| Erdheim-Chester betegség | |
|---|---|
| ICD-11 | XH1VJ3 |
| ICD-10 | C96.1 |
| MKB-10-KM | D76.3 |
| ICD-9 | 202.3 |
| MKB-9-KM | 277,89 [1] |
| BetegségekDB | 29792 |
| Háló | D031249 |
| Médiafájlok a Wikimedia Commons oldalon | |
Az Erdheim-Chester-kór (vagy szindróma) egy ritka betegség, amely nem Langerhans hisztiocitózishoz kapcsolódik . A betegség eredete ismeretlen. Leggyakrabban középkorúakat (főleg férfiakat), ritka esetekben gyermekeket érint. Először Jacob Erdheim és William Chester írta le 1930-ban. [2]
Az Erdheim-Chester-betegséget a fehérvérsejtek egy speciális típusának, a hisztiocitáknak (más néven kötőszöveti makrofágoknak ) abnormális proliferációja jellemzi, ami a kötőszövetek , különösen a tubuláris csontok csontvelőjének beszivárgásához vezet . [3]
Az ECHB egy ritka betegség, amelyet nem mindig lehet időben felismerni. A szindróma kialakulását kiváltó okokról még nem találtak pontos adatokat. [négy]
A betegség eredetének hipotézisei:
Azt találták, hogy a legtöbb ECHP-ben szenvedő betegben a beszűrődő (azaz áthatoló) hisztiociták mutációt hordoznak a BRAF proto-onkogénjében , ami a BRAF fehérje (V600E) 600. pozíciójában a glutaminsav helyettesítését okozza valinnal . Ugyanezt a mutációt a Langerhans sejt hisztiocitózissal vett minták 57%-ában találták meg .
A kapott finomított eredmények azt mutatták, hogy a BRAF (V600E) mutációt biopsziás mintákban és ECP-ben szenvedő betegek keringő monocitáiban észlelték, ami megerősíti az ECP klonális eredetét. A BRAF egy szerin-treonin protein kináz , amely részt vesz a mitogén által aktivált protein kináz (MAPK) jelátviteli útvonalban, amely szabályozza a sejtproliferációt és a túlélést. Természetes, hogy a BRAF (V600E) olyan mutációs hely, amely onkogén potenciállal rendelkezik melanómákban , papilláris pajzsmirigyrákban és szőrös sejtes leukémiában. A BRAF (V600E) részt vesz az onkogén által kiváltott öregedés (OIS) mechanizmusában, amely egy alapvető anti-onkogén védekező mechanizmus, amely a sejtciklus leállásához és gyulladást elősegítő molekulák indukciójához vezet. Ezenkívül az onkogén által kiváltott öregedés markerei jelen vannak a BRAF-mutált hisztiocitákon, és az öregedéssel kapcsolatos gyulladást elősegítő mediátorok expresszálódnak . Ezek az adatok együttesen alátámasztják a BRAF (V600E) központi szerepét az ED patogenezisében, és arra utalnak, hogy az onkogén által kiváltott öregedés lehetséges kapcsolat az onkogén mutáció és a gyulladás azonosított aktiválása között. Ennek megfelelően a vemurafenib , egy szelektív BRAF (V600E) gátló , rendkívül hatékonynak bizonyult az ED kezelésében.
Mivel a hisztiociták bármilyen szövetbe és rendszerbe behatolhatnak, az ECHP klinikája sokrétű.
Az ECHB előfordulásának klinikai tünetei:
Az ECHP klinikai megnyilvánulásainak a különböző korcsoportokban megvannak a maga sajátosságai: például a kialakult vagy kialakuló diabetes insipidusban szenvedő idős embereknél a szív és a tüdő elváltozásai a leggyakoribbak.
A csontváz károsodása az ECHB gyakori megnyilvánulása, és a betegek csaknem felénél diagnosztizálják. Mindenekelőtt az alsó végtagok érintettek, más gócok a törzs , a felső végtagok és a fej csontvázában találhatók . Gyakori tünet az enyhe, tartós és nem korlátozó fájdalom.
A tünetmentes vagy klinikailag nyilvánvaló csontelváltozást radiológiai vizsgálati módszerekkel diagnosztizálják. Tipikus és szinte patognómikus tünetek közé tartozik a periosteum kétoldali, szimmetrikus osteosclerosisa az alsó és felső végtag disztális részének diaphysealis és/vagy metaphysealis részein, amelyet tervezett röntgenfelvételeken észlelnek, valamint az alsó végtagok tubuláris csontjainak szimmetrikus kontrasztja. technéciummal (Tc-99m) osteoscintigraphia során . A csontvázkárosodás tipikus jeleinek jelenléte megnehezíti az ECHP diagnosztizálását. Az ECHP és a Langerhans-sejtek hisztiocitózisának differenciáldiagnózisa a koponya és az alsó állkapocs csontvázának elváltozásainak mintázatának meghatározásával történik.
Jelenleg mágneses rezonancia képalkotás (MRI) szükséges a diagnózis megerősítéséhez . A tervezett radiográfia és a csontszcintigráfia a fő módszer a csontszövet károsodás mértékének felmérésére és a diagnózis felállítására.
Az idegrendszer károsodása az ECHP egyik fő megnyilvánulása, és a betegek csaknem felénél diagnosztizálják. A halál független előrejelzőjének is tekinthető.
Egyik megnyilvánulása az exophthalmos . Leggyakrabban kétoldali, nem kifejezett, és néha az extraorbitális izmok és a látóideg összenyomódása kíséri , ami kettősséget vagy csökkent látásélességet eredményez. A posztorbitális infiltráció nem reagál jól az orvosi kezelésre, és sebészeti beavatkozást igényelhet. További neurológiai megnyilvánulások közé tartoznak a piramis- és kisagyi szindrómák, mint például a bizonytalan járás és az ataxia. Ismertek radikulopátia , görcsrohamok, fejfájás, dysarthria , valamint a koponyaidegek és a kognitív szféra működési zavarai is. Bár az idegrendszer általában klinikailag érintett, leírtak tünetmentes eseteket is. A központi idegrendszer domináns érintettsége miatt az új ECHB esetek diagnosztizálásánál szisztémás MRI és CT (computer tomográfia) kontrasztanyagot kell alkalmazni.
Az endokrin érintettség klinikai tünetei az agyalapi mirigyben , a hipotalamuszban vagy a mellékvesében jelentkezhetnek . Az endokrin rendszer károsodásának egyik leggyakoribb jele a diabetes insipidus, amely poliuriában és polidipsiában fejeződik ki .
Ha a diabetes insipidus nem jelentkezik a betegség kezdetén az ECHD-ben szenvedő betegeknél, akkor soha nem alakul ki. Ritka endokrin megnyilvánulások közé tartozik a hiperprolaktinémia , a gonadotropin - hiány és az inzulinszerű növekedési faktor hiánya. A mellékvesék veresége növekedésükhöz és funkcionális elégtelenség kialakulásához vezet.
A betegek körülbelül egyharmadánál az ECP vezető tünete a retroperitoneális infiltráció, amelyet gyakran idiopátiás retroperitoneális fibrózisnak (IZF) tévesen diagnosztizálnak. Az urológiai tüneteket is beleértve: az ureterek összenyomódása, majd az ureterohydronephrosis. A veseelégtelenség kialakulásának veszélyével vagy a gyógyszeres terápia hatástalanságával az ureterek stentelését végzik. Egyéb megnyilvánulásai közé tartozik a renalis vaszkuláris hipertónia , amelynek kezelése a veseartériák stentelését, valamint a hátfájást igényli. A diagnózis felállításakor fontos differenciáldiagnózist végezni IGF-fel, gondosan elemezve a képeket. Az IHF jellemzője a vena cava inferior és a kismedencei húgycső érintettsége , amely soha nem látható az ECHP-ben.
A betegek körülbelül felénél a hasüreg CT-felvételein az ECHP jellemző vonása a „veseszőrösség”.
Az ECHP-ben szenvedő betegek körülbelül egyötöde panaszkodik lázról, fogyásról, gyengeségről vagy fokozott fáradtságról. Ritkán az alkotmányos tünetek a vezető panaszok, és egyes betegeknél az ECHP visszaesését kísérhetik.
Az ECHP tüdőérintettsége ritka, de klinikailag jelentős tünet, amely jelentősen rontja a betegség lefolyásának prognózisát. A fő tünetek a légszomj, a köhögés és a mellkasi kényelmetlenség, beleértve az exudatív mellhártyagyulladást és a pneumothoraxot .
Jellemző jellemzője az interstitium infiltráció , melynek következtében a betegség későbbi szakaszaiban tüdőfibrózis alakul ki. Az interstitium infiltrátumokat és fibrózist, gyakrabban perilymphaticus és subpleurális elhelyezkedéssel, a mellkas röntgen és CT alapján mutatják ki. A tüdőfunkciós tesztek általában mérsékelt restrikciót mutatnak ki normál vagy csökkentett szén-monoxid-diffundáló kapacitással (DLCO). Általában a vér normál gázösszetétele megváltozhat a betegség kialakulásával.
A betegek több mint egyötödében az ECHD egyik tünete a bőrelváltozás. A leggyakoribb formák: xanthelasma és xanthoma (egyértelműen meghatározott, sárgás, bőr alatti zsírlerakódások, amelyek a test teljes felületén előfordulhatnak). Kevésbé gyakoriak a viszkető kiütések és a papulonoduláris elváltozások.
A szív- és érrendszeri, tüdő- és idegrendszeri érintettség kombinációja rossz prognosztikai jel. ECHP-ben a szív- és érrendszer károsodása a betegek mintegy negyedében alakul ki, miközben a betegség kockázata az életkorral növekszik. A szív- és érrendszer károsodásának fő jele az ECHB- ben a váladék felhalmozódása a mellüregben. Ez a folyamat legtöbbször kifejezett tünetek nélkül megy végbe, de az esetek kis részében bonyolult, szívtamponádhoz vezethet . A hisztiociták a szívszövetbe is beszivároghatnak, és pszeudotumoros neoplazmákat okozhatnak, amelyek általában a jobb pitvarban vagy az atrioventricularis sulcusban helyezkednek el. Ennek hátterében diasztolés szívelégtelenség vagy restriktív kardiomiopátia alakulhat ki . Egyes esetekben a kóros folyamat magában foglalja a szív billentyűkészülékét az aorta és a mitrális elégtelenség kialakulásával. Az ECHB-vel az aorta és fő ágai károsodása is kialakulhat. A kontrasztos CT-vizsgálat során kimutatható a membrán jellegzetes mintázata a mellkasi vagy a hasi aorta körkörös infiltrációjával. Egyes esetekben a szívkoszorúerek körüli infiltrátum szívinfarktust okozhat [5] .
Az ECHB klinikai képe jól meghatározott. Előfordulhat azonban, hogy az ECHP egyes jelei (a csontváz károsodásának tünetei, az alkotmánysértés jelei vagy akár az idegrendszer neurológiai tünetei) nem fejeződnek ki pontosan, és több időre van szükség a helyes diagnózishoz.
A betegség néhány radiológiai jele:
Az ECHB diagnózisához szövettani vizsgálatok szükségesek. Az ECHB tipikus szövettani jelei közé tartoznak a fibrózisos területek mentén lokalizált polimorf xanthogranulomák , amelyek CD68+, CD1a-, S100-habos hisztiocitákból állnak. Langerhans sejt hisztiocitózissal a CD68+, CD1a+ osztályú hisztiociták jelennek meg.
Differenciáldiagnózist kell végezni Langerhans-sejtek hisztiocitózisával, anyagcserezavarokkal (például Gaucher- és Niemann-Pick- betegségekkel ), daganatokkal és szarkoidózissal . A betegek kis részében az ECHD és a Langerhans-sejtek hisztiocitózisa kombinációban fordul elő. Tekintettel ezeknek a betegségeknek a ritkaságára, egyidejű kifejlődésük gyakorisága meghaladja a véletlenszerű arányokat, ami egy lehetséges patogenetikai kapcsolatra utal közöttük.
A mai napig számos megközelítést dolgoztak ki az ECP kezelésében, de ennek a betegségnek az orvosi ellátásának megszervezése klinikai feladat, melynek megoldása integrált, multidiszciplináris megközelítés megszervezését igényli. A korábbi kezelések között szerepeltek szteroidok, citotoxikus gyógyszerek, sugárterápia és autológ hematopoietikus őssejt-transzplantáció, de ezeknek a módszereknek a klinikai hatékonysága korlátozott és következetlen.
Ezt követően, az ECHP kezelésének hatékonyságáról szóló 2005-ös első jelentés után az interferon-a (IFN-a) lett az első vonalbeli gyógyszer . Az eredeti ajánlott adag heti háromszor 3 millió egység volt. Használatának hatékonysága azonban az elváltozástól függ. Az EHP egyes multiszisztémás formáinál (központi idegrendszeri és kardiovaszkuláris érintettség esetén) az ajánlott adag 9 millió egység hetente háromszor, folyamatosan. A kezelés gyakori mellékhatásai a depresszió és a fáradtság. Az IFN-a PEGilált formái általában jobban tolerálhatók.
A kemokinek és citokinek komplex hálózatának azonosítása után, amely szabályozza a hisztiociták ECHB-gócokba való toborzását, kielégítő eredményeket mutattak fel biológiailag aktív anyagok, például az IL-1 blokkoló anakinra kísérleti alkalmazásával . Az infliximab antitest ígéretes hatékonyságot mutatott két szívbetegségben szenvedő betegnél. Az antiproliferatív gyógyszerek, az imatinib és a kladribin szintén hatékonynak bizonyultak , de nagyszámú betegen végzett vizsgálatok nem igazolták.
Az ECP kezelésére szolgáló új stratégia kidolgozásának alapja a BRAFV600E mutáció jelenlétének felfedezése volt az ECP-ben szenvedő betegek jelentős részében. A BRAF-gátló vemurafenib , amelyet a melanoma és a szőrös sejtes leukémia kezelésére használnak , jelentős klinikai előnyöket mutatott korlátozott számú súlyos ECP-ben szenvedő betegnél . A vemurafenib alkalmazása páratlan stratégia az EBRD kezelésében, de súlyos bőr- és vérmellékhatásai korlátozzák a használatát életveszélyes állapotok vagy interferon intolerancia esetén. [6]
Az ECHP egy krónikus betegség, amelynek jellegzetes progresszív beszűrődése a szövetekbe patológiás hisztiociták által. Növekszik a gyulladásos indikátorok értéke, azonban ezek ingadozása nem megbízható indikátora a betegség aktivitásának. A radiológiai orvosi vizsgálat a vezető módszer a diagnózis felállításában, valamint az ECHB súlyosságának és aktivitásának felmérése. Tekintettel arra, hogy a betegség súlyosságának jelzőrendszere még nem alakult ki, az utánkövetés során félévente radiológiai vizsgálatot kell végezni. Javasolt a központi idegrendszer és a szempályák MRI vizsgálata, a hasi és a mellkasi szervek CT, valamint a szív MRI vizsgálata. Pozitron emissziós tomográfia (PET) javasolt az ECHP követési időszakában . A PET-vizsgálattal lehetőség nyílik a szív- és érrendszer teljes állapotának felmérésére is, és ennek a módszernek a érzékenysége a kezelés során a központi idegrendszerben bekövetkező gócok változásainak meghatározásában meghaladja az MRI-t.
Az ECHP ritka és gyakran elhanyagolt betegség. Az elmúlt években az orvosi közösség fokozott figyelmének köszönhetően némi előrelépés történt az ECHD patogenezisének megértésében és a hatékony terápiás megközelítések kidolgozásában. Különösen a gyulladáscsökkentő, immunmoduláló és antiproliferatív gyógyszerek bizonyultak hatékonynak a betegség stb. kezelésében. Ennek a betegségnek és eredetének részletesebb tanulmányozása azonban szükséges az ECHD-s betegek sürgős klinikai szükségleteinek kielégítéséhez.