Vemurafenib

Vemurafenib
Kémiai vegyület
IUPAC N- (3-{[5-(4-klór-fenil)-1 H -pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-karbonil}-2,4-difluor-fenil)-propán-1-szulfonamid
Bruttó képlet C 23 H 18 ClF 2 N 3 O 3 S
Moláris tömeg 489,92 g/mol
CAS 918504-65-1
PubChem 42611257
gyógyszerbank DB08881
Összetett
Osztályozás
ATX L01XE15
Az adagolás módjai
Szájon át ( tabletta )
 Médiafájlok a Wikimedia Commons oldalon

A vemurafenib a Plexxikon (ma Daiichi-Sankyo része ) és a Genentech által az előrehaladott melanoma kezelésére kifejlesztett V600E kodon  aktiváló mutációival rendelkező BRAF kináz inhibitor [1] . A vemurafenib név a V 600 E mutált B RAF - ból származik . Zelboraf ( Zelboraf ) márkanév alatt forgalmazzák .

Használati jóváhagyás

2011. augusztus 17-én az FDA jóváhagyta a vemurafenibet az előrehaladott melanoma kezelésére [2] , és ez lett az első töredezett megközelítésen alapuló gyógyszer , amely hatósági jóváhagyást kapott [3] .

A Vemurafenibet a Health Canada 2012. február 15-én hagyta jóvá [4] .

2012. február 20-án az Európai Bizottság jóváhagyta a vemurafenibet monoterápiaként a BRAF V600E mutációval rendelkező felnőtt betegek kezelésére, akik nem reszekálható vagy metasztatikus melanomában szenvednek , a bőrrák legagresszívebb formája [5] .

Hatásmechanizmus

A vemurafenib programozott sejthalált indukál egy melanoma sejtvonalban [6] .

A vemurafenib csak azon betegek melanómájában fejti ki hatását, akiknek a betegségét a V600E BRAF mutáció okozta, vagyis ha a B-Raf fehérjét kódoló DNS aminosavszekvenciája a 600. pozícióban a normál valint glutaminsav helyettesíti [7 ] . A melanómák körülbelül 60%-át ez a mutáció okozza. A gyógyszer ugyanabban a génben a ritka V600K mutáció ellen is hatásos. A vemurafenib nem gátolja az ezen mutációkkal nem rendelkező melanomasejteket; a gyógyszer paradox módon stimulálja a normál B-Raf fehérjét, és ebben az esetben elősegítheti a tumor növekedését [8] [9] .

Fenntarthatóság

A vemurafenibbel szembeni rezisztencia három mechanizmusát azonosították (az esetek 40%-át fedi le):

Klinikai vizsgálatok

Az I. fázisú klinikai vizsgálatok során a vemurafenib (akkor PLX4032 néven) képes volt csökkenteni a rákos sejtek számát a 16 melanómás betegből álló csoport több mint felében. A kísérleti csoportban az átlagos túlélési idő 6 hónappal nőtt a kontrollcsoporthoz képest [13] [14] [15] [16] .

A vizsgálat második szakaszában, amelyre a B-Raf-ban V600E mutációval rendelkező betegeket vontak be, az esetek körülbelül 80%-ában részleges vagy teljes regressziót értek el. A regresszió 2-18 hónapig tartott [17] .

Az I. fázisú vizsgálatok 2010 elején kezdődtek [18] szolid daganatokkal (beleértve a vastag- és végbélrákot is ), míg a II. fázisú vizsgálatok (metasztatikus melanoma esetén) folyamatban vannak [19] .

A III. fázisú klinikai vizsgálatok (a dakarbazinnal összehasonlítva ) korábban kezeletlen, metasztatikus melanomában szenvedő betegeken javulást mutattak az általános és betegségmentes túlélésben [20] .

2011 júniusában pozitív eredményekről számoltak be egy fázis III vizsgálatban a BRIM3 BRAF mutáció által okozott melanoma kezelésében [21] . 2012-ben frissített jó eredmények születtek a melanoma ezen formájának kezelésében [22] .

A következő vizsgálatok a vemurafenib és a GDC-0973 ( Cobimetinib ) és MEK-inhibitorok kombinációit vizsgálták [21] . A 2014-es jó eredményeket követően ezeket a kombinációkat benyújtották az EC és az FDA jóváhagyására [23] .

2015 januárjában megkapták a vemurafenib hatékonyságát a dabrafenib és trametinib kombinációval összehasonlítva metasztatikus melanoma esetén [24] .

Mellékhatások

A napi kétszer 960 mg-os maximális tolerált dózis (MTD) mellett a betegek 31%-ánál alakult ki olyan bőrelváltozás, amely műtéti eltávolítást igényelhet [1] . A vizsgálat második szakaszában 132 beteg vett részt; A leggyakoribb mellékhatások az ízületi fájdalom (a betegek 58%-ánál), a bőrkiütés (52%) és a fényérzékenység (52%-ánál) voltak. A mellékhatások megnyilvánulásának csökkentése érdekében a betegek 45%-ánál módosították az adagolást. A medián napi adag 1750 mg volt (az MTD 91%-a) [25] .

2013 áprilisában az ipilimumab és a vemurafenib kombinációjának vizsgálatait a májtoxicitás jelei miatt leállították [26] .

Jegyzetek

  1. ↑ 1 2 Bollag G. , Hirth P. , Tsai J. , Zhang J. , Ibrahim PN , Cho H. , Spevak W. , Zhang C. , Zhang Y. , Habets G. , Burton EA , Wong B. , Tsang G. , West BL , Powell B. , Shellooe R. , Marimuthu A. , Nguyen H. , Zhang KY , Artis DR , Schlessinger J. , Su F. , Higgins B. , Iyer R. , D'Andrea K. , Koehler A. , ​​Stumm M. , Lin PS , Lee RJ , Grippo J. , Puzanov I. , Kim KB , Ribas A. , McArthur GA , Sosman JA , Chapman PB , Flaherty KT , Xu X. , Nathanson KL , Nolop K. A RAF-gátló klinikai hatékonysága széles körű célblokádot igényel BRAF-mutáns melanomában  . (angol)  // Természet. - 2010. - 20. évf. 467. sz. 7315 . - P. 596-599. - doi : 10.1038/nature09454 . — PMID 20823850 .
  2. ↑ Genentech . Az FDA jóváhagyja a Zelborafot (Vemurafenib) és a társdiagnosztikát a BRAF-mutáció-pozitív metasztatikus melanoma, a bőrrák egy halálos formája esetén . Sajtóközlemény . Letöltve: 2016-11-06 .
  3. ↑ Bollag G. , Tsai J. , Zhang J. , Zhang C. , Ibrahim P. , Nolop K. , Hirth P. Vemurafenib: az első BRAF-mutáns rák kezelésére jóváhagyott gyógyszer.  (angol)  // Természetismertetők. gyógyszerfelfedezés. - 2012. - Kt. 11, sz. 11 . - P. 873-886. - doi : 10.1038/nrd3847 . — PMID 23060265 .
  4. ↑ Értesítés a ZELBORAF határozatáról Archiválva : 2012. május 2.
  5. ↑ Hofland P. Az első személyre szabott rákgyógyászat lehetővé teszi, hogy a metasztatikus melanoma halálos formájával rendelkező betegek jelentősen tovább éljenek . Onco'Zine . A Nemzetközi Rákkutató Hálózat (2012. február 20.). Az eredetiből archiválva : 2012. április 11.
  6. ↑ Sala E. , Mologni L. , Truffa S. , Gaetano C. , Bollag GE , Gambacorti-Passerini C. A BRAF elnémítása rövid hajtű RNS-sel vagy a PLX4032 kémiai blokkolása eltérő válaszreakciókat eredményez a melanoma és a pajzsmirigy karcinóma sejtjeiben.  (angol)  // Molekuláris rákkutatás: MCR. - 2008. - Vol. 6, sz. 5 . - P. 751-759. - doi : 10.1158/1541-7786.MCR-07-2001 . — PMID 18458053 .
  7. ↑ Maverakis E. , Cornelius LA , Bowen GM , Phan T. , Patel FB , Fitzmaurice S. , He Y. , Burrall B. , Duong C. , Kloxin AM , Sultani H. , Wilken R. , Martinez SR , Patel F Metasztatikus melanoma – a jelenlegi és jövőbeli kezelési lehetőségek áttekintése  . (angol)  // Acta dermato-venereologica. - 2015. - Kt. 95, sz. 5 . - P. 516-524. - doi : 10.2340/00015555-2035 . — PMID 25520039 .
  8. ↑ Hatzivassiliou G. , Song K. , Yen I. , Brandhuber BJ , Anderson DJ , Alvarado R. , Ludlam MJ , Stokoe D. , Gloor SL , Vigers G. , Morales T. , Aliagas I. , Sideris B. S. , Hoeflich KP , Jaiswal BS , Seshagiri S. , Koeppen H. , Belvin M. , Friedman LS , Malek S. A RAF-inhibitorok a vad típusú RAF-ot aktiválják a MAPK útvonal aktiválására és a növekedés fokozására.  (angol)  // Természet. - 2010. - 20. évf. 464. sz. 7287 . - P. 431-435. - doi : 10.1038/nature08833 . — PMID 20130576 .
  9. ↑ Halaban R. , Zhang W. , Bacchiocchi A. , Cheng E. , Parisi F. , Ariyan S. , Krauthammer M. , McCusker JP , Kluger Y. , Sznol M. PLX4032, szelektív BRAF(V600E) gátló aktiválja az ERK útvonalat és fokozza a sejtmigrációt és a BRAF melanoma sejtek proliferációját.  (angol)  // Pigmentsejtek és melanomakutatás. - 2010. - 20. évf. 23. sz. 2 . - 190-200. - doi : 10.1111/j.1755-148X.2010.00685.x . — PMID 20149136 .
  10. ↑ Nazarian R. , Shi H. , Wang Q. , Kong X. , Koya RC , Lee H. , Chen Z. , Lee MK , Attar N. , Sazegar H. , Chodon T. , Nelson SF , McArthur G. , Sosman JA , Ribas A. , Lo RS A melanomák rezisztenssé válnak a B-RAF(V600E) gátlásával szemben az RTK vagy N-RAS upreguláció révén.  (angol)  // Természet. - 2010. - 20. évf. 468. sz. 7326 . - P. 973-977. - doi : 10.1038/nature09626 . — PMID 21107323 .
  11. ↑ Straussman R. , Morikawa T. , Shee K. , Barzily-Rokni M. , Qian ZR , Du J. , Davis A. , Mongare MM , Gould J. , Frederick DT , Cooper ZA , Chapman PB , Solit DB , Ribas A. , Lo RS , Flaherty KT , Ogino S. , Wargo JA , Golub TR A tumor mikrokörnyezete a HGF-szekréció révén veleszületett rezisztenciát vált ki a RAF-gátlókkal szemben.  (angol)  // Természet. - 2012. - Kt. 487. sz. 7408 . - P. 500-504. - doi : 10.1038/természet11183 . — PMID 22763439 .
  12. ↑ Wilson TR , Fridlyand J. , Yan Y. , Penuel E. , Burton L. , Chan E. , Peng J. , Lin E. , Wang Y. , Sosman J. , Ribas A. , Li J. , Moffat J. . , Sutherlin DP , Koeppen H. , Merchant M. , Neve R. , Settleman J. A rákellenes kináz inhibitorokkal szembeni növekedési faktor által vezérelt rezisztencia széles körben elterjedt lehetősége.  (angol)  // Természet. - 2012. - Kt. 487. sz. 7408 . - P. 505-509. - doi : 10.1038/természet11249 . — PMID 22763448 .
  13. ↑ Drogremény az előrehaladott melanomára , BBC News (2009. június 2.). Archiválva az eredetiből 2009. június 5-én. Letöltve: 2009. június 7.
  14. ↑ Harmon, Amy . A Roller Coaster Chase for a Cure , The New York Times  (2010. február 21.). Az eredetiből archiválva: 2017. február 10. Letöltve: 2017. szeptember 29.
  15. ↑ Garber K. Rákkutatás. A melanoma gyógyszer igazolja a célzott megközelítést.  (angol)  // Tudomány (New York, NY). - 2009. - Vol. 326. sz. 5960 . - P. 1619. - doi : 10.1126/tudomány.326.5960.1619 . — PMID 20019269 .
  16. ↑ Flaherty K. A PLX4032 I. fázisú vizsgálata: A V600E BRAF mutáció mint terápiás célpont koncepciójának bizonyítása emberi rák esetén (hivatkozás nem érhető el) . 2009 ASCO Annual Meeting Abstract, J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 9000) . Letöltve: 2016. november 6. Az eredetiből archiválva : 2013. január 27.. 
  17. ↑ Flaherty KT , Puzanov I. , Kim KB , Ribas A. , McArthur GA , Sosman JA , O'Dwyer PJ , Lee RJ , Grippo JF , Nolop K. , Chapman PB Mutált , aktivált BRAF gátlása metasztatikus melanomában.  (angol)  // The New England Journal of Medicine. - 2010. - 20. évf. 363. sz. 9 . - P. 809-819. - doi : 10.1056/NEJMoa1002011 . — PMID 20818844 .
  18. ↑ A PLX4032 biztonsági vizsgálata szilárd daganatos betegeknél . ClinicalTrials.gov. Letöltve: 2016. november 6. Az eredetiből archiválva : 2011. június 13.
  19. ↑ Az RO5185426 vizsgálata korábban áttétes melanomában szenvedő betegeknél . ClinicalTrials.gov (2010. február 15.). Letöltve: 2016. november 6. Az eredetiből archiválva : 2011. június 13.
  20. ↑ Plexxikon (2010-01-08). A Plexxikon bejelentette, hogy a PLX4032 (RG7204) metasztatikus melanoma elleni 3. fázisú vizsgálata során először beadták a páciensnek . Sajtóközlemény . Az eredetiből archiválva : 2020. december 1. Letöltve: 2016-11-06 .
  21. ↑ 1 2 A Plexxikon és a Roche pozitív adatokat közöl a III. fázisú BRAF mutációs melanoma vizsgálatból  (2011. június 6.). Archiválva az eredetiből 2018. július 31-én. Letöltve: 2016. november 6.
  22. ↑ A vemurafenib javítja a metasztatikus melanomában szenvedő betegek általános túlélését (hivatkozás nem érhető el) . Letöltve: 2016. november 6. Az eredetiből archiválva : 2022. január 11. 
  23. ↑ Cobimetinib at exelixis.com Archivált : 2015. február 4. a Wayback Machine -nél
  24. ↑ A MEK/BRAF Inhibitor Combo egyharmadára csökkenti a melanoma halálozási arányát (hivatkozás nem elérhető) (2015). Letöltve: 2016. november 6. Az eredetiből archiválva : 2015. december 27.. 
  25. ↑ A BRIM-2 támogatja a vemurafenib előnyeit melanomában  //  Onkológiai és biotechnológiai hírek : folyóirat. - 2011. - július ( 5. köt. , 7. sz.).
  26. ↑ Közeledés és személyeskedés  (2014. január 4.). Archiválva az eredetiből 2016. április 2-án. Letöltve: 2016. április 15.

Linkek