CDC7

A CDC7 ( Cell Division Cycle 7-related protein kinase ) egy citoszol  enzim , a MAP3K családba tartozószerin/treonin protein kináz , a CDC7 gén terméke [1] [2] [3] . A Cdc7 kinázrészt vesz a sejtciklus szabályozásában a kromoszómális DNS- replikáció szakaszában [4] . A CDC7 gént egy konzervált szekvencia jellemzi az eukarióta evolúció során, így a Cdc7 enzim minden eukarióta sejtben jelen van.

Szerkezet

A humán Cdc7 574 aminosavból áll , molekulatömege pedig 63,9 kDa. Az alternatív splicing több izoformát eredményez.

Funkció

A Cdc7 fehérje főként a sejtmagban lokalizálódik. Ez egy sejtosztódási ciklus fehérje, kináz aktivitással. A szerin/treonin kináz más fehérjéket is aktivál: Dbf4 -et a Saccharomyces cerevisiae élesztőben vagy ASK1 -et ( MAP3K5 ) emlősökben. A Cdc7/Dbf4 komplex foszforilálja az MCM DNS helikáz fehérje komplexet, amely a mitózis során elindítja a DNS replikációját . Bár a Cdc7 fehérje szintje állandó marad a sejtciklus során, kinázaktivitása megnő az S-fázis során . Kulcsfontosságú fehérje a DNS-replikáció beindításában, és szerepet játszik a sejtciklus lefolyásának szabályozásában. A fokozott fehérjeexpresszió egyes daganatok neoplasztikus átalakulásával jár [3] .

Sejtciklus szabályozás

A Cdc7 szerepet játszik a sejtciklus szabályozásában . A fehérje a teljes sejtciklus során egyformán expresszálódik. A Dbf4 vagy ASK1 fehérjéket a sejtciklus különböző fázisaiban szabályozzák. A Dbf4 a DNS-replikáció idejére expresszálódik, és a replikáció végén ennek a fehérjének a szintje csökken. Mivel az MCM DNS helikáz fehérje komplex aktiválásához Cdc7 és Dbf4 komplexre van szükség , ezek egyikének szabályozása elegendő a replikáció beindulásának szabályozásához.

A Cdc7 expressziójában bekövetkező változások zavarokhoz vezetnek. Az egér embrionális őssejtekben a Cdc7 szükséges a sejtnövekedéshez. Fehérje nélkül a DNS-szintézis leáll, és a sejtek nem növekednek. A Cdc7 elvesztésével a sejtciklus az S-fázisban megáll a G2/M ellenőrzőpontnál . Ebben az esetben a replikáció helyreállítása érdekében megpróbálják helyreállítani a sérült CDC7 gént . A sérült terület másolása és cseréje a homológ kromoszóma hasonló területével. Amikor azonban a ciklus leáll, a p53 szintje emelkedni kezd , ami sejthalált indíthat el [4] .

Replikáció

Miután a kromatin megváltoztatja állapotát a mitózis telofázisában , az MCM fehérjék 2-7 hexamer komplexe előreplikációs komplexet képez a kromatinnal és a Cdc6 és Cdt1 fehérjékkel [5] .

A Cdc7/Dbf4 kináz komplex ciklin-dependens kinázokkal (Cdks) együtt foszforilál egy replikáció előtti komplexet, amely a G1/S sejtciklus átmeneti pontján aktiválódik. A Dbf4 fehérje a replikációs eredet komplexhez (ORC) kötődik. Ugyanakkor a Dbf4-hez állandóan társított Cdc7 is a replikáció origójában helyezkedik el ennek következtében. Az MCM 2 aktiválása a replikáció origójában lévő komplex helikáz aktivitásához vezet. Ezt nyilvánvalóan a konformáció változása okozza, amely a replikációs komplexum fennmaradó fehérjéinek feltöltődését eredményezi. A DNS-replikáció akkor kezdődik, amikor a replikációs apparátus összes fehérjéje betöltődik [6] .

Interakciók

A CDC7 a következő fehérjékkel lép kölcsönhatásba:

• DBF4 , [7] [8] [9]
• MCM5 , [7]
• MCM4 , [7]
• MCM7 , [7]
• ORC1L , [7]
• ORC6L [7] .

Jegyzetek

1. ↑ Jiang W, Hunter T (1998. február). „A Cdc7p bimbózó élesztőhöz kapcsolódó humán protein kináz azonosítása és jellemzése ” Proc. Natl. Acad. sci. USA . 94 (26): 14320-5. DOI : 10.1073/pnas.94.26.14320 . PMC  24960 . PMID  9405610 .
2. ↑ Sato N, Arai K, Masai H (1997. szept.). „Cdc7-tel rokon kinázokat kódoló humán és Xenopus cDNS-ek: MCM alegységek in vitro foszforilációja a Cdc7 feltételezett humán homológjával” . EMBO J. 16 (14): 4340-51. DOI : 10.1093/emboj/16.14.4340 . PMC  1170060 . PMID  9250678 .
3. ↑ 1 2 Entrez gén: CDC7 sejtosztódási ciklus 7 homológ (S. cerevisiae) . (határozatlan)
4. ↑ 1 2 Kim JM, Yamada M, Masai H (2003. november). „Az emlős Cdc7 kináz funkciói a DNS-replikáció és fejlődés beindításában/monitorozásában”. Mutat. Res . 532 (1-2): 29-40. DOI : 10.1016/j.mrfmmm.2003.08.008 . PMID  14643427 .
5. ↑ http://web.ebscohost.com/ehost/detail?vid=1&hid=103&sid=8203ee5c-045a-4f4e-8a10-57fd0ba66be1%40sessionmgr103  (nem elérhető link)
6. ↑ Masai H, You Z, Arai K (2005). "A DNS-replikáció szabályozása: az eukarióta replikatív helikáz, MCM szabályozása és aktiválása." IUBMB élet . 57 (4-5): 323-35. DOI : 10.1080/15216540500092419 . PMID  16036617 .
7. ↑ 1 2 3 4 5 6 Kneissl M, Pütter V, Szalay AA, Grummt F (2003. március). „Egér-pre-replikatív komplex fehérjék kölcsönhatása és összeállítása élesztő- és egérsejtekben”. J. Mol. biol . 327 (1): 111-28. DOI : 10.1016/S0022-2836(03)00079-2 . PMID  12614612 .
8. ↑ Kumagai H, Sato N, Yamada M, Mahony D, Seghezzi W, Lees E, Arai K, Masai H (1999. július). „Egy új növekedési és sejtciklus által szabályozott fehérje, az ASK aktiválja a humán Cdc7-hez kapcsolódó kinázt, és nélkülözhetetlen a G1/S átmenethez emlőssejtekben . Mol. sejt. biol . 19 (7): 5083-95. DOI : 10.1128/MCB.19.7.5083 . PMC  84351 . PMID  10373557 .
9. ↑ Jiang W, McDonald D, Hope TJ, Hunter T (1999. október). „Az emlős Cdc7-Dbf4 protein kináz komplex nélkülözhetetlen a DNS-replikáció megindításához . ” EMBO J. 18 (20): 5703-13. doi : 10.1093/emboj/ 18.20.5703 . PMC 1171637 . PMID 10523313 .  

Irodalom

• Sato N, Arai K, Masai H (1997). „Cdc7-tel rokon kinázokat kódoló humán és Xenopus cDNS-ek: MCM alegységek in vitro foszforilációja a Cdc7 feltételezett humán homológjával” . EMBO J. 16 (14): 4340-51. DOI : 10.1093/emboj/16.14.4340 . PMC  1170060 . PMID  9250678 .
• Jiang W, Hunter T (1997). „A Cdc7p bimbózó élesztőhöz kapcsolódó humán protein kináz azonosítása és jellemzése ” Proc. Natl. Acad. sci. USA . 94 (26): 14320-5. DOI : 10.1073/pnas.94.26.14320 . PMC  24960 . PMID  9405610 .
• Hess GF, Drong RF, Weiland KL, Slightom JL, Sclafani RA, Hollingsworth RE (1998). "Az élesztő CDC7 gén humán homológja túlzottan expresszálódik egyes daganatokban és transzformált sejtvonalakban." Gene . 211 (1): 133-40. DOI : 10.1016/S0378-1119(98)00094-8 . PMID  9573348 .
• Kumagai H, Sato N, Yamada M, Mahony D, Seghezzi W, Lees E, Arai K, Masai H (1999). „Egy új növekedési és sejtciklus által szabályozott fehérje, az ASK aktiválja a humán Cdc7-hez kapcsolódó kinázt, és nélkülözhetetlen a G1/S átmenethez emlőssejtekben . Mol. sejt. biol . 19 (7): 5083-95. DOI : 10.1128/MCB.19.7.5083 . PMC  84351 . PMID  10373557 .
• Jiang W, McDonald D, Hope TJ, Hunter T (1999). „Az emlős Cdc7-Dbf4 protein kináz komplex nélkülözhetetlen a DNS-replikáció megindításához . ” EMBO J. 18 (20): 5703-13. doi : 10.1093/emboj/ 18.20.5703 . PMC 1171637 . PMID 10523313 .  
• Masai H, Matsui E, You Z, Ishimi Y, Tamai K, Arai K (2000). „Humán Cdc7-tel rokon kináz komplex. Az MCM in vitro foszforilációja a Cdks és a Cdc7, valamint a Cdc7 kritikus treoninmaradékának a Cdks által összehangolt hatására. J Biol. Chem . 275 (37): 29042-52. DOI : 10.1074/jbc.M002713200 . PMID  10846177 .
• Ishimi Y, Komamura-Kohno Y, Arai K, Masai H (2001). „Az egér Mcm2 fehérjével kapcsolatos biokémiai tevékenységek”. J Biol. Chem . 276 (46): 42744-52. DOI : 10.1074/jbc.M106861200 . PMID  11568184 .
• Montagnoli A, Bosotti R, Villa F, Rialland M, Brotherton D, Mercurio C, Berthelsen J, Santocanale C (2002). „Drf1, a humán Cdc7 kináz új szabályozó alegysége” . EMBO J. 21 (12): 3171-81. doi : 10.1093/emboj/ cdf290 . PMC 126049 . PMID 12065429 .  
• Kneissl M, Pütter V, Szalay AA, Grummt F (2003). „Egér-pre-replikatív komplex fehérjék kölcsönhatása és összeállítása élesztő- és egérsejtekben”. J. Mol. biol . 327 (1): 111-28. DOI : 10.1016/S0022-2836(03)00079-2 . PMID  12614612 .
• Montagnoli A, Tenca P, Sola F, Carpani D, Brotherton D, Albanese C, Santocanale C (2004). "A Cdc7 gátlása feltár egy p53-függő replikációs ellenőrzőpontot, amely hibás a rákos sejtekben." Cancer Res . 64 (19): 7110-6. DOI : 10.1158/0008-5472.CAN-04-1547 . PMID  15466207 .
• Kurita M, Suzuki H, Masai H, Mizumoto K, Ogata E, Nishimoto I, Aiso S, Matsuoka M (2004). "A CR/periphilin túlzott expressziója csökkenti a Cdc7 expresszióját, és S-fázis leállást indukál." Biochem. Biophys. Res. commun . 324 (2): 554-61. DOI : 10.1016/j.bbrc.2004.09.083 . PMID  15474462 .
• Yoshizawa-Sugata N, Ishii A, Taniyama C, Matsui E, Arai K, Masai H (2005). "Egy második humán Dbf4/ASK-rokon fehérje, a Drf1/ASKL1 szükséges az S és M fázisok hatékony progressziójához." J Biol. Chem . 280 (13): 13062-70. DOI : 10.1074/jbc.M411653200 . PMID  15668232 .
• Grishina I, Lattes B (2005). "Egy új Cdk2 interaktort a Cdc7 foszforilál, és a replikációs komplexek összetevőihez kapcsolódik." Cell Cycle . 4 (8): 1120-6. DOI : 10,4161/cc.4.8.1918 . PMID  16082200 .
• Montagnoli A, Valsasina B, Brotherton D, Troiani S, Rainoldi S, Tenca P, Molinari A, Santocanale C (2006). „Mcm2 foszforilációs helyek azonosítása S-fázis-szabályozó kinázokkal”. J Biol. Chem . 281 (15): 10281-90. DOI : 10.1074/jbc.M512921200 . PMID  16446360 .
• Gérard A, Koundrioukoff S, Ramillon V, Sergère JC, Mailand N, Quivy JP, Almouzni G (2006). "A Cdc7-Dbf4 replikációs kináz elősegíti a kromatin 1-es összeállítási faktor p150 alegységének kölcsönhatását a proliferáló sejtmagi antigénnel . " .embo rep . 7 (8): 817-23. doi : 10.1038/sj.embor.7400750 . PMC  1525143 . PMID  16826239 .
• Cho WH, Lee YJ, Kong SI, Hurwitz J, Lee JK (2006). „A CDC7 kináz foszforilálja a savas aminosavak melletti szerinmaradékokat a minikromoszóma fenntartó 2 fehérjében . Proc. Natl. Acad. sci. USA . 103 (31): 11521-6. DOI : 10.1073/pnas.0604990103 . PMC  1544202 . PMID  16864800 .

Linkek

• Mitogén által aktivált protein kináz kaszkádok és a Ste20-szerű protein kinázok részvétele bennük. E. S. Potekhina, E. S. Nadezhdina. Advances in Biological Chemistry, 42. kötet, 2002, p. 235-223556.