BRAF

BRAF
Elérhető struktúrák
EKTOrtológus keresés: PDBe RCSB
Azonosítók
Szimbólumok BRAF , B-RAF1, BRAF1, NS7, RAFB1, B-Raf, B-Raf proto-onkogén, szerin/treonin kináz
Külső azonosítók OMIM: 164757 MGI: 88190 Homologén: 3197 GeneCards: 673
RNS expressziós profil
Több információ
ortológusok
Fajták Emberi Egér
Entrez

673

109880

Együttes

ENSG00000157764

ENSMUSG00000002413

UniProt

P15056

P28028

RefSeq (mRNS)

NM_004333
NM_001354609
NM_001374244
NM_001374258

NM_139294

RefSeq (fehérje)

NP_647455

Locus (UCSC) Chr 7: 140,72 – 140,92 Mb Chr 6: 39,58 – 39,7 Mb
PubMed Keresés [egy] [2]
Szerkesztés (ember)Szerkesztés (egér)

B-Raf ("Serine / treonine protein kinase B-raf"; angol  szerin / treonin-protein kinase B-raf ; EC : 2.7.11.25), vagy c-RAF ("proto-oncogene c-RAF"; angol  proto - onkogén c-RAF )a MAP3K családba tartozó citoszol szerin/treonin protein kináz . B-Raf BRAF proto-onkogén termék [1] [2] .

A kináz B-Raf részt vesz a sejtnövekedést célzó intracelluláris jelek kialakításában. 2002-ben a BRAF gén mutációját összefüggésbe hozták az emberi rák kialakulásával [3] . Ebben a génben néhány más mutáció születési rendellenességeket okozhat.

Terápiás szereket fejlesztettek ki a BRAF mutációk által okozott rákos megbetegedések kezelésére . Az FDA legalább két ilyen szert, a vemurafenibet [4] és a dabrafenibet jóváhagyta az előrehaladott melanoma kezelésében. A vemurafenib volt az első jóváhagyott gyógyszer, amelyet töredezett gyógyszertervezés alapján fejlesztettek ki .

Funkciók

A B-Raf fehérje a Raf jelátviteli protein kináz család tagja . A fehérje szerepet játszik a MAPK / ERK jelátviteli útvonalak szabályozásában, amelyek befolyásolják a sejtosztódást, differenciálódást és szekréciót [5] .

Szerkezet

A B-Raf fehérje 766 aminosavból áll . A molekula három olyan domént tartalmaz, amelyek a Raf kináz családba tartozó fehérjékre jellemzőek : az 1. strukturális régiót (CR1), amely tartalmazza a Ras-GTP-kötő önszabályozó domént [6] ; strukturális régió 2 (CR2), egy szerinben gazdag csuklórégió, és strukturális régió 3 (CR3), egy protein kináz katalitikus régió, amely képes foszforilálni egy kanonikus szekvenciát egy fehérje szubsztrátumon [7] . Az aktív konformációban a B-Raf dimert képez a kináz domén hidrogén- és elektrosztatikus kötései miatt [8] .

CR1 domain

A CR1 domén autoinhibálja a CR3 fehérje kináz doménjét, így inkább szabályozó, mint strukturális domén [7] . A 155–227-es humán fehérjerégió [9] egy Ras-GTP-kötő hely, amely a Ras-GTP-hez kötődik, amely a CR1-hez kötve felszabadítja az utóbbit, és enyhíti a kináz autoinhibíciót. A 234–280. szekvencia egy cink-ujj -motívumot tartalmaz, amely forbol - észterhez vagy diacil -glicerinhez kötődik, és részt vesz a B-Raf sejtmembránhoz való rögzítésében, miután Ras -hoz kötődik [9] [10] .

CR2

A CR1 domén folyékony csuklókapcsolatot biztosít a CR1 és CR3 domének között, és csuklóként működik [7] .

CR3

A CR3 domén (457–717. régió) [9] a fehérje enzimatikus kináz doménje. Ez egy rendkívül konzervatív szerkezet [11] , amely két lebenyből áll, amelyeket egy kis csuklós terület köt össze [12] . A domén kisebb N-terminális lebenye (457-530. régió) elsősorban az ATP-kötésért, míg a nagyobb C-terminális lebeny (535-717. régió) a fehérje szubsztráthoz kötődik [11] . Az enzim aktív helye a lebenyek közötti mélyedésben található, a katalitikus D576 aszparaginsav pedig a C-terminális lebenyben található, és az interlobar mélyedés belsejében helyezkedik el [ 9] [11] .

A CR3 tartomány szakaszai

A B-Raf P-hurka (464–471. régió) stabilizálja az ATP nem hordozható foszfátcsoportját az enzim ATP-hez való kötődése során. Különösen a -467 szerin , a -468 fenilalanin és a glicin -469 képez hidrogénkötéseket az ATP β-foszfáttal az ATP molekula rögzítése érdekében. A B-Raf kináz domén funkcionális motívumait a protein kináz A- val való homológiájuk elemzésével határoztuk meg [11] .

Nukleotidkötő csomag ( V 471, C 532, W 531, T 529, L 514 és A 481) egy hidrofób csomag, amelyben az ATP adenint van der Waals kötések rögzítik az ATP megkötése után [11] [13] .

A katalitikus hely magában foglalja az 574-581 régiót, amely biztosítja az ATP γ-foszfát átvitelét a B-Raf-ról a fehérje szubsztrátjára. Konkrétabban , a D 576 proton akceptorként működik a nukleofil oxigén aktiválásakor a szerin vagy treonin hidroxilcsoportjában a szubsztrát molekulában, ami lúgos katalízis következtében foszfáttranszfer reakciót biztosít [11] .

A DFG motívum tartalmazza a D594, F595 és G596 aminosavakat, és kritikus B-Raf motívum a fehérje működéséhez mind inaktív, mind aktív állapotban. Az F595 fehérje inaktív konformációjában egy nukleotidkötő csomagot foglal el, és megakadályozza az ATP bejutását a csomagba, csökkentve a katalízis valószínűségét [8] [13] [14] . Az aktív konformációban a D594 egy kétértékű mangán kationt köt meg , amely stabilizálja az ATP β- és γ-foszfát csoportjait, és orientálja a γ-foszfátot a szubsztráthoz való átvitelhez [11] .

Az aktiváló hurok egy 596-600 régiót tartalmaz, amely erős hidrofób kötést hoz létre a P-hurokkal az inaktív kináz konformációban, inaktív állapotba zárva a kinázt, amíg az aktivációs hurok foszforilálódik, ami destabilizálja ezeket a kötéseket a kináz jelenléte miatt. negatív töltés. Ez kiváltja a kináz aktív állapotba való átmenetét. Konkrétabban, az aktiváló hurok L597 és V600 kölcsönhatásba lép a P hurok G466-tal, F468-cal és V471-gyel, ami a kináz domént inaktív állapotban tartja, amíg a kináz domén foszforilálódik [12] .

Enzimológia

A B-Raf egy szerin-treonin protein kináz, és katalizálja a szerin és treonin csoportok foszforilációs reakcióját egy meghatározott szekvenciában a célfehérjéken, az ATP-t használva foszfátforrásként, ADP-t és foszforilált fehérjét képezve a reakció kimenetén [11] . A kináz egy szigorúan szabályozott enzim, amely a jelátvitelben vesz részt, ezért a B-Raf-nak kötődnie kell a GTP-Ras-hoz, hogy aktívvá váljon [10] . A B-Raf aktiválása után a kináz konzervált katalitikus magja fehérje szubsztrátokat foszforilál a szerin vagy treonin hidroxilcsoportjának oxigénatomjának nukleofil támadásával az ATP γ-foszfát csoportja által a bimolekuláris nukleofil szubsztitúciós reakció során [11] [15] [16] [17]

Aktiválás

A CR1 autoinhibíció eltávolítása

Normális esetben inaktív állapotban a CR3 kináz domént két mechanizmus blokkolja: a CR1 saját szabályozó doménje általi autoinhibíció és a kulcsszerin és tirozin poszttranszlációs foszforilációjának hiánya a CR2 csuklórégióban. A B-Raf aktiváció során a CR1 autoinhibitor domén megköti a GTP-Ras effektor domént a Ras-kötő helyén, és ennek eredményeként felszabadítja a CR3 katalitikus domént. A CR1-Ras kölcsönhatást tovább fokozza a ciszteinben gazdag aldomén Ras-hoz és sejtmembrán-foszfolipidekhez való kötődése [7] . Az A-Raf- tól és C-Raf -től eltérően , amelyek CR2 doménjét bizonyos aminosavak bizonyos hidroxilcsoportjainál kell foszforilálni, a B-Raf-ban a CR2 domén az S445 -nél tartósan foszforilálódik [18] . Ez lehetővé teszi, hogy a negatív töltésű foszfoszerin azonnal leválassza a CR1 kináz domént sztérikus és elektrosztatikus kölcsönhatások révén, amint a szabályozó domén levált, felszabadítva a kináz domént, hogy kölcsönhatásba lépjen a szubsztrát fehérjékkel.

CR3 aktiválás

A CR1 autoinhibitor szabályozó doménjének távozását követően a CR3 kináz doménjének át kell alakulnia egy ATP-hez kötött aktív konformációba . A DFG motívumban lévő inaktív F595 konformációban blokkolja a hidrofób adeninkötő zsebet, míg az aktiváló hurok hidrofób kölcsönhatást alakít ki a P-hurokkal, megakadályozva, hogy az ATP kötődjön az ATP-kötő helyhez. Az aktiváló hurok foszforilációja után a foszfát negatív töltése destabilizálja a hidrofób kölcsönhatást a P-hurokkal. Ennek eredményeként az aktiváló hurok megváltoztatja a konformációját, és a kináz domén C-terminális lebenyén halad végig. Ennek során a stabilizáló β-lemez kölcsönhatásait alakítja ki a β6-struktúrával. Ezzel egyidejűleg a foszforilált maradék megközelíti a lizin K507-et, stabilizáló sóhidat képezve, és ebben a helyzetben rögzíti az aktiváló hurkot. A DFG motívum megváltoztatja a konformációt az aktiváló hurokkal, ami azt eredményezi, hogy az F595 maradék kilép az adeninkötő helyről az alfa hélix melletti hidrofób zsebbe. A DFG motívum és az aktiváló hurok ezen mozgásainak eredményeként a foszforiláció megnyitja az ATP-kötő helyet. Mivel a szubsztrátkötő és katalitikus helyek már a helyükön voltak, maga az aktivációs hurok foszforilációja aktiválja a leírt láncreakción keresztül a B-Raf kináz domént, ami ténylegesen kinyitja a kész aktív hely fedelét [12] .

Katalitikus mechanizmus

A fehérje foszforilációjának hatékony katalizálása érdekében a szerin és treonin maradékok bimolekuláris cseréjén keresztül ADP-vel mint kilépő reakciótermékkel, a B-Raf-nek először meg kell kötnie az ATP-t, majd stabilizálnia kell a köztes állapotot, miközben az ATP γ-foszfát transzportálódik [11] .

ATP kötés

A B-Raf úgy köti meg az ATP-t, hogy egy adenin nukleotidot rögzít egy nem poláris zsebben, és orientálja az ATP-t hidrogénkötéssel és foszfátcsoportokkal való elektrosztatikus kölcsönhatásokkal. A P-hurok és a DFG motívum mellett a K483 és E501 aminosavak is részt vesznek a foszfátintoleráns csoportok stabilizálásában. A K483 primer aminocsoportjának pozitív töltése lehetővé teszi az ATP α- és β-foszfát csoportjának negatív töltésének stabilizálását, amikor az ATP kötődik a kinázhoz. ATP hiányában a pozitív töltést az E501 karboxilcsoport negatív töltése semlegesíti [11] [12] .

Foszforiláció

Amikor az ATP kötődik a B-Raf kináz doménjéhez, az enzim katalitikus helyének D576-ja aktiválja a szubsztrátfehérje hidroxilcsoportját, növelve annak nukleofilségét, és ezzel elősegíti a foszforilációs reakciót, míg a katalitikus hely egyéb aminosavai stabilizálják a fehérje hidroxilcsoportját. köztes állapot. Az N581 keláttá alakítja az ATP-hez kapcsolódó kétértékű magnézium-kationt, segítve a molekula megfelelő orientációját az optimális helyettesítési reakcióhoz. A K578 semlegesíti az ATP γ-foszfátjának negatív töltését, így az aktivált szubsztrát nem szenved elektronikus taszítást a foszfáttal való reakció során. A foszfátcsoport átvitele után a keletkező ADP reakciótermékek és a foszfoprotein felszabadulnak az enzim katalitikus centrumából [11] .

Inhibitorok

Mivel a folyamatosan aktív B-Raf kináz mutáns formái a sejtnövekedésre irányuló megnövekedett sejtjel miatt rákos daganatok kialakulásához vezetnek, a fehérje kináz doménjének inaktív és aktív konformációjának inhibitorait daganatellenes gyógyszerként fejlesztették ki. [12] [13] [14 ] .

Sorafenib

A BAY43-9006 (Sorafenib , a Nexavar része, Bayer AG ) egy FDA által jóváhagyott mutáns B-Raf V600E inhibitor elsődleges máj- és veserák kezelésére. Az inhibitor blokkolja a B-Raf kináz doménjét, így az enzimet inaktív formában zárja. Az inhibitor ezt úgy éri el, hogy blokkolja az ATP-kötő zsebet a kináz domén iránti nagy affinitás révén. Ezután kötődik a DFG-motívum aktiváló hurkjához, megakadályozva ezeknek a régióknak az aktívvá válását. Végül az inhibitor trifluor-metil-fenil-komponense sztérikusan blokkolja az aktiváló hurkot és a DFG-motívumot, és lehetetlenné teszi azok aktív konformációvá való átalakulását [12] .

Az inhibitor disztális piridincsoportja a kináz domén N-lebenyének hidrofób nukleotid-kötő zsebébe horgonyoz, kölcsönhatásba lépve a triptofán W531 fehérjemaradékaival, valamint az F583 és F595 fenilalaninokkal . Az inhibitor hidrofób kötései az enzim katalitikus centrumának F583-jával és a DFG motívum F595-ével stabilizálják ezen helyek inaktív konformációját, csökkentve az enzimaktiváció valószínűségét. Az inhibitor központi fenilgyűrűjének ezt követő hidrofób kölcsönhatásai az enzim K483, L514 és T529 aminosavaival tovább növelik az inhibitor affinitását az enzim kináz doménje iránt. Az F595 maradék hidrofób kölcsönhatása az inhibitorral a DFG konformációs átmenet valószínűségét is még energikusabban csökkenti. Végül, az inhibitor poláris kölcsönhatása a kináz doménnel tovább növeli az inhibitor kötődési affinitását az enzimhez, és tovább stabilizálja a DFG motívumot inaktív állapotában. Az E501 és C532 aminosavak hidrogénnel kötődnek az inhibitormolekulában lévő karbamid- és piridin-maradékokhoz. Az inhibitormolekulában található karbamidmaradék karbonilcsoportja a D594-ben található amid-nitrogénhez hidrogén kötődik, ami ennek következtében teljesen lezárja a DFG-motívumot [12] .

A trifluor-metil-fenil-csoport megerősíti az inaktív konformáció termodinamikai preferenciáját, amikor a kináz domént az inhibitorhoz köti a DFG-motívum αC- és αE-hélixei közötti hidrofób zseb térbeli blokkolása és az aktiváló hurok miatt, aminek részt kell vennie a enzim átmegy az aktív konformációba [12] .

Vemurafenib

A PLX4032 ( Vemurafenib ) az FDA által jóváhagyott B-Raf V600E mutáns inhibitora előrehaladott melanoma kezelésére [8] . Ellentétben a szorafenibbel (BAY43-9006), amely gátolja a kináz inaktív formáját, a vemurafenib gátolja az enzim aktív formáját az aktivált DFG-motívum szakaszában [13] [14] azáltal, hogy szilárdan rögzíti az ATP-kötőhelyet. Azáltal, hogy csak a kináz aktív formáját gátolja, a vemurafenib szelektíven csak a B-Raf kináz szabályozatlan formájával rendelkező sejtek proliferációját gátolja, ami rákos daganat kialakulásához vezet.

Mivel a vemurafenib csak a gyógyszer farmakokinetikájának javítása érdekében hozzáadott fenilgyűrűben tér el elődjétől, a PLX4720-tól [14] , mindkét anyag hatásmechanizmusa megegyezik. A PLX4720 nagy affinitással rendelkezik a kináz domén ATP-kötő helyéhez, részben a biciklusos 7-aza-indol inhibitor molekula rögzítési helyének köszönhetően, amely csak abban különbözik az adenin ATP-kötő helyének természetes ligandumától . hogy az adenin mindkét nitrogénatomját szénatomok helyettesítik. Ez biztosítja az erős intermolekuláris kölcsönhatások megőrzését, mint például az N7 hidrogénkötések a C532-vel és az N1 a Q530-cal. Ezenkívül az ATP-kötő zsebbel (C532, W531, T529, L514, A481) való sztérikus illeszkedés növeli az inhibitor affinitását. A ketoncsoport hidrogénkötése és a difluor-fenil-csoport egybeesése a második hidrofób zsebbel (A481, V482, K483, V471, I527, T529, L514 és F583) szintén hozzájárul az inhibitor B-hez való nagy kötődési affinitásához. -Raf kináz domén. A vemurafenib szelektivitását a B-Raf aktív konformációjára szintén növeli a szulfanilamid - csoport pH-függő deprotonációja, amely a B-Raf aktív állapotában hidrogénnel kapcsolódik a D594 peptidkötés NH-csoportjához. A tény az, hogy a kináz inaktív állapotában a vemurafenib szulfanilamid csoportja ennek az aminosavnak a peptidkötésének karbonilcsoportjához kötődik, ami taszításhoz vezet, ezért a vemurafenib elsősorban a vemurafenib aktív konformációjához kötődik. B-Raf kináz domén [13] [14] .

Klinikai jelentősége

A BRAF gén mutációi kétféleképpen vezethetnek rendellenességekhez. Először is, az örökletes génmutációk fejlődési rendellenességekhez vezethetnek. Másodszor, a gén lehet onkogén, és a későbbi szakaszokban megjelenő szomatikus mutációk rosszindulatú daganatok kialakulásához vezethetnek.

A BRAF örökletes mutációi cardio-facio-cutan szindrómához vezetnek , egy olyan betegséghez, amelyet szívhibák, mentális retardáció és a beteg sajátos megjelenése jellemez [19] .

Ennek a génnek a mutációi számos ráktípusban megtalálhatók , beleértve a non-Hodgkin limfómákat , a vastagbélrákot , a melanomát , a papilláris pajzsmirigykarcinómát, a nem kissejtes tüdőrákot, a tüdő adenokarcinómát, az agydaganatokat ( glioblasztóma , pleomorf xanthoasztrocitóma) és gyulladásos betegségeket, például mint Erdheim-Chester-kór [5] .

Mutációk

Emberben több mint 30 különböző génmutációt találtak, amelyek rosszindulatú daganatok kialakulásához kapcsolódnak. A BRAF - mutáció előfordulási gyakorisága nagymértékben változik a daganat típusától függően: a melanoma több mint 80%-ától a tüdőkarcinómában 1-3%-ig és a vastagbélrákban 5%-ig [20] . Az esetek 90%-ában, amikor a rák BRAF -mutációhoz kapcsolódik, a mutációt a gén 1799. nukleotidjánál a timinről adeninre történő változás okozza . Ez azt eredményezi, hogy az aktiváló régió 600-as kodonjában (ún. V600E) valin helyettesítődik glutaminsavval [21] . Ez a mutáció különösen gyakori a papilláris pajzsmirigykarcinómában, a vastagbélrákban, a melanomában és a nem-kissejtes tüdőrákban [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] . Az esetek 57%-ában a BRAF-V600E mutáció jelen van Langerhans sejt hisztocitózisban szenvedő betegeknél [29] .

Egyéb talált mutációk: R461I, I462S, G463E, G463V, G465A, G465E, G465V, G468A, G468E, N580S, E585K, D593V, F594L, G595R, L596I, V5, 99E, V5, 99E, V599E A legtöbb ilyen mutáció két klaszterben lokalizálódik: az N-terminális lebeny glicinben gazdag P-hurokban, valamint az aktiváló szegmensben és a szomszédos régiókban [12] . Ezek a mutációk az aktiváló szegmens inaktív állapotból aktív állapotba való változásához kapcsolódnak. Például a valin-599 alifás lánca kölcsönhatásba lép a fenilalanin-467 fenilgyűrűjével a P-hurokban. A hidrofób valin nagy töltésű (negatív és pozitív töltésű) maradékokkal való helyettesítése humán rákban (azaz glutaminsav, aszparaginsav, lizin vagy arginin) destabilizálja a DFG motívum kölcsönhatásait egy inaktív konformációban, ami egy aktiváló szegmens átmenetéhez vezet. aktív állapotba. A mutációtól függően a B-Raf kinázaktivitása a különböző mitogén-aktivált kináz-kinázokhoz (MEK-ekhez) képest változhat. A legtöbb onkogén mutáció növeli a B-Raf aktivitást. Mások más mechanizmuson keresztül okoznak rákot: bár csökkenthetik a B-Raf aktivitását, konformációs változást eredményeznek a B-Rafban, ami stimulálja a C-RAF kinázt, amely az ERK jelátviteli útvonalakon keresztül hat .

BRAF-V600E
  • A BRAF V600E meghatározza a sejtek proteaszómagátlókkal szembeni érzékenységét . A proteaszóma-inhibitorokkal szembeni sejtérzékenység a B-Raf jelének jelenlététől függ, mivel a BRAF V600E blokkolása a PLX4720 inhibitorral helyreállítja a sejt érzékenységét a karfilzomib rákellenes gyógyszerrel szemben a BRAF V600E mutációt hordozó vastag- és végbélrák sejtekben. Ezért a proteaszóma inhibitorokat a BRAF V600E mutációval rendelkező rák lehetséges terápiás stratégiájának tekintik [30] .

Interakciók

A B-Raf a következő sejtfehérjékkel lép kölcsönhatásba: AKT1 [31] , C-Raf [32] , HRAS [33] [34] és YWHAB [35] [36] .

Irodalom

  • Garnett MJ, Marais R. Bűnös a vád szerint : B-Raf emberi onkogén   // Sejt . - Cell Press , 2004. - Vol. 6 , sz. 4 . - P. 313-319 . - doi : 10.1016/j.ccr.2004.09.022 . — PMID 15488754 .
  • Quiros RM, Ding HG, Gattuso P., Prinz RA, Xu X. Bizonyíték arra, hogy az anaplasztikus pajzsmirigykarcinómák egyik alcsoportja a BRAF és p53 mutációk miatti papilláris karcinómákból származik  (angolul)  // Cancer : folyóirat. - Wiley-Blackwell , 2005. - 20. évf. 103 , sz. 11 . - P. 2261-2268 . - doi : 10.1002/cncr.21073 . — PMID 15880523 .
  • Karbownicek M., Henske EP A tuberin szerepe a sejtdifferenciációban: részt vesz-e a B-Raf és a MAPK? (angol)  // Ann NY Acad Sci : folyóirat. - 2006. - 20. évf. 1059 , sz. 1 . - 168-173 . o . doi : 10.1196 / annals.1339.045 . - . — PMID 16382052 .
  • Ciampi R., Nikiforov YE RET/PTC átrendeződések és BRAF mutációk a pajzsmirigy   tumorgenezisében // Endokrinológia : folyóirat. - 2007. - Vol. 148. sz . 3 . - P. 936-941 . - doi : 10.1210/en.2006-0921 . — PMID 16946010 .
  • Espinosa AV, Porchia L., Ringel MD A BRAF célzása pajzsmirigyrákban  (angol)  // British Journal of Cancer : folyóirat. - 2007. - Vol. 96 , sz. 1 . - P. 16-20 . - doi : 10.1038/sj.bjc.6603520 . — PMID 17179987 .

Jegyzetek

  1. ↑ Sithanandam G., Kolch W., Duh FM, Rapp UR Humán B-raf cDNS  teljes kódoló szekvenciája és B-raf protein kináz kimutatása izoenzim specifikus antitestekkel  // Onkogén : folyóirat. - 1990. - december ( 5. évf. , 12. sz.). - P. 1775-1780 . — PMID 2284096 .
  2. ↑ Sithanandam G., Druck T., Cannizzaro LA, Leuzzi G., Huebner K., Rapp UR B-raf és egy B-raf pszeudogén a 7q-n található  emberben //  Onkogén : folyóirat. - 1992. - április ( 7. köt . 4. sz .). - 795-799 . o . — PMID 1565476 .
  3. ↑ Davies H., Bignell GR, Cox C., Stephens P., Edkins S., Clegg S., Teague J., Woffendin H., Garnett MJ, Bottomley W., Davis N., Dicks E., Ewing R. , Floyd Y., Gray K., Hall S., Hawes R., Hughes J., Kosmidou V., Menzies A., Mold C., Parker A., ​​Stevens C., Watt S., Hooper S. , Wilson R., Jayatilake H., Gusterson BA, Cooper C., Shipley J., Hargrave D., Pritchard-Jones K., Maitland N., Chenevix-Trench G., Riggins GJ, Bigner DD, Palmieri G., Cossu A., Flanagan A., Nicholson A., Ho JW, Leung SY, Yuen ST, Weber BL, Seigler HF, Darrow TL, Paterson H., Marais R., Marshall CJ, Wooster R., Stratton MR, Futreal PA A BRAF gén mutációi emberi rákban  (angol)  // Természet. - 2002. - június ( 417. évf. , 6892. sz.). - P. 949-954 . - doi : 10.1038/nature00766 . — PMID 12068308 . Archiválva az eredetiből: 2020. augusztus 5.
  4. ↑ Genentech. Az FDA jóváhagyja a Zelborafot (Vemurafenib) és a társdiagnosztikát a BRAF-mutáció-pozitív metasztatikus melanoma, a bőrrák egy halálos formája esetén . Sajtóközlemény . Az eredetiből archiválva : 2011. szeptember 24. Letöltve: 2011-08-17 .
  5. ↑ 12 Entrez Gene: BRAF . Az eredetiből archiválva: 2010. március 6.
  6. ↑ Daum G., Eisenmann-Tappe I., Fries HW, Troppmair J., Rapp UR The ins and outs of Raf kinases  // Trends Biochem  . sci. : folyóirat. - 1994. - november ( 19. évf. , 11. sz.). - P. 474-480 . - doi : 10.1016/0968-0004(94)90133-3 . — PMID 7855890 .
  7. ↑ 1 2 3 4 Cutler RE Jr; Stephens R.M.; Saracino MR; Morrison DK A Raf-1 szerin/treonin kináz autoregulációja  (angol)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : folyóirat. - 1998. - augusztus ( 95. évf. , 16. sz.). - P. 9214-9219 . - doi : 10.1073/pnas.95.16.9214 . - Iránykód . — PMID 9689060 .
  8. ↑ 1 2 3 Bollag G., Tsai J., Zhang J., Zhang C., Ibrahim P., Nolop K., Hirth P.  Vemurafenib : az első BRAF-mutáns rák kezelésére jóváhagyott gyógyszer  // Nature Reviews Drug Discovery  : Journal . - 2012. - november ( 11. évf., 11. sz . ). - P. 873-886 . - doi : 10.1038/nrd3847 . — PMID 23060265 .
  9. ↑ 1 2 3 4 Szerin/treonin protein kináz B-rAF . Hozzáférés dátuma: 2013. március 4. Az eredetiből archiválva : 2012. október 22.
  10. ↑ 1 2 Morrison DK, Cutler RE A Raf-1 szabályozásának összetettsége   // Curr . Opin. Cell biol. : folyóirat. - Elsevier , 1997. - április ( 9. kötet , 2. szám ). - 174-179 . o . - doi : 10.1016/S0955-0674(97)80060-9 . — PMID 9069260 .
  11. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Hanks SK, Hunter T. Protein kinases 6. Az eukarióta protein kináz szupercsalád: kináz (katalitikus) domén szerkezete és osztályozása  //  The FASEB Journal : folyóirat. – Az Amerikai Kísérleti Biológiai Társaságok Szövetsége, 1995. - május ( 9. köt. , 8. sz.). - P. 576-596 . - doi : 10.1096/facebj.9.8.7768349 . — PMID 7768349 .
  12. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Wan PT, Garnett MJ, Roe SM, Lee S., Niculescu-Duvaz D., Good VM, Jones CM, Marshall CJ, Springer CJ, Barford D., Marais R; Rák genom projekt. A RAF-ERK jelátviteli útvonal aktiválási mechanizmusa a B-RAF onkogén mutációi által  (angolul)  // Cell  : Journal. - Cell Press , 2004. - március ( 116. évf. , 6. szám ). - P. 855-867 . - doi : 10.1016/S0092-8674(04)00215-6 . — PMID 15035987 .
  13. ↑ 1 2 3 4 5 Tsai J., Lee JT, Wang W., Zhang J., Cho H., Mamo S., Bremer R., Gillette S., Kong J., Haass NK, Sproesser K., Li L ., Smalley KS, Fong D., Zhu YL, Marimuthu A., Nguyen H., Lam B., Liu J., Cheung I., Rice J., Suzuki Y., Luu C., Settachatgul C., Shelloe R ., Cantwell J., Kim SH, Schlessinger J., Zhang KY, West BL, Powell B., Habets G., Zhang C., Ibrahim PN, Hirth P., Artis DR, Herlyn M., Bollag G. Discovery of az onkogén B-Raf kináz szelektív inhibitora erős antimelanoma aktivitással  (angolul)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : Journal. - 2008. - február ( 105. évf. , 8. sz.). - P. 3041-3046 . - doi : 10.1073/pnas.0711741105 . - . — PMID 18287029 .
  14. ↑ 1 2 3 4 5 Bollag G., Hirth P., Tsai J., Zhang J., Ibrahim PN, Cho H., Spevak W., Zhang C., Zhang Y., Habets G., Burton EA, Wong B ., Tsang G., West BL, Powell B., Shellooe R., Marimuthu A., Nguyen H., Zhang KY, Artis DR, Schlessinger J., Su F., Higgins B., Iyer R., D'Andrea K., Koehler A., ​​Stumm M., Lin PS, Lee RJ, Grippo J., Puzanov I., Kim KB, Ribas A., McArthur GA, Sosman JA, Chapman PB, Flaherty KT, Xu X., Nathanson KL, Nolop K. A RAF-gátló klinikai hatékonyságához széles célblokádra van szükség BRAF-mutáns melanomában  //  Nature : Journal. - 2010. - szeptember ( 467. évf. , 7315. sz.). - P. 596-599 . - doi : 10.1038/nature09454 . - . — PMID 20823850 .
  15. ↑ Hanks SK, Quinn AM, Hunter T. A protein kináz család: a katalitikus domének konzervált jellemzői és kikövetkeztetett törzsfejlődése  //  Science : Journal. - 1988. - július ( 241. évf. , 4861. sz.). - P. 42-52 . - doi : 10.1126/tudomány.3291115 . — . — PMID 3291115 .
  16. ↑ Hanks SK Eukarióta protein kinázok   // Curr . Opin. Struktúra. Biol.. - 1991. - június ( 1. köt. , 3. sz.). - P. 369-383 . - doi : 10.1016/0959-440X(91)90035-R .
  17. ↑ Hanks SK, Quinn AM Protein kinase catalytic domain szekvencia adatbázis: Az elsődleges szerkezet konzervált jellemzőinek azonosítása és a családtagok osztályozása  //  Methods Enzymol.  : folyóirat. - 1991. - 1. évf. Enzimológiai módszerek . - P. 38-62 . — ISBN 9780121821012 . - doi : 10.1016/0076-6879(91)00126-H . — PMID 1956325 .
  18. ↑ Mason CS, Springer CJ, Cooper RG, Superti-Furga G., Marshall CJ, Marais R. A szerin és a tirozin foszforilációja együttműködik a Raf-1-ben, de nem a B-Raf aktiválása  // EMBO  J. : folyóirat. - 1999. - április ( 18. évf. , 8. sz.). - P. 2137-2148 . - doi : 10.1093/emboj/18.8.2137 . — PMID 10205168 .
  19. ↑ Roberts A., Allanson J., Jadico SK, Kavamura MI, Noonan J., Opitz JM, Young T., Neri G. The cardiofaciocutaneous syndrome  //  J. Med. Közönséges petymeg. : folyóirat. - 2006. - november ( 43. évf. , 11. sz.). - P. 833-842 . - doi : 10.1136/jmg.2006.042796 . — PMID 16825433 .
  20. ↑ Namba H., Nakashima M., Hayashi T., Hayashida N., Maeda S., Rogounovitch TI, Ohtsuru A., Saenko VA, Kanematsu T., Yamashita S. A hot spot BRAF mutáció V599E klinikai következményei papillárisban pajzsmirigyrák  (angol)  // J. Clin. Endokrinol. Metab. : folyóirat. - 2003. - szeptember ( 88. évf. , 9. sz.). - P. 4393-4397 . - doi : 10.1210/jc.2003-030305 . — PMID 12970315 .
  21. ↑ Tan YH, Liu Y., Eu KW, Ang PW, Li WQ, Salto-Tellez M., Iacopetta B., Soong R. Detection of BRAF V600E mutation by  pyrosequencing (neopr.)  // Patológia. - 2008. - április ( 40. köt. , 3. szám ). - S. 295-298 . - doi : 10.1080/00313020801911512 . — PMID 18428050 .
  22. ↑ Li WQ, Kawakami K., Ruszkiewicz A., Bennett G., Moore J., Iacopetta B. A BRAF mutációk a kolorektális rák jellegzetes klinikai, patológiai és molekuláris jellemzőihez kapcsolódnak, függetlenül a mikroszatellit instabilitási állapottól  //  Mol. Rák: napló. - 2006. - 20. évf. 5 , sz. 1 . — 2. o . - doi : 10.1186/1476-4598-5-2 . — PMID 16403224 .
  23. ↑ Benlloch S., Payá A., Alenda C., Bessa X., Andreu M., Jover R., Castells A., Llor X., Aranda FI, Massutí B. Detection of BRAF V600E mutation in colorectal cancer: võrdlus automatikus szekvenálás és valós idejű kémiai módszertan  (angol)  // J Mol Diagn : folyóirat. - 2006. - november ( 8. évf. , 5. sz.). - P. 540-543 . - doi : 10.2353/jmoldx.2006.060070 . — PMID 17065421 .
  24. ↑ Deng G., Bell I., Crawley S., Gum J., Terdiman JP, Allen BA, Truta B., Sleisenger MH, Kim YS A BRAF mutáció gyakran jelen van sporadikus vastagbélrákban metilált hMLH1-gyel, de nem örökletes nonpolipózisban vastagbélrák  (angol)  // Clin. Cancer Res. : folyóirat. - 2004. - január ( 10. évf. , 1. sz. 1. pont). - P. 191-195 . - doi : 10.1158/1078-0432.CCR-1118-3 . — PMID 14734469 .
  25. ↑ Gear H., Williams H., Kemp EG, Roberts F. BRAF mutations in conjunctival melanoma   // Invest . Ophthalmol. Vis. sci. : folyóirat. - 2004. - augusztus ( 45. évf. , 8. sz.). - P. 2484-2488 . - doi : 10.1167/iovs.04-0093 . — PMID 15277467 .
  26. ↑ Maldonado JL, Fridlyand J., Patel H., Jain AN, Busam K., Kageshita T., Ono T., Albertson DG, Pinkel D., Bastian BC Determinants of BRAF mutations in primer   melanomas // J Natl. Cancer Inst. : folyóirat. - 2003. - December ( 95. évf. , 24. sz.). - P. 1878-1890 . doi : 10.1093 / jnci/djg123 . — PMID 14679157 .
  27. ↑ Puxeddu E., Moretti S., Elisei R., Romei C., Pascucci R., Martinelli M., Marino C., Avenia N., Rossi ED, Fadda G., Cavaliere A., Ribacchi R., Falorni A. ., Pontecorvi A., Pacini F., Pinchera A., Santeusanio F. A BRAF(V599E) mutáció a vezető genetikai esemény a felnőttkori sporadikus papilláris pajzsmirigykarcinómákban  //  J. Clin. Endokrinol. Metab. : folyóirat. - 2004. - május ( 89. évf. , 5. sz.). - P. 2414-2420 . - doi : 10.1210/jc.2003-031425 . — PMID 15126572 .
  28. ↑ Elisei R., Ugolini C., Viola D., Lupi C., Biagini A., Giannini R., Romei C., Miccoli P., Pinchera A., Basolo F. BRAF(V600E) mutáció és a betegek kimenetele papilláris pajzsmirigy karcinóma: 15 éves medián követési vizsgálat  (angol)  // J. Clin. Endokrinol. Metab. : folyóirat. - 2008. - október ( 93. évf. , 10. sz.). - P. 3943-3949 . - doi : 10.1210/jc.2008-0607 . — PMID 18682506 .
  29. ↑ Badalian-Very G., Vergilio JA, Degar BA, Rodriguez-Galindo C., Rollins BJ A Langerhans-sejtek hisztiocitózisának megértésében elért legújabb eredmények   // Br . J. Haematol. : folyóirat. - 2012. - január ( 156. évf. , 2. sz.). - 163-172 . o . - doi : 10.1111/j.1365-2141.2011.08915.x . — PMID 22017623 .
  30. ↑ Zecchin D., Boscaro V., Medico E., Barault L., Martini M., Arena S., Cancelliere C., Bartolini A., Crowley EH, Bardelli A., Gallicchio M., Di Nicolantonio F. BRAF V600E a proteaszóma inhibitorokkal szembeni érzékenység meghatározója  (angol)  // Mol. Cancer Ther. : folyóirat. - 2013. - Kt. 12 , sz. 12 . - P. 2950-2961 . - doi : 10.1158/1535-7163.MCT-13-0243 . — PMID 24107445 . Archiválva az eredetiből 2022. április 7-én.
  31. ↑ Guan KL, Figueroa C., Brtva TR, Zhu T., Taylor J., Barber TD, Vojtek AB A szerin/treonin kináz B-Raf negatív szabályozása, Akt  //  J. Biol. Chem.  : folyóirat. - 2000. - szeptember ( 275. köt . , 35. sz.). - P. 27354-27359 . - doi : 10.1074/jbc.M004371200 . — PMID 10869359 .
  32. ↑ Weber CK, Slupsky JR, Kalmes HA, Rapp UR Active Ras indukálja a cRaf és a BRaf  heterodimerizációját //  Rákkutatás : folyóirat. — Amerikai Rákkutató Szövetség, 2001. - május ( 61. évf. , 9. sz.). - P. 3595-3598 . — PMID 11325826 .
  33. ↑ Stang S., Bottorff D., Stone JC Az aktivált Ras kölcsönhatása önmagában a Raf-1-gyel elegendő lehet patkány2 sejtek transzformációjához   // Mol . sejt. Biol. : folyóirat. - 1997. - június ( 17. évf. , 6. sz.). - P. 3047-3055 . - doi : 10.1128/MCB.17.6.3047 . — PMID 9154803 .
  34. ↑ Reuter CW, Catling AD, Jelinek T., Weber MJ MEK aktiváció biokémiai elemzése NIH3T3 fibroblasztokban. A B-Raf és más aktivátorok azonosítása  //  J. Biol. Chem.  : folyóirat. - 1995. - március ( 270. évf. , 13. sz.). - P. 7644-7655 . doi : 10.1074/ jbc.270.13.7644 . — PMID 7706312 .
  35. ↑ Ewing RM, Chu P., Elisma F., Li H., Taylor P., Climie S., McBroom-Cerajewski L., Robinson MD, O'Connor L., Li M., Taylor R., Dharsee M. , Ho Y., Heilbut A., Moore L., Zhang S., Ornatsky O., Bukhman YV, Ethier M., Sheng Y., Vasilescu J., Abu-Farha M., Lambert JP, Duewel HS, Stewart II , Kuehl B., Hogue K., Colwill K., Gladwish K., Muskat B., Kinach R., Adams SL, Moran MF, Morin GB, Topaloglou T., Figeys D. Humán protein-protein nagyléptékű térképezése kölcsönhatások tömegspektrometriával   // Mol . Syst. Biol. : folyóirat. - 2007. - Vol. 3 , sz. 1 . — 89. o . - doi : 10.1038/msb4100134 . — PMID 17353931 .
  36. ↑ Qiu W., Zhuang S., von Lintig FC, Boss GR, Pilz RB A B-Raf kinase sejttípus-specifikus szabályozása cAMP-vel és 14-3-3 proteinekkel  //  J. Biol. Chem.  : folyóirat. - 2000. - október ( 275. évf . , 41. sz.). - P. 31921-31929 . - doi : 10.1074/jbc.M003327200 . — PMID 10931830 .

Linkek

  Ugrás a Wikidata elemre  Szótárak és enciklopédiák
 Mitogén által aktivált protein kinázok
AktiválásMitogének
MAP kináz kináz kináz (MAP3K vagy MKKK)
MAP kináz kináz (MAP2K vagy MKK)MAP2K1 , MAP2K2 , MAP2K3 , MAP2K4 , MAP2K5 , MAP2K6 , MAP2K7
MAP kináz (MAPK)
FoszfatázokMAPK foszfatáz