionoforként is működik, amely lehetővé teszi az extracelluláris cink bejutását a sejtbe, és gátolja a vírus RNS-függő RNS-polimerázt .
A klorokin gátolja a tiamin felszívódását [33] . Kifejezetten az SLC19A3 transzporterre hat.
A rheumatoid arthritis ellen úgy hat, hogy gátolja a limfocita proliferációt , a foszfolipáz A2 -t, az antigénprezentációt a dendritikus sejtekben, az enzimek felszabadulását a lizoszómákból , a reaktív oxigénfajták felszabadulását a makrofágokból és az IL-1 termelését .
Peruban a cinchona fa (Cinchona officinalis) [34] kérgét az őslakosok vonták ki, és a tizenhetedik században hidegrázás és láz leküzdésére használták. 1633-ban ezt a gyógynövényes szert bevezették Európába, ahol ugyanígy használták, és malária ellen is kezdték alkalmazni [35] . A kinolin maláriaellenes gyógyszert , a kinint 1820-ban izolálták egy kivonatból, ennek analógja a klorokin.
A klorokint 1934-ben Hans Andersag és munkatársai fedezték fel a Bayer Laboratories-nál , akik Resochinnak nevezték el [36] . Tíz évig figyelmen kívül hagyták, mert túl mérgezőnek tartották az emberi felhasználáshoz. Ehelyett a DAK a klorokin analógot, a 3-metilklorokint használta, amelyet sontoquine néven ismernek. A szövetséges erők Tunéziába érkezése után Sontochin az amerikaiak kezébe került, akik az anyagot elemzés céljából visszaküldték az Egyesült Államokba, ami újból érdeklődést keltett a klorokin iránt [37] [38] . Az Egyesült Államok kormánya által támogatott, maláriaellenes gyógyszer kifejlesztésére irányuló klinikai vizsgálatok egyértelműen kimutatták, hogy a klorokin jelentős terápiás értéket jelent maláriaellenes gyógyszerként. 1947-ben vezették be a klinikai gyakorlatba a malária megelőzésére [39] .
A klorokint különféle kémiai formákban a kökörcsin és algák felszíni növekedésének kezelésére és szabályozására használják, valamint számos protozoonfertőzést akváriumokban [40] , például az Amyloodinium ocellatum halparazitát [41] .
Egereknél kimutatták, hogy a napi klorokin kezelés 11,4%-kal növeli az átlagos élettartamot , hím egereknél pedig 11,8% -kal növeli a maximális élettartamot [42] .
Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a klorokin COVID-19-fertőzötteknél történő alkalmazásáról [43] [44] .
A klorokint kínai, dél-koreai és olasz egészségügyi hatóságok engedélyezték a COVID-19 kísérleti kezelésére [45] [46] . Ezek az ügynökségek ellenjavallatokat állapítottak meg a szívbetegségben vagy cukorbetegségben szenvedők számára [47] . A klorokin használata azonban csak jóváhagyott vizsgálaton belül vagy a Nem regisztrált beavatkozások sürgősségi használatának megfigyelése című dokumentumban [3] megadott részletekkel összhangban javasolt . 2020. április 1-jén az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) útmutatást adott ki, amely szerint a klorokin és a hidroxiklorokin csak klinikai vizsgálatokban vagy sürgősségi felhasználási programokban használható [48] . 2020. május 29-én az EMA kijelentette, hogy azoknak a betegeknek, akik már szednek klorokint a nem kapcsolódó betegségek miatt, továbbra is ezt kell szedniük, mindig orvosuk felügyelete mellett [49] .
Egészségügyi szakértők figyelmeztettek a klorokin-foszfát nem gyógyszerészeti változataival való visszaélésre, miután egy férj és feleség március 24-én klorokin-foszfátot tartalmazó akváriumi parazitaellenes szert vett be azzal a szándékkal, hogy az a COVID-19 elleni megelőző intézkedés legyen. Egyikük meghalt, a másik kórházba került [50] . A klorokin viszonylag szűk terápiás indexű , és a kezeléshez használt szintnél nem sokkal toxikus lehet, növelve a nem szándékos túladagolás kockázatát [51] [52] . 2020. március 27-én az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) útmutatást adott ki, hogy „ne használjunk halalapú klorokin-foszfátot a COVID-19 kezelésére emberekben” [53] .
Az FDA óva intett a gyógyszer kórházi vagy klinikai vizsgálatokon kívüli használatától, miután figyelembe vette a mellékhatásokat, beleértve a kamrai tachycardiát, a kamrai fibrillációt és a halált [54] . 2020. március 28-án az FDA jóváhagyta a hidroxiklorokin és a klorokin használatát vészhelyzeti felhasználási engedély (EUA) alapján [55] . A kezelést az FDA nem hagyta jóvá [56] . Kísérleti kezelés csak sürgősségi használatra engedélyezett olyan betegeknél, akik kórházban vannak, de klinikai vizsgálatok során nem kezelhetők [57] . A termékhiányra számítva az FDA útmutatást adott ki a klorokin-foszfátról és a hidroxi-klorokin-szulfátról a generikus gyógyszergyártók számára [58] . 2020. június 15-én az FDA visszavonta a klorokin és a hidroxiklorokin sürgősségi felhasználási engedélyét [59] [60] [61] [62] .
A COVID-19 megerősítése előtt kórházba került 81 embernél végzett klorokin vizsgálatban a nagy dózisú klorokint hasonlították össze az alacsony dózisú klorokinnal. Az embereket ceftriaxonnal és azitromicinnel is kezelték . A kezelés hatodik napjára a nagy dózisú csoportból hét ember, az alacsony dózisú csoportból pedig négy ember halt meg, ami a vizsgálat azonnali befejezéséhez vezetett [63] [64] .
2020. május 29-én az EMA közegészségügyi nyilatkozatot adott ki, amelyben azt tanácsolta az egészségügyi szakembereknek, hogy szorosan kövessék figyelemmel a klorokint kapó COVID-19-fertőzötteket [65] . Közzétette továbbá a COVID-19-ben szenvedő betegek klorokin és hidroxiklorokin megfigyeléses tanulmányainak forrásainak listáját [66] .
2020. június 4-én visszavontak egy jelentős nemzetközi elemzést, amely egyértelműen kijelenti, hogy a klorokin, hidroxiklorokin önmagában vagy makroliddal kombinációban történő beadása nem jár klinikai előnyökkel , és éppen ellenkezőleg, a magas kockázatú mellékhatások százalékos növekedése. , elsősorban szívritmuszavarok [67] [68] .
2020. június 15-én az FDA frissítette a Remdesivir Sürgősségi Felhasználási Engedélyezési Tájékoztatót, hogy figyelmeztessen arra, hogy a klorokin vagy a hidroxiklorokin és a remdesivir együttes alkalmazása csökkentheti a remdesivir vírusellenes aktivitását.
A klorokint intenzíven vizsgálják egy lehetséges COVID-19 kezelési rendben javasolt szerepe miatt. Jelenleg az egyik legnagyobb kísérlet a szolidaritási próba, amelyet a WHO szervez és vezet [69] . 2020. május 23-án a Trials úgy döntött, hogy biztonsági okokból ideiglenesen felfüggeszti a hidroxiklorokint [70] .
| A reumás ízületi gyulladás alapvető gyógyszerei | |
|---|---|
| Antiprotozoális gyógyszerek ( ATC kódok P01 ) | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Az amőbiasis kezelésére szolgáló gyógyszerek |
| ||||||||||
| A malária kezelésére szolgáló gyógyszerek |
| ||||||||||
| Gyógyszerek a leishmaniasis és a trypanosomiasis kezelésére |
| ||||||||||