RAF1

RAF1
Azonosítók
Szimbólumok v-raf-1 rágcsáló leukémia virális onkogénszerű fehérje 1cRafC-Raf proto-onkogenezerin/treonin kináz-raf-1 rágcsáló leukémia virális onkogén homológ 1raf proto-onkogén szerin/treonin protein kinázproto-onkogén c-RAFR1AFcRaf RAF-1Oncogene protooncogene szerin/treonin-protein kináz
Külső azonosítók GeneCards:
RNS expressziós profil
Több információ
ortológusok
Fajták Emberi Egér
Entrez

n/a

n/a

Együttes

n/a

n/a

UniProt

n/a

n/a

RefSeq (mRNS)

n/a

n/a

RefSeq (fehérje)

n/a

n/a

Locus (UCSC) n/a n/a
PubMed Keresés n/a
Szerkesztés (ember)

RAF1 („RAF proto-oncogene szerin/treonin-protein kinase”; RAF  proto-oncogene szerin/treonine-protein kinase ; EC : 2.7.11.25), vagy c-RAF („proto-oncogene c-RAF”; angol  proto - onkogén c-RAF )a MAP3K családba tartozó citoszol szerin/treonin protein kináz [1] . RAF1 géntermék [2] [3] . Része az ERK1/2 jelátviteli útvonalnak, mint mitogén által aktivált MAP3K protein kináz, amely a membránhoz kötött GTPázok Ras családjától lefelé hat [ 4] . A Raf1 a szerin/treonin protein kinázok Raf családjának tagja .

Felfedezés

Az első Raf-gént, a v-Raf -et 1983-ban fedezték fel. A 3611-es egér retrovírusból izolálták. Hamarosan kiderült, hogy ez a fehérje képes fibroblasztokat rákos sejtvonalba transzformálni, ezért kapta a vírus által kiváltott gyorsan terjedő fibrosarcoma vagy v-Raf (Vírus által kiváltott gyorsan felgyorsult ) nevet. Fibrosarcoma; V-RAF) [2] . Egy évvel később, 1984-ben egy másik transzformáló gént fedeztek fel az MH2 madárretrovírusban, amelyet v-Mil-nek neveztek el. Kiderült, hogy rendkívül hasonló a v-Rafhoz [5] . Kiderült, hogy mindkét nyitott gén szerin-treonin kináz aktivitású terméket kódol [6] . A v-Raf és a v-Mil homológjait hamarosan megtalálták egér- és csirkegenomokban , amelyeket a Raf celluláris ( celluláris ) génből c-Raf- nek neveztek el . Világossá vált, hogy a c-Raf szerepet játszik a sejtnövekedés és -osztódás szabályozásában [7] [8] . Ma már ismert, hogy a c-Raf az ERK1/2 jelátviteli útvonal alapja , amely a mitogén által aktivált MAPK kinázok elsőként leírt jelátviteli útvonala [9] . Mitogén által aktivált kinázként működik, elindítva a teljes következő kináz kaszkádot. A normál celluláris c-Raf gének a MEK1/2 és az ERK1/2 aktivitásának növelésével mutálódhatnak és onkogénné alakulhatnak [10] .

Szerkezet

A humán RAF1 gén a 3. kromoszómán található . Az alternatív splicing két fehérje izoforma képződését eredményezi, a variánsok között csak kis különbség van. A fő proteinkináz-változat rövidebb, és 648 aminosavból áll [11] .

Sok más MAP3K protein kinázhoz hasonlóan a c-Raf egy többdoménes fehérje, számos további doménnel, amelyek felelősek katalitikus aktivitásának szabályozásáért. A fehérje N -terminálisán , egymás mellett található a Ras - kötő domén ( RBD ) és a C -kináz domén homológ 1 ( C1 ). Mindkét tartomány szerkezetét tanulmányozták, és bemutatták a c-Raf szabályozás mechanizmusát .

A Ras - kötő domén sok más G-fehérje -kötő doménhez hasonlóan ubiquitin - szerű régiót tartalmaz . Kifejezetten csak a GTP - vel asszociált Ras fehérjéket köti [12] [13] [14] .

A c-Raf fehérje C1 doménje közvetlenül az RBD után található, és egy ciszteinben dúsított cinkujj , amelyet 2 cinkion stabilizál . Hasonló a protein kináz C ( PKC ) családjába tartozó fehérjék diacilglicerinkötő C1 doménjéhez [15] [16] . A PKC -vel ellentétben azonban a c-Raf C1 doménje nem köti a diacilglicerint [17] . Megkötnek más lipideket, például a ceramidot [17] vagy a foszfatidsavat [18] , és elősegítik az aktivált GTP-kötött Ras (GTP-Ras) felismerését [16] [19] .

A két szabályozó domén közelsége és a kísérleti adatok arra utalnak, hogy összehangoltan működnek egyetlen elemként, amely fizikai kölcsönhatáson keresztül negatívan szabályozza a c-Raf kináz domén aktivitását [20] . Történelmileg az autoinhibitor blokkot CR1 régiónak nevezték , az összekötő hely a CR2 , a kináz domén pedig a CR3 .

Az autoinhibitor domén és a katalitikus kináz domén között egy hosszú, szerinben dúsított szegmens található , amelynek aminosavszekvenciája nagymértékben változik a Raf gének között. Ez a régió belsőleg strukturálatlan és nagyon mobil. Nyilvánvalóan „csuklóként” szolgál két merev szerkezeti domén között, ami jelentős konformációs átrendeződéseket tesz lehetővé a kinázmolekulán belül [21] . Ez a csuklórégió azonban tartalmaz egy kis, konzervált motívumot, amely felelős a 14-3-3 szabályozó fehérje felismeréséért, amikor a c-Raf molekulában a kritikus szerinmaradék (emberben szerin-259) foszforilálódik. Ezenkívül a c-Raf második hasonló motívuma a C-terminálison található a kináz domén mögött.

A c-Raf C-terminális felét a katalitikus domén foglalja el. Ezeknek a doméneknek a szerkezetét mind a c-Raf [22] , mind a B-Raf [23] esetében jól tanulmányozták . A c-Raf kináz doménje hasonló más Raf kinázok és KSR fehérjék doménjéhez, és hasonlít számos más MAP3K kináz katalitikus doménjére, beleértve a kinázok MLK családját is . Ezek az enzimek együtt TKL -kinázok (tirozin-kináz-szerű fehérjék) csoportját alkotják. Bár ezek a fehérjék megosztják a tirozin-kinázok néhány jellemzőjét , a TKL fehérjék aktivitása csak bizonyos célfehérjék szerin és treonin foszforilációjára korlátozódik. A Raf  kinázok legfontosabb szubsztrátjai az MKK1 és MKK2 kinázok , amelyek aktivitását szigorúan szabályozza a Raf fehérjék általi foszforiláció .

Evolution of Raf kinases

A humán c-Raf fehérje a rokon protein kinázok családjába tartozik. A legtöbb gerincesben megtalálható csoport másik két tagja a B-Raf és az A-Raf . Mindhárom fehérje hasonló a domén felépítésében, szerkezetében és szabályozásában. A jól tanulmányozott c-Raffal és B-Raffal ellentétben az A-Raf csoport másik tagjának pontos funkciói nem ismertek, bár várhatóan hasonlóak lesznek. Úgy tűnik, hogy a csoport mindhárom génje a Raf prekurzor gén vagy a teljes genom megkettőződésének terméke a gerincesek evolúciójának hajnalán. A legtöbb más organizmusnak egyetlen Raf génje van . Például a Drosophila gyümölcslégyben ez a Phl vagy Draf gén [24] , míg a C. elegansban a Lin-45  gén [25] .

A többsejtű organizmusok a Raf - hoz szorosan kapcsolódó kináztípussal rendelkeznek , a Ras  -kináz-szuppresszor ( KSR ). A gerinceseknél a KSR gén két paralógja van : KSR1 és KSR2 . C-terminális kináz doménjük hasonló a Raf -éhoz , de N-terminális szabályozó doménjük eltérő. Bár a KSR -nek van egy csuklórégiója is , hiányzik egy Ras - kötő domén. Ez utóbbi helyett van egy egyedi CA1 szabályozási tartomány . A szerkezet 2012-ben derült ki, és egy SAM -motívum tartományt tartalmaz egy további kétszálú régióval ( coiled coil ), az ún. CC-SAM , amely segíti a KSR fehérjéket a membránkötésben [26] . A KSR- ek , akárcsak a Rafs , kettős 14-3-3 fehérjekötő motívumot tartalmaznak, amely foszforilációt igényel, de más MAPK - kötő motívumot is tartalmaznak a csuklópántnál. Ez utóbbi tipikus szekvenciája, az -FxFP- fontos szerepet játszik a Raf kinázok szabályozásában az ERK1/2 jelátviteli útvonalakban. A KSR -ek ugyanazokban a jelátviteli útvonalakban vesznek részt, mint a Raf -kinázok , de csak csekély szerepet játszanak. Belső kinázaktivitásuk olyan alacsony, hogy sokáig inaktívnak számítottak [27] [28] . A foszforilációban betöltött szerepük jelentéktelen, és úgy tűnik, a KSR-ek főként a Raf -kinázokkal való heterodimerizációban vesznek részt, alloszterikus hatásuk miatt jelentősen aktiválva őket. Hasonló hatásokat írtak le más MAP3K kinázoknál is. Például az ASK2 önmagában alacsony enzimaktivitással rendelkezik, és hatása az ASK1 /ASK2 heterodimer képződésével függ össze [29] .

A Raf -szerű kinázok teljesen hiányoznak a gombákból. Azonban más hátsó flagellátumokban (különösen a Capsaspora owczarzakiban ) Raf kináz géneket találtak , ami megerősíti jelenlétüket az egysejtű eukariótákban. Ez arra utal, hogy a Raf fehérjéknek ősi evolúciós története van, és a gombák később elveszíthették a Raf gént . A gombákban az ERK1/2 -hez hasonló jelátviteli útvonalakat más MEKK - szerű kinázok ( élesztőben Ste11 ) közvetítik.

Ezzel szemben a vírusos Raf - kinázok ( v-Raf ) gerinces gének másodlagos kölcsönzései a gazdaszervezeteikből. Ezek a gének jelentősen csonkolt változatok, amelyekből hiányzik az autoinhibitor N-terminális domén és a 14-3-3-kötő motívum, ami ellenőrizetlen vírus Raf kináz aktivitást eredményez, ami elengedhetetlen a vírus hatékony szaporodásához.

Tevékenységi szabályzat

A c-Raf aktivitása erősen szabályozott. Az ERK1 / 2 jelátviteli útvonal fő triggereként a  c-Raf aktivációt számos gátló mechanizmus védi, és általában a fehérje nem aktiválható egyetlen lépés eredményeként. A legfontosabb szabályozó mechanizmus az N-terminális c-Raf autoinhibitor blokk és a kináz domén közvetlen fizikai kölcsönhatása. Ennek eredményeként a fehérje katalitikus helye fizikailag bezárul, és a kináz enzimaktivitása teljesen blokkolt [20] . Ez a "zárt" forma csak akkor változtatható meg, ha a fehérje autoinhibitor blokkja kölcsönhatásba lép egy partnerfehérjével, amely versenyez saját kináz doménjével, főleg a GTP-hez kötött Ras -szal . Az ilyen aktivált G-fehérjék megtörhetik az intramolekuláris kölcsönhatást, ami ennek következtében megváltoztatja a c-Raf konformációját, és a kináz aktiválásához és a szubsztrátkötéshez szükséges „nyitott” formává alakítja [32] .

A 14-3-3 fehérje szintén hozzájárul a c-Raf autoinhibícióhoz . Ismeretes, hogy 14-3-3 fehérje dimereket alkot, és így két kötőhelye van [33] . Ennek köszönhetően a 14-3-3 dimer "molekuláris zárként" működik, biztonságos távolságban és orientációban tartja a potenciális kötőpartner fehérjéket a c-Raf- tól . Így a 14-3-3 dimer (különösen a 14-3-3ζ ), amely részt vesz a c-Raf- fel való kölcsönhatásban, a kinázt „zárt” állapotba zárja, és nem teszi lehetővé az autoinhibitor és a katalitikus domének szétválasztását. a fehérje [34] . A c-Raf ezt a „reteszelését” , a Raf és a KSR többi képviselőjéhez hasonlóan , a 14-3-3-kötő motívum foszforilációja szabályozza a fehérje „csuklós” régiójában. Ez lehetetlen bizonyos szerineknek ( humán c-Raf- ban ezek a 259-es és 621-es szerinek) más protein kinázok által történő előzetes foszforilezése nélkül. Ezen kinázok közül a legfontosabb a MAP3K7/TAK1 , és ezen aminosavak defoszforilációjáért felelős enzimek a PP1 foszfatáz és a PP2A foszfatáz komplex [35] [36] .

Önmagában a 14-3-3 kötődése Raf-hoz nem feltétlenül gátló faktor. Amikor a Raf nyitott formában van és dimert képez, a 14-3-3 kötődhet a Raf-hoz transz konfigurációban, és így a kinázt a dimer formájába zárja, ahelyett, hogy megakadályozná ezt a kölcsönhatást azáltal, hogy elválasztaná őket [37] . A 14-3-3 interakciónak más formája is létezik Raffal, de ezek szerepe nem ismert [38] .

A c-Raf dimerizáció egy másik fontos mechanizmus a kinázaktivitás szabályozására, és megköveteli a fehérje aktivációs hurok foszforilációját. Normális esetben csak a nyitott kináz domének vesznek részt a dimerizációban. Ellentétben a B-Raf-fel, amely homodimert képez, a c-Raf előnyösen heterodimert képez B-Raf-fel vagy KSR1-gyel. Ennek ellenére a homo- és heterodimerek hasonló módon működnek [28] .

A c-Raf aktivációs hurok foszforilációja szükséges lépés a teljes aktivitás eléréséhez és az aktív konformáció stabilizálásához. Az egyetlen ismert kináz, amely képes erre, maguk a Raf család kinázai. Bár néhány más kináz, mint például a PAK1, képes a c-Raf kináz domén közelében elhelyezkedő aminosavmaradékokat foszforilálni, ezeknek a fenntartóknak a szerepe nem ismert. A c-Raf aktivációs hurok másik c-Raf molekulával vagy KSR1-gyel transzfoszforilálható. A dimerek szerkezeti sajátosságai miatt ilyen foszforiláció kizárólag transz-konfigurációban fordulhat elő (vagyis az egyik dimer kinázai csak egy másik dimer maradékait képesek foszforilálni, amikor négymolekuláris köztes komplexet képeznek) [39] . A kináz domén arginin és lizin maradékaival való kölcsönhatás után a foszforilált aktiváló hurok konformációját szigorúan rendezett formává változtatja, és teljesen aktivált formában lezárja a kináz domént, amíg a hurok defoszforilálódik. Ebben az esetben a kináz domén érzéketlenné válik az autoinhibitor doménnel szemben [40] . A KSR-ekben hiányoznak a foszforilációs helyek az aktiváló hurokban, így ezekből a fehérjékből hiányzik az aktiválás utolsó lépése, de ez már nem lényeges, mivel az aktivált Raf-kináz már képes felismerni szubsztrátját [41] . A legtöbb proteinkinázhoz hasonlóan a c-Raf-nek is számos lehetséges szubsztrátja van. A c-Raf közvetlenül foszforilezi a BAD -ot [42] , számos adenilát -ciklázt [43] , a miozin könnyű lánc foszfatázt (MYPT) [44] , a troponint (TnTc) [45] és még sok mást, köztük a retinoblasztóma fehérjét (pRb) és a Cdc25 -öt. foszfatáz [46] .

A Raf kináz legfontosabb célpontjai az MKK1 (MEK1) és az MKK2 (MEK2) . Bár a c-Raf:MKK1 enzim-szubsztrát komplex szerkezete nem ismert, a KSR2:MKK1 komplexszel modellezhető [28] . Bár maga a KSR2:MKK1 komplex inaktív, úgy gondolják, hogy nagyon közel áll ahhoz, ahogy a Raf megköti a szubsztrátot. A fő kölcsönhatásban lévő interfázist mindkét kináz domén C-terminális régiói alkotják. A nagy rendezetlen prolinban gazdag hurok, amely egyedülálló az MKK1 és MKK2 esetében, szintén fontos szerepet játszik a Raf (vagy KSR) helyes orientációjában [47] . A reakció eredményeként a Raf-hoz való kötődés után az MKK1 vagy MKK2 aktiváló hurok két pozíciójában foszforilálódik, és maguk is aktívvá válnak. Ezen MKK1 vagy MKK2 kinázok célpontjai a következő kinázkaszkádban az ERK1, illetve az ERK2. Az ERK kinázok a sejtben számos szubsztrátra képesek hatni. Ezenkívül a sejtmagba történő transzlokáció után képesek stimulálni a nukleáris transzkripciós faktorokat . Az aktivált ERK-k a sejtfiziológia pleiotróp effektorai, és fontos szerepet játszanak a sejtosztódásban, a migrációban, az apoptózis gátlásában és a differenciálódásban részt vevő gének expressziójának szabályozásában.

Patológia

Megnövekedett aktivitású mutációk

A megnövekedett c-Raf aktivitással járó örökletes mutációk meglehetősen ritkák, de súlyos szindrómákhoz vezetnek. Az ilyen rendellenességeket leggyakrabban a két 14-3-3 kötőhely egyikének pontmutációi okozzák [48] [49] . A c-Raf-mutációk az egyik oka a Noonan-szindrómának , amelynek jellemzői a következők: veleszületett szívhibák , alacsony termet, diszmorfizmus és egyéb rendellenességek. Hasonló jogsértések is okozhatnak ún. LEOPARD-szindróma hibák komplexével.

Szerep a rákban

Bár a c-Raf kísérleti körülmények között mutálhat, és esetenként előfordul humán daganatokban [50] [51] , a B-Raf kináz jelentős szerepet játszik a humán tumorgenezisben [52] .

Az emberi daganatok körülbelül 20%-a tartalmaz mutált B-Raf gént [53] . A leggyakoribb mutáció a valin-600 helyettesítése glutaminsavval, amelynek terméke (BRAF-V600E) hisztokémiai elemzéssel vizualizálható molekuláris klinikai diagnosztika céljából [54] [55] . Ez a változás szerkezetileg hasonló a fehérje aktiváló hurok foszforilált formájához, és az egyik gátló mechanizmus megszüntetésével a kináz gyors teljes aktiválásához vezet [56] . Mivel a B-Raf aktiválódhat homodimer vagy heterodimer képződésekor c-Raf-fel, egy ilyen mutáció katasztrofális következményekkel jár, állandóan aktívvá teszi az ERK1/2 jelátviteli útvonalat, és kontrollálatlan sejtosztódási folyamathoz vezet [57] .

Terápiás célpont

A Ras és B-Raf gének mutációinak fontos szerepe az onkogenezisben megmagyarázza szerepüket a rákellenes terápia potenciális célpontjaként, különösen a B-Raf V600E mutáció ilyen célpont. A specifikus inhibitor Sorafenib volt az első ilyen klinikailag hasznos szer, amely farmakológiai alternatívává vált a korábban általában gyógyíthatatlan rákos megbetegedések, például a vesesejtes karcinóma és a melanoma kezelésében [58] . Egyéb ilyen szerek közé tartozik a Vemurafenib , Regorafenib , Dabrafenib és mások.

Ezek a B-Raf-inhibitorok azonban káros hatással lehetnek a K-Ras-függő daganatokra, mivel túl szelektívek ahhoz, hogy csak a B-Raf-ra hatnak. Hatékonyan gátolják a B-Raf aktivitást, ha a B-Raf mutáció a daganat fő oka. De fokozzák a B-Raf homodimerizációját és annak heterodimerizációját is c-Raf-fel, ami fokozott c-Raf aktivációt eredményez, ha a Raf génekben nincs mutáció, de a K-Ras aktivátoruk génjében van mutáció [22] ] . Ez a paradox aktiválás előzetes genetikai diagnózist tesz szükségessé a B-Raf gátlókkal való terápia megkezdése előtt [59] .

Interakciók

A C-Raf számos sejtfehérjével kölcsönhatásba lép, beleértve a következőket:

Irodalom

Jegyzetek

  1. ↑ Li P., Wood K., Mamon H., Haser W., Roberts T. Raf-1: a kinase Jelenleg nincs ok, de nem hiányzik a hatások  // Cell  :  Journal. - Cell Press , 1991. - február ( 64. kötet , 3. szám ). - P. 479-482 . - doi : 10.1016/0092-8674(91)90228-Q . — PMID 1846778 .
  2. ↑ 1 2 Rapp UR, Goldsborough MD, Mark GE, Bonner TI, Groffen J., Reynolds FH, Stephenson JR A v-raf szerkezete és biológiai aktivitása, a retrovírus által átvitt egyedülálló onkogén   // Proceedings of the National Academy of Sciences of az Amerikai Egyesült Államok  : folyóirat. - 1983. - július ( 80. évf. , 14. sz.). - P. 4218-4222 . - doi : 10.1073/pnas.80.14.4218 . - Iránykód . — PMID 6308607 .
  3. ↑ Bonner T., O'Brien SJ, Nash WG, Rapp UR, Morton CC, Leder P. A raf (mil) onkogén humán homológjai a 3. és 4. humán kromoszómán találhatók  //  Science : Journal. - 1984. - január ( 223. évf. , 4631. sz.). - P. 71-4 . - doi : 10.1126/tudomány.6691137 . - . — PMID 6691137 .
  4. ↑ Entrez-gén: RAF1 v-raf-1 egér leukémia vírus onkogén homológja 1 . Az eredetiből archiválva: 2010. április 10.
  5. ↑ Sutrave P., Bonner TI, Rapp UR, Jansen HW, Patschinsky T., Bister K. Nucleotide sequence of avian retroviral oncogene v-mil: homologue of morine retroviral oncogene v-raf   // Nature . - 1984. - 1. évf. 309. sz . 5963 . - P. 85-8 . - doi : 10.1038/309085a0 . — . — PMID 6325930 .
  6. ↑ Moelling K., Heimann B., Beimling P., Rapp UR, Sander T. Az eliminált gag-mil és gag-raf proteinek szerin- és treoninspecifikus protein kináz aktivitásai  //  Nature: Journal. - 1984. - 1. évf. 312 , sz. 5994 . - P. 558-561 . - doi : 10.1038/312558a0 . — . — PMID 6438534 .
  7. ↑ Kolch W., Heidecker G., Lloyd P., Rapp UR A Raf-1 protein kinase is szükséges az indukált NIH/3T3 sejtek növekedéséhez  //  Nature : Journal. - 1991. - január ( 349. évf. , 6308. sz.). - P. 426-428 . - doi : 10.1038/349426a0 . - . — PMID 1992343 .
  8. ↑ Mark GE, Rapp UR A v-raf elsődleges szerkezete: rokonság az onkogének src családjával  //  Science : Journal. - 1984. - április ( 224. évf. , 4646. sz.). - 285-289 . o . - doi : 10.1126/tudomány.6324342 . - . — PMID 6324342 .
  9. ↑ Kyriakis JM, App H., Zhang XF, Banerjee P., Brautigan DL, Rapp UR, Avruch J. A Raf-1 aktiválja a MAP kinase-kinase-t   // Nature . - 1992. - július ( 358. évf. , 6385. sz.). - P. 417-421 . - doi : 10.1038/358417a0 . - . — PMID 1322500 .
  10. ↑ Shimizu K., Nakatsu Y., Nomoto S., Sekiguchi M. Az aktivált c-raf-1 gén szerkezete humán gyomorrákból   // Int . Symp. Princess Takamatsu Cancer Res. Alap: folyóirat. - 1986. - 1. évf. 17 . - 85-91 . o . — PMID 2843497 .
  11. ↑ Dozier C., Ansieau S., Ferreira E., Coll J., Stehelin D. Egy alternatív módon összeillesztett c-mil/raf mRNS túlnyomórészt csirke izomszöveteiben expresszálódik, és gerinces fajok között is megmarad  (angolul)  // Onkogén : folyóirat. - 1991. - augusztus ( 6. évf . 8. sz .). - P. 1307-1311 . — PMID 1886707 .
  12. ↑ 1 2 Nassar N., Horn G., Herrmann C., Scherer A., ​​McCormick F., Wittinghofer A. A c-Raf1 szerin/treonin kináz Ras-kötő doménjének 2.2 A kristályszerkezete komplexben Rap1A-val és egy GTP analóggal  (angol)  // Nature : Journal. - 1995. - június ( 375. évf. , 6532. sz.). - P. 554-560 . - doi : 10.1038/375554a0 . — . — PMID 7791872 .
  13. ↑ Emerson SD, Madison VS, Palermo RE, Waugh DS, Scheffler JE, Tsao KL, Kiefer SE, Liu SP, Fry DC A c-Raf-1 Ras-kötő doménjének oldatszerkezete és Ras kölcsönhatási felületének  azonosítása.)  // Biokémia : folyóirat. - 1995. - május ( 34. köt. , 21. sz.). - P. 6911-6918 . doi : 10.1021 / bi00021a001 . — PMID 7766599 .
  14. ↑ Moodie SA, Willumsen BM, Weber MJ, Wolfman A. Complexes of Ras.GTP with Raf-1 and mitogen-activated protein kinase kinase  //  Science : Journal. - 1993. - június ( 260. évf. , 5114. sz.). - P. 1658-1661 . - doi : 10.1126/science.8503013 . - . — PMID 8503013 .
  15. ↑ Mott HR, Carpenter JW, Zhong S., Ghosh S., Bell RM, Campbell SL A Raf-1 ciszteinben gazdag domén oldatszerkezete: új ras és foszfolipid kötőhely   // Proceedings of the National Academy of Sciences of az Amerikai Egyesült Államok  : folyóirat. - 1996. - augusztus ( 93. évf. , 16. sz.). - P. 8312-8317 . - doi : 10.1073/pnas.93.16.8312 . - Iránykód . — PMID 8710867 .
  16. ↑ 1 2 Daub M., Jöckel J., Quack T., Weber CK, Schmitz F., Rapp UR, Wittinghofer A., ​​Block C. A RafC1 ciszteinben gazdag domén több különálló szabályozó epitópot tartalmaz, amelyek Ras-függő Raf aktiváció  (angol)  // Mol. sejt. Biol. : folyóirat. - 1998. - november ( 18. évf. , 11. sz.). - P. 6698-6710 . - doi : 10.1128/mcb.18.11.6698 . — PMID 9774683 .
  17. ↑ 1 2 Yin X., Zafrullah M., Lee H., Haimovitz-Friedman A., Fuks Z., Kolesnick R. A ceramide-binding C1 domain mediates kinase supressor of ras membrán transzlokáció  (angol)  // Cell. fiziol. Biochem. : folyóirat. - 2009. - 1. évf. 24 , sz. 3-4 . - P. 219-230 . - doi : 10.1159/000233248 . — PMID 19710537 .
  18. ↑ Kraft CA, Garrido JL, Fluharty E., Leiva-Vega L., Romero G. Role of phosphatidic acid in the coupling of the ERK cascade  //  J. Biol. Chem.  : folyóirat. - 2008. - December ( 283. évf . , 52. sz.). - P. 36636-36645 . - doi : 10.1074/jbc.M804633200 . — PMID 18952605 .
  19. ↑ Brtva TR, Drugan JK, Ghosh S., Terrell RS, Campbell-Burk S., Bell RM, Der CJ Two different Raf domains mediate interaction with Ras  //  J. Biol. Chem.  : folyóirat. - 1995. - április ( 270. évf. , 17. sz.). - P. 9809-9812 . doi : 10.1074/ jbc.270.17.9809 . — PMID 7730360 .
  20. ↑ 1 2 Cutler RE, Stephens RM, Saracino MR, Morrison DK A Raf-1 szerin  / treonin kináz autoregulációja  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : folyóirat. - 1998. - augusztus ( 95. évf. , 16. sz.). - P. 9214-9219 . - doi : 10.1073/pnas.95.16.9214 . - Iránykód . — PMID 9689060 .
  21. ↑ Hmitou I., Druillennec S., Valluet A., Peyssonnaux C., Eychène A. B-raf izoformák differenciális szabályozása foszforilációval és autoinhibitoros mechanizmusokkal   // Mol . sejt. Biol. : folyóirat. - 2007. - január ( 27. évf. , 1. sz.). - P. 31-43 . - doi : 10.1128/MCB.01265-06 . — PMID 17074813 .
  22. ↑ 1 2 Hatzivassiliou G., Song K., Yen I., Brandhuber BJ, Anderson DJ, Alvarado R., Ludlam MJ, Stokoe D., Gloor SL, Vigers G., Morales T., Aliagas I., Liu B. , Sideris S., Hoeflich KP, Jaiswal BS, Seshagiri S., Koeppen H., Belvin M., Friedman LS, Malek S. A RAF inhibitorok prime vad típusú RAF aktiválják a MAPK útvonalat és fokozzák a növekedést  (angol)  // Nature : folyóirat. - 2010. - március ( 464. évf. , 7287. sz.). - P. 431-435 . - doi : 10.1038/nature08833 . — . — PMID 20130576 .
  23. ↑ Wan PT, Garnett MJ, Roe SM, Lee S., Niculescu-Duvaz D., Good VM, Jones CM, Marshall CJ, Springer CJ, Barford D., Marais R. Mechanism of the activation of the RAF-ERK signaling pathway by a B-RAF onkogén mutációi  (angol)  // Sejt  : folyóirat. - Cell Press , 2004. - március ( 116. évf. , 6. szám ). - P. 855-867 . - doi : 10.1016/S0092-8674(04)00215-6 . — PMID 15035987 .
  24. ↑ Mark GE, MacIntyre RJ, Digan ME, Ambrosio L., Perrimon N. Drosophila melanogaster homologs of the raf onkogén   // Mol . sejt. Biol. : folyóirat. - 1987. - június ( 7. köt. , 6. sz.). - P. 2134-2140 . - doi : 10.1128/mcb.7.6.2134 . — PMID 3037346 .
  25. ↑ Chong H., Vikis HG, Guan KL A Raf kinase család szabályozásának mechanizmusai  //  Cell . jel. : folyóirat. - 2003. - május ( 15. évf. , 5. sz.). - P. 463-469 . - doi : 10.1016/S0898-6568(02)00139-0 . — PMID 12639709 .
  26. ↑ Koveal D., Schuh-Nuhfer N., Ritt D., Page R., Morrison DK, Peti W. A CC-SAM, a tekercs-steril α motívumhoz, a tartomány a KSR-1 állványt célozza meg meghatározott helyekre a plazmamembrán  //  Sci Signal : folyóirat. - 2012. - december ( 5. köt. , 255. sz.). - P. ra94 . - doi : 10.1126/scisignal.2003289 . — PMID 23250398 .
  27. ↑ Hu J., Yu H., Kornev AP, Zhao J., Filbert EL, Taylor SS, Shaw AS Az ATP-kötést blokkoló mutáció pszeudokinázt hoz létre, amely stabilizálja a Ras, CRAF és   BRAF kináz-szuppresszorának állványzati funkcióját // Proceedings of the the Az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Tudományos Akadémiája  : folyóirat. - 2011. - április ( 108. évf. , 15. sz.). - P. 6067-6072 . - doi : 10.1073/pnas.1102554108 . - . — PMID 21441104 .
  28. ↑ 1 2 3 Brennan DF, Dar AC, Hertz NT, Chao WC, Burlingame AL, Shokat KM, Barford D. A Raf-induced allosteric transfer of KSR stimulates phosphorylation of MEK  //  Nature : Journal. - 2011. - április ( 472. köt. , 7343. sz.). - P. 366-369 . - doi : 10.1038/nature09860 . - . — PMID 21441910 .
  29. ↑ Ortner E., Moelling K. Az ASK2 és az ASK1 heteromer komplex képződése szabályozza a stressz által kiváltott jelátvitelt   // Biochem . Biophys. Res. kommun. : folyóirat. - 2007. - október ( 362. évf . , 2. sz.). - P. 454-459 . - doi : 10.1016/j.bbrc.2007.08.006 . — PMID 17714688 .
  30. ↑ Matallanas D., Birtwistle M., Romano D., Zebisch A., Rauch J., von Kriegsheim A., Kolch W. Raf family kinases: old dogs have learning new tricks  //  Genes Cancer : Journal. - 2011. - 20. évf. 2 , sz. 3 . - P. 232-260 . - doi : 10.1177/1947601911407323 . — PMID 21779496 .
  31. ↑ Alexa A., Varga J., Reményi A. A scaffolds are 'active' regulators of signaling modules  // FEBS  J. : folyóirat. - 2010. - 20. évf. 277. sz . 21 . - P. 4376-4382 . - doi : 10.1111/j.1742-4658.2010.07867.x . — PMID 20883493 .
  32. ↑ Terai K., Matsuda M. A Ras-kötés megnyitja a c-Raf-ot, hogy felfedje a dokkolóhelyet a mitogén által aktivált protein kináz kináz számára  // EMBO Rep  . : folyóirat. - 2005. - március ( 6. évf. , 3. sz.). - P. 251-255 . - doi : 10.1038/sj.embor.7400349 . — PMID 15711535 .
  33. ↑ Liu D., Bienkowska J., Petosa C., Collier RJ, Fu H., Liddington R. A 14-3-3 protein zeta izoformájának kristályszerkezete  //  Nature : Journal. - 1995. - július ( 376. évf. , 6536. sz.). - P. 191-194 . - doi : 10.1038/376191a0 . — . — PMID 7603574 .
  34. ↑ Fischer A., ​​​​Baljuls A., Reinders J., Nekhoroshkova E., Sibilski C., Metz R., Albert S., Rajalingam K., Hekman M., Rapp UR Regulation of RAF activity by 14-3- 3 fehérje: A RAF kinázok funkcionálisan asszociálnak a 14-3-3 fehérjék homo- és heterodimer formáihoz  (angolul)  // J. Biol. Chem.  : folyóirat. - 2009. - január ( 284. évf . , 5. sz.). - P. 3183-3194 . - doi : 10.1074/jbc.M804795200 . — PMID 19049963 .
  35. ↑ Rodriguez-Viciana P., Oses-Prieto J., Burlingame A., Fried M., McCormick F. A [ sic ] Shoc2/Sur8-ból és a PP1 katalitikus alegységéből álló foszfatáz holoenzim M-Ras effektorként működik a moduláláshoz Raf tevékenység  (angol)  // Mol. sejt : folyóirat. - 2006. - április ( 22. évf. , 2. sz.). - 217-230 . - doi : 10.1016/j.molcel.2006.03.027 . — PMID 16630891 .
  36. ↑ Jaumot M., Hancock JF A fehérje-foszfatázok 1 és 2A elősegítik a Raf-1 aktivációját a 14-3-3  kölcsönhatások szabályozásával //  Onkogén : folyóirat. - 2001. - július ( 20. évf. , 30. sz.). - P. 3949-3958 . - doi : 10.1038/sj.onc.1204526 . — PMID 11494123 .
  37. ↑ Tzivion G., Luo Z., Avruch J. A dimer 14-3-3 protein is an essential cofactor for Raf kinase activity  //  Nature: Journal. - 1998. - július ( 394. köt. , 6688. sz.). - 88-92 . o . - doi : 10.1038/27938 . — . — PMID 9665134 .
  38. ↑ Molzan M., Ottmann C. A C-RAF foszforilált S233- és S259-kötő helyeinek szinergetikus kötődése egy 14-3-3ζ dimerhez  //  J. Mol. Biol. : folyóirat. - 2012. - november ( 423. évf . , 4. sz.). - P. 486-495 . - doi : 10.1016/j.jmb.2012.08.009 . — PMID 22922483 .
  39. ↑ McKay MM, Freeman AK, Morrison DK A Raf inhibitor és a KSR szerkezeti vizsgálatai által feltárt komplexitás a KSR funkcióban  //  Small GTPases : Journal. - 2011. - 20. évf. 2 , sz. 5 . - P. 276-281 . - doi : 10.4161/sgtp.2.5.17740 . — PMID 22292131 .
  40. ↑ Chong H., Guan KL A Raf szabályozása foszforiláción és az N-terminális-C-terminális interakción keresztül  //  J. Biol. Chem.  : folyóirat. - 2003. - szeptember ( 278. évf . , 38. sz.). - P. 36269-36276 . - doi : 10.1074/jbc.M212803200 . — PMID 12865432 .
  41. ↑ Shi F., Lemmon MA Biochemistry. A KSR CRAF-ty-t játszik  (angolul)  // Tudomány. - 2011. - május ( 332. köt. , 6033. sz.). - P. 1043-1044 . - doi : 10.1126/science.1208063 . - . — PMID 21617065 .
  42. ↑ Ye DZ, Jin S., Zhuo Y., Field J. p21-Activated kinase 1 (Pak1) foszforilálja a BAD-ot közvetlenül a 111-es szerinnél in vitro és közvetetten a Raf-1-en keresztül a 112-es szerinnél  // PLoS ONE  :  Journal / Bauer, Joseph Alan. - 2011. - 20. évf. 6 , sz. 11 . —P.e27637 . _ - doi : 10.1371/journal.pone.0027637 . - Iránykód . — PMID 22096607 .
  43. ↑ Ding Q., Gros R., Gray ID, Taussig R., Ferguson SS, Feldman RD Raf kinase activation of adenylyl cyclases: izoform-szelektív szabályozás   // Mol . Pharmacol. : folyóirat. - 2004. - október ( 66. évf. , 4. sz.). - P. 921-928 . - doi : 10.1124/mol.66.4.921 . — PMID 15385642 .
  44. ↑ Broustas CG, Grammatikakis N., Eto M., Dent P., Brautigan DL, Kasid U. A miozin foszfatáz miozin-kötő alegységének foszforilációja Raf-1 által és a foszfatáz aktivitás gátlása  //  J. Biol. Chem.  : folyóirat. - 2002. - január ( 277. évf . , 4. sz.). - P. 3053-3059 . - doi : 10.1074/jbc.M106343200 . — PMID 11719507 .
  45. ↑ Pfleiderer P., Sumandea MP, Rybin VO, Wang C., Steinberg SF Raf-1: a novel cardiac troponin T kinase  (neopr.)  // J. Muscle Res. sejt. Motil.. - 2009. - V. 30 , No. 1-2 . - S. 67-72 . - doi : 10.1007/s10974-009-9176-y . — PMID 19381846 .
  46. ↑ Hindley A., Kolch W. A Raf-kinázok extracelluláris szignál által szabályozott kináz (ERK)/mitogen aktivált protein kináz (MAPK ) -független funkciói   // Journal of Cell Science : folyóirat. — A biológusok társasága, 2002. - április ( 115. köt. , 8. sz.). - P. 1575-1581 . — PMID 11950876 .
  47. ↑ Catling AD, Schaeffer HJ, Reuter CW, Reddy GR, Weber MJ A MEK1 és MEK2 egyedi prolinban gazdag szekvenciája szükséges a raf kötéshez és szabályozza a MEK funkciót   // Mol . sejt. Biol. : folyóirat. - 1995. - október ( 15. évf. , 10. sz.). - P. 5214-5225 . - doi : 10.1128/mcb.15.10.5214 . — PMID 7565670 .
  48. ↑ Pandit B., Sarkozy A., Pennacchio LA, Carta C., Oishi K., Martinelli S., Pogna EA, Schackwitz W., Ustaszewska A., Landstrom A., Bos JM, Ommen SR, Esposito G., Lepri F., Faul C., Mundel P., López Siguero JP, Tenconi R., Selicorni A., Rossi C., Mazzanti L., Torrente I., Marino B., Digilio MC, Zampino G., Ackerman MJ, Dallapiccola B., Tartaglia M., Gelb BD A funkciójavító RAF1 mutációk Noonan és LEOPARD szindrómákat okoznak hipertrófiás kardiomiopátiával   // Nat . Közönséges petymeg.  : folyóirat. - 2007. - augusztus ( 39. évf. , 8. sz.). - P. 1007-1012 . - doi : 10.1038/ng2073 . — PMID 17603483 .
  49. ↑ Molzan M., Schumacher B., Ottmann C., Baljuls A., Polzien L., Weyand M., Thiel P., Rose R., Rose M., Kuhenne P., Kaiser M., Rapp UR, Kuhlmann J ., Ottmann C. A 14-3-3 károsodott kötődése a C-RAF-hez Noonan-szindrómában új megközelítéseket sugall a fokozott Ras jelátvitellel járó betegségekben   // Mol . sejt. Biol. : folyóirat. - 2010. - október ( 30. évf. , 19. sz.). - P. 4698-4711 . - doi : 10.1128/MCB.01636-09 . — PMID 20679480 .
  50. ↑ Storm SM, Rapp UR Onkogén aktiváció: c-raf-1 génmutációk kísérleti és természetben előforduló daganatokban   // Toxicol . Lett. : folyóirat. - 1993. - április ( 67. évf. , 1-3. sz. ). - P. 201-210 . - doi : 10.1016/0378-4274(93)90056-4 . — PMID 8451761 .
  51. ↑ Zebisch A., Staber PB, Delavar A., ​​Bodner C., Hiden K., Fischereder K., Janakiraman M., Linkesch W., Auner HW, Emberger W., Windpassinger C., Schimek MG, Hoefler G ., Troppmair J., Sill H. Két transzformáló C-RAF csíravonal mutációt azonosítottak terápiával összefüggő akut mieloid leukémiában szenvedő  betegeknél //  Rákkutatás : folyóirat. — Amerikai Rákkutató Szövetség, 2006. - április ( 66. évf. , 7. sz.). - P. 3401-3408 . - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-0115 . — PMID 16585161 .
  52. ↑ Emuss V., Garnett M., Mason C., Marais R. A C-RAF mutációi ritkák az emberi rákban, mert a C-RAF alapkináz aktivitása alacsony a B-RAF-hez képest  //  Cancer Research : folyóirat. — Amerikai Rákkutató Szövetség, 2005. – November ( 65. évf. , 21. sz.). - P. 9719-9726 . - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-1683 . — PMID 16266992 .
  53. ↑ Forbes SA, Bindal N., Bamford S., Cole C., Kok CY, Beare D., Jia M., Shepherd R., Leung K., Menzies A., Teague JW, Campbell PJ, Stratton MR, Futreal PA COSMIC: teljes rákgenomok bányászata a rák szomatikus mutációinak katalógusában  // Nucleic Acids Res  . : folyóirat. - 2011. - január ( 39. évf. , no. Adatbáziskiadás ). - P.D945-50 . doi : 10.1093 / nar/gkq929 . — PMID 20952405 .
  54. ↑ Capper D., Berghoff AS, Magerle M., Ilhan A., Wöhrer A., ​​Hackl M., Pichler J., Pusch S., Meyer J., Habel A., Petzelbauer P., Birner P., von Deimling A., Preusser M. A BRAF V600E állapotának immunhisztokémiai vizsgálata agyi metasztázisokkal rendelkező betegek 1120 tumorszövet-mintájában  // Acta Neuropathol  . : folyóirat. - 2012. - Kt. 123. sz . 2 . - P. 223-233 . - doi : 10.1007/s00401-011-0887-y . — PMID 22012135 .
  55. ↑ Capper D., Preusser M., Habel A., Sahm F., Ackermann U., Schindler G., Pusch S., Mechtersheimer G., Zentgraf H., von Deimling A. Assessment of BRAF V600E mutation status by immunohistochemistry with egy mutáció-specifikus monoklonális antitest  (angol)  // Acta Neuropathol. : folyóirat. - 2011. - 20. évf. 122. sz . 1 . - 11-9 . o . - doi : 10.1007/s00401-011-0841-z . — PMID 21638088 .
  56. ↑ A Tran NH-t, a Wu X.-et, a Frost JA B-Raf-ot és a Raf-1-et különálló autoregulációs mechanizmusok szabályozzák  //  J. Biol. Chem.  : folyóirat. - 2005. - április ( 280. évf. , 16. sz.). - P. 16244-16253 . - doi : 10.1074/jbc.M501185200 . — PMID 15710605 .
  57. ↑ Garnett MJ, Rana S., Paterson H., Barford D., Marais R. A vad típusú és mutáns B-RAF aktiválja a C-RAF-et különböző mechanizmusokon keresztül, beleértve a heterodimerizációt   // Mol . sejt : folyóirat. - 2005. - december ( 20. évf. , 6. sz.). - P. 963-969 . - doi : 10.1016/j.molcel.2005.10.022 . — PMID 16364920 .
  58. ↑ Maurer G., Tarkowski B., Baccarini M. Raf kinases in cancer-roles and therapy  lehetőségek //  Onkogén : folyóirat. - 2011. - augusztus ( 30. évf. , 32. sz.). - P. 3477-3488 . - doi : 10.1038/onc.2011.160 . — PMID 21577205 .
  59. ↑ Kim DH, Sim T. Új kis molekulájú Raf kinase inhibitors for targeted cancertherapys   // Arch . Pharm. Res. : folyóirat. - 2012. - március ( 35. évf. , 4. sz.). - P. 605-615 . - doi : 10.1007/s12272-012-0403-5 . — PMID 22553052 .
  60. ↑ Zimmermann S., Moelling K. Phosphorylation and Regulation of Raf by Akt (protein kinase B  )  // Science : Journal. - 1999. - november ( 286. évf. , 5445. sz.). - P. 1741-1744 . - doi : 10.1126/tudomány.286.5445.1741 . — PMID 10576742 .
  61. ↑ Chen J., Fujii K., Zhang L., Roberts T., Fu H. A Raf-1 elősegíti a sejtek túlélését azáltal, hogy antagonizálja az apoptózis szignál-szabályozó kináz 1-et MEK-ERK független mechanizmuson keresztül  //  Proceedings of the National Academy of Sciences az Amerikai Egyesült Államok  : folyóirat. - 2001. - július ( 98. évf. , 14. sz.). - P. 7783-7788 . - doi : 10.1073/pnas.141224398 . - Iránykód . — PMID 11427728 .
  62. ↑ Wang HG, Takayama S., Rapp UR, Reed JC Bcl-2 interacting protein, BAG-1, kötődik és aktiválja a Raf-1 kinázt  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : Journal. - 1996. - július ( 93. évf. , 14. sz.). - P. 7063-7068 . - doi : 10.1073/pnas.93.14.7063 . - Iránykód . — PMID 8692945 .
  63. ↑ Weber CK, Slupsky JR, Kalmes HA, Rapp UR Active Ras indukálja a cRaf és a BRaf  heterodimerizációját //  Rákkutatás : folyóirat. — Amerikai Rákkutató Szövetség, 2001. - május ( 61. évf. , 9. sz.). - P. 3595-3598 . — PMID 11325826 .
  64. ↑ Wang HG, Rapp UR, Reed JC Bcl-2 a Raf-1 protein kinázt célozza a mitokondriumokba  // Cell  :  Journal. - Cell Press , 1996. - november ( 87. kötet , 4. szám ). - P. 629-638 . - doi : 10.1016/s0092-8674(00)81383-5 . — PMID 8929532 .
  65. ↑ Galaktionov K., Jessus C., Beach D. A Raf1 interakció a Cdc25 foszfatázzal a mitogén jelátvitelt összekapcsolja a sejtciklus aktiválásával  // Genes Dev  .  : folyóirat. - 1995. - május ( 9. köt. , 9. sz. ). - P. 1046-1058 . - doi : 10.1101/gad.9.9.1046 . — PMID 7744247 .
  66. ↑ Huang TS, Shu CH, Yang WK, Whang-Peng J. A CDC 25 foszfatáz és CDC 2 kináz aktiválása a GL331 által kiváltott apoptózisban  //  Cancer Research : folyóirat. — Amerikai Rákkutató Szövetség, 1997. – július ( 57. köt. , 14. sz.). - P. 2974-2978 . — PMID 9230211 .
  67. ↑ Kataoka T., Budd RC, Holler N., Thome M., Martinon F., Irmler M., Burns K., Hahne M., Kennedy N., Kovacsovics M., Tschopp J. A kaszpáz-8 inhibitor FLIP elősegíti NF-kappaB és Erk jelátviteli útvonalak aktiválása  (angol)  // Curr. Biol.  : folyóirat. - 2000. - június ( 10. évf. , 11. sz.). - P. 640-648 . - doi : 10.1016/s0960-9822(00)00512-1 . — PMID 10837247 .
  68. ↑ 1 2 Cleghon V., Morrison DK A Raf-1 kölcsönhatásba lép a Fyn-nel és az Src-vel nem foszfotirozin-függő módon  //  J. Biol. Chem.  : folyóirat. - 1994. - július ( 269. évf . , 26. sz.). - P. 17749-17755 . — PMID 7517401 .
  69. ↑ Nantel A., Huber M., Thomas DY Az endogén Grb10 lokalizációja a mitokondriumokban és kölcsönhatása a mitokondriumhoz kapcsolódó Raf-1 készlettel  //  J. Biol. Chem.  : folyóirat. - 1999. - december ( 274. évf . , 50. sz.). - P. 35719-35724 . doi : 10.1074 / jbc.274.50.35719 . — PMID 10585452 .
  70. ↑ Nantel A., Mohammad-Ali K., Sherk J., Posner BI, Thomas DY A Grb10 adapter fehérje kölcsönhatása a Raf1 és MEK1 kinázokkal  //  J. Biol. Chem.  : folyóirat. - 1998. - április ( 273. évf . , 17. sz.). - P. 10475-10484 . doi : 10.1074/ jbc.273.17.10475 . — PMID 9553107 .
  71. ↑ Stang S., Bottorff D., Stone JC Az aktivált Ras kölcsönhatása önmagában a Raf-1-gyel elegendő lehet patkány2 sejtek transzformációjához   // Mol . sejt. Biol. : folyóirat. - 1997. - június ( 17. évf. , 6. sz.). - P. 3047-3055 . - doi : 10.1128/MCB.17.6.3047 . — PMID 9154803 .
  72. ↑ Germani A., Prabel A., Mourah S., Podgorniak MP, Di Carlo A., Ehrlich R., Gisselbrecht S., Varin-Blank N., Calvo F., Bruzzoni-Giovanelli H. A SIAH-1 kölcsönhatásba lép a CtIP-vel és elősegíti annak lebomlását a proteaszóma  útvonalon //  Onkogén : folyóirat. - 2003. - december ( 22. évf. , 55. sz.). - P. 8845-8851 . - doi : 10.1038/sj.onc.1206994 . — PMID 14654780 .
  73. ↑ Mitin NY, Ramocki MB, Zullo AJ, Der CJ, Konieczny SF, Taparowsky EJ Az eső azonosítása és jellemzése, egy új Ras-interacting protein with a unique subcellular localization  //  J. Biol. Chem.  : folyóirat. - 2004. - május ( 279. évf. , 21. sz.). - P. 22353-22361 . - doi : 10.1074/jbc.M312867200 . — PMID 15031288 .
  74. ↑ Vargiu P., De Abajo R., Garcia-Ranea JA, Valencia A., Santisteban P., Crespo P., Bernal J. A kis GTP-kötő fehérje, a Rhes, szabályozza a G protein-kapcsolt receptorok jelátvitelét  .)  // Onkogén : folyóirat. - 2004. - január ( 23. évf. , 2. sz.). - P. 559-568 . - doi : 10.1038/sj.onc.1207161 . — PMID 14724584 .
  75. ↑ 1 2 Yuryev A., Wennogle LP Új raf kináz protein-protein interakciók, amelyeket élesztő kéthibrid kimerítő analízise talált  // Genomics  :  Journal. - 2003. - február ( 81. évf. , 2. sz.). - 112-125 . o . - doi : 10.1016/s0888-7543(02)00008-3 . — PMID 12620389 .
  76. ↑ 1 2 3 4 Li W., Han M., Guan KL A SUR-8 leucinban gazdag ismétlődő fehérje fokozza a MAP kináz aktivációt és komplexet képez Ras-al és Raf-fel  // Genes Dev  .  : folyóirat. - 2000. - április ( 14. évf. , 8. sz.). - P. 895-900 . — PMID 10783161 .
  77. ↑ 1 2 Kiyono M., Kato J., Kataoka T., Kaziro Y., Satoh T. Stimulation of Ras guanine nucleotide exchange activity of Ras-GRF1/CDC25 ( Mm) upon tirozin phosphorylation by the Cdc42-regulated kinase ACK1  J.  Biol . Chem.  : folyóirat. - 2000. - szeptember ( 275. évf . , 38. sz.). - P. 29788-29793 . - doi : 10.1074/jbc.M001378200 . — PMID 10882715 .
  78. ↑ Janoueix-Lerosey I., Pasheva E., de Tand MF, Tavitian A., de Gunzburg J. Identification of a specific effector of the small GTP-binding protein Rap2  // Eur  . J Biochem. : folyóirat. - 1998. - március ( 252. évf. , 2. sz.). - P. 290-298 . - doi : 10.1046/j.1432-1327.1998.2520290.x . — PMID 9523700 .
  79. ↑ Boettner B., Govek EE, Cross J., Van Aelst L. Az AF-6 junctional multidomain protein a Rap1A GTPase kötőpartnere és az aktin citoszkeletális szabályozó profilinnel társul   // Proceedings of the National Academy of Sciences of the the Amerikai Egyesült Államok  : folyóirat. - 2000. - augusztus ( 97. évf. , 16. sz.). - P. 9064-9069 . - doi : 10.1073/pnas.97.16.9064 . - Iránykód . — PMID 10922060 .
  80. ↑ Karbownicek M., Robertson GP, ​​​​Henske EP A Rheb gátolja a C-raf aktivitást és a B-raf/C-raf heterodimerizációt   // J. Biol. Chem.  : folyóirat. - 2006. - szeptember ( 281. évf. , 35. sz.). - P. 25447-25456 . - doi : 10.1074/jbc.M605273200 . — PMID 16803888 .
  81. ↑ 1 2 Han L., Colicelli J. A Ras funkcióval való interferencia miatt kiválasztott humán fehérje közvetlenül kölcsönhatásba lép a Ras-szal és verseng a Raf1-gyel   // Mol . sejt. Biol. : folyóirat. - 1995. - március ( 15. évf. , 3. sz.). - P. 1318-1323 . - doi : 10.1128/mcb.15.3.1318 . — PMID 7862125 .
  82. ↑ Jelinek T., Catling AD, Reuter CW, Moodie SA, Wolfman A., Weber MJ RAS és RAF-1 jelátviteli komplexumot alkotnak a MEK-1-gyel, de nem a MEK-2-vel   // Mol . sejt. Biol. : folyóirat. - 1994. - December ( 14. évf. , 12. sz.). - P. 8212-8218 . - doi : 10.1128/mcb.14.12.8212 . — PMID 7969158 .
  83. ↑ Romero F., Martínez-A C., Camonis J., Rebollo A. Az Aiolos transzkripciós faktor a Bcl-2 expressziójának és sejtes lokalizációjának szabályozásával szabályozza a sejthalált T-sejtekben  // EMBO  J. : folyóirat. - 1999. - június ( 18. évf. , 12. sz.). - P. 3419-3430 . - doi : 10.1093/emboj/18.12.3419 . — PMID 10369681 .
  84. ↑ Morcos P., Thapar N., Tusneem N., Stacey D., Tamanoi F. Azon neurofibromin mutánsok azonosítása, amelyek allélspecifitást vagy fokozott Ras-affinitást mutatnak, ami az aktivált ras allélek elnyomását eredményezi   // Mol . sejt. Biol. : folyóirat. - 1996. - május ( 16. évf. , 5. sz.). - P. 2496-2503 . - doi : 10.1128/mcb.16.5.2496 . — PMID 8628317 .
  85. ↑ Hu CD, Kariya K., Tamada M., Akasaka K., Shirouzu M., Yokoyama S., Kataoka T. A Raf-1 ciszteinben gazdag régiója interakcióba lép a poszttranszlációsan módosított Ha-Ras  aktivátor doménjével )  // J. Biol. Chem.  : folyóirat. - 1995. - December ( 270. évf. , 51. sz.). - P. 30274-30277 . doi : 10.1074/ jbc.270.51.30274 . — PMID 8530446 .
  86. ↑ Rodriguez-Viciana P., Warne PH, Khwaja A., Marte BM, Pappin D., Das P., Waterfield MD, Ridley A., Downward J. A foszfoinozitid 3-OH kinase szerepe a sejttranszformációban és az aktin szabályozásában cytoskeleton by Ras  (angolul)  // Sejt  : folyóirat. - Cell Press , 1997. - május ( 89. kötet , 3. szám ). - P. 457-467 . - doi : 10.1016/s0092-8674(00)80226-3 . — PMID 9150145 .
  87. ↑ Huang YZ, Zang M., Xiong WC, Luo Z., Mei L. Erbin elnyomja a MAP kinase pathwayt  //  J. Biol. Chem.  : folyóirat. - 2003. - január ( 278. évf . , 2. sz.). - P. 1108-1114 . - doi : 10.1074/jbc.M205413200 . — PMID 12379659 .
  88. ↑ 1 2 Dogan T., Harms GS, Hekman M., Karreman C., Oberoi TK, Alnemri ES, Rapp UR, Rajalingam K. Az X-kapcsolt és celluláris IAP-ok modulálják a C-RAF kináz stabilitását és a  sejtmozgást )  // Nat. Cell biol.  : folyóirat. - 2008. - December ( 10. évf. , 12. sz.). - P. 1447-1455 . - doi : 10.1038/ncb1804 . — PMID 19011619 .
  89. ↑ Stancato LF, Chow YH, Hutchison KA, Perdew GH, Jove R., Pratt WB A Raf egy natív heterokomplexben létezik hsp90-nel és p50-nel, amely sejtmentes rendszerben rekonstruálható  //  J. Biol. Chem.  : folyóirat. - 1993. - október ( 268. évf . , 29. sz.). - P. 21711-21716 . — PMID 8408024 .
  90. ↑ 1 2 3 Yeung K., Janosch P., McFerran B., Rose DW, Mischak H., Sedivy JM, Kolch W. A Raf/MEK/extracelluláris jel-szabályozott kináz útvonal elnyomásának mechanizmusa a raf kinase inhibitor protein által  (angol)  // Mol. sejt. Biol. : folyóirat. - 2000. - május ( 20. évf. , 9. sz.). - P. 3079-3085 . - doi : 10.1128/mcb.20.9.3079-3085.2000 . — PMID 10757792 .
  91. ↑ Karandikar M., Xu S., Cobb MH A MEKK1 köti a raf-1-et és az ERK2 kaszkád komponenseket  //  J. Biol. Chem.  : folyóirat. - 2000. - december ( 275. évf . , 51. sz.). - P. 40120-40127 . - doi : 10.1074/jbc.M005926200 . — PMID 10969079 .
  92. ↑ English JM, Pearson G., Hockenberry T., Shivakumar L., White MA, Cobb MH Az ERK5/MEK5 útvonal hozzájárulása a Ras/Raf jelátvitelhez és növekedésszabályozáshoz  //  J. Biol. Chem.  : folyóirat. - 1999. - október ( 274. évf . , 44. sz.). - P. 31588-31592 . doi : 10.1074 / jbc.274.44.31588 . — PMID 10531364 .
  93. ↑ Kuboki Y., Ito M., Takamatsu N., Yamamoto KI, Shiba T., Yoshioka K. A scaffold protein a c-Jun NH2-terminális kináz jelátviteli útvonalakban elnyomja az extracelluláris jel által szabályozott kináz jelátviteli  útvonalakat  // J. Biol. Chem.  : folyóirat. - 2000. - december ( 275. évf . , 51. sz.). - P. 39815-39818 . - doi : 10.1074/jbc.C000403200 . — PMID 11044439 .
  94. ↑ Ito M., Yoshioka K., Akechi M., Yamashita S., Takamatsu N., Sugiyama K., Hibi M., Nakabeppu Y., Shiba T., Yamamoto KI JSAP1, a novel jun N-terminal protein kinase ( JNK)-kötő fehérje, amely scaffold faktorként működik a JNK jelátviteli útvonalban   // Mol . sejt. Biol. : folyóirat. - 1999. - november ( 19. évf. , 11. sz.). - P. 7539-7548 . - doi : 10.1128/mcb.19.11.7539 . — PMID 10523642 .
  95. ↑ Zang M., Hayne C., Luo Z. Az aktív Pak1 és Raf-1 közötti kölcsönhatás szükséges a Raf-1 foszforilációjához és aktiválásához  //  J. Biol. Chem.  : folyóirat. - 2002. - február ( 277. évf . , 6. sz.). - P. 4395-4405 . - doi : 10.1074/jbc.M110000200 . — PMID 11733498 .
  96. ↑ 1 2 Wang S., Nath N., Fusaro G., Chellappan S. Rb és a tiltás az E2F1 különböző régióit célozza meg elnyomás céljából, és reagál a különböző upstream jelekre   // Mol . sejt. Biol. : folyóirat. - 1999. - november ( 19. évf. , 11. sz.). - P. 7447-7460 . - doi : 10.1128/mcb.19.11.7447 . — PMID 10523633 .
  97. ↑ 1 2 3 4 5 6 Van Der Hoeven PC, Van Der Wal JC, Ruurs P., Van Dijk MC, Van Blitterswijk J. A 14-3-3 izotípusok elősegítik a protein kináz C-zeta kapcsolódását Raf-1-hez: negatív szabályozás 14-3-3 foszforilációval  (angol)  // Biochem. J. : folyóirat. - 2000. - január ( 345. köt . , 2. sz.). - P. 297-306 . - doi : 10.1042/0264-6021:3450297 . — PMID 10620507 .
  98. ↑ Hu CD, Kariya K., Okada T., Qi X., Song C., Kataoka T. Effect of phosphorylation on activity of Rap1A to interact with Raf-1 and to suppress Ras-dependent Raf-1 activation   // J. Biol. Chem.  : folyóirat. - 1999. - január ( 274. évf . , 1. sz.). - P. 48-51 . doi : 10.1074 / jbc.274.1.48 . — PMID 9867809 .
  99. ↑ Okada T., Hu CD, Jin TG, Kariya K., Yamawaki-Kataoka Y., Kataoka T. Az interakció erőssége a Raf ciszteinben gazdag doménben kritikus meghatározója a Raf válaszának a Ras család kis  GTPázaira.)  // Mol. sejt. Biol. : folyóirat. - 1999. - szeptember ( 19. évf. , 9. sz.). - P. 6057-6064 . - doi : 10.1128/mcb.19.9.6057 . — PMID 10454553 .
  100. ↑ Long X., Lin Y., Ortiz-Vega S., Yonezawa K., Avruch J. Rheb köti és szabályozza az mTOR kinázt   // Curr . Biol.  : folyóirat. - 2005. - április ( 15. évf. , 8. sz.). - P. 702-713 . - doi : 10.1016/j.cub.2005.02.053 . — PMID 15854902 .
  101. ↑ Karbowniczek M., Cash T., Cheung M., Robertson GP, ​​Astrinidis A., Henske EP A B-Raf kinase activity by tuberin and Rheb is mammalian target of rapamicin (mTOR)-independent  (angol)  // J Biol. Chem.  : folyóirat. - 2004. - július ( 279. évf. , 29. sz.). - P. 29930-29937 . - doi : 10.1074/jbc.M402591200 . — PMID 15150271 .
  102. ↑ Yee WM, Worley PF Rheb kölcsönhatásba lép a Raf-1 kinázzal, és a növekedési faktor- és protein kináz A-függő jelek integrálására szolgálhat   // Mol . sejt. Biol. : folyóirat. - 1997. - február ( 17. évf. , 2. sz.). - P. 921-933 . - doi : 10.1128/mcb.17.2.921 . — PMID 9001246 .
  103. ↑ Movilla N., Crespo P., Bustelo XR A TC21 jelátviteli elemei, a GTP-kötő  fehérjék R-Ras alcsaládjának onkogén tagja //  Onkogén : folyóirat. - 1999. - október ( 18. évf. , 43. sz.). - P. 5860-5869 . - doi : 10.1038/sj.onc.1202968 . — PMID 10557073 .
  104. ↑ 1 2 Wang S., Ghosh RN, Chellappan SP A Raf-1 fizikailag kölcsönhatásba lép az Rb-vel, és megzavarja annak működését: kapcsolat a mitogén jelátvitel és a sejtciklus szabályozása között   // Mol . sejt. Biol. : folyóirat. - 1998. - December ( 18. évf. , 12. sz.). - P. 7487-7498 . - doi : 10.1128/mcb.18.12.7487 . — PMID 9819434 .
  105. ↑ Ayroldi E., Zollo O., Macchiarulo A., Di Marco B., Marchetti C., Riccardi C. Glucocorticoid-induced leucin zipper inhibálja a Raf-extracelluláris jel-regulált kináz útvonalat a Raf- 1 -hez kötődve   // ​​Mol. sejt. Biol. : folyóirat. - 2002. - november ( 22. évf., 22. sz . ). - P. 7929-7941 . - doi : 10.1128/mcb.22.22.7929-7941.2002 . — PMID 12391160 .
  106. ↑ Truong AB, Masters SC, Yang H., Fu H. A 14-3-3 C-terminális hurok szerepe a ligand interakcióban  //  Proteins : Journal. - 2002. - november ( 49. évf. , 3. sz.). - P. 321-325 . - doi : 10.1002/prot.10210 . — PMID 12360521 .
  107. ↑ Yuryev A., Ono M., Goff SA, Macaluso F., Wennogle LP Az A-RAF izoform-specifikus lokalizációja mitokondriumokban   // Mol . sejt. Biol. : folyóirat. - 2000. - július ( 20. évf. , 13. sz.). - P. 4870-4878 . - doi : 10.1128/mcb.20.13.4870-4878.2000 . — PMID 10848612 .
  108. ↑ 1 2 3 Vincenz C., Dixit VM 14-3-3 fehérjék izoforma-specifikus módon asszociálódnak az A20-hoz, és chaperon- és adaptermolekulaként is funkcionálnak  //  J. Biol. Chem.  : folyóirat. - 1996. - augusztus ( 271. évf . , 33. sz.). - P. 20029-20034 . doi : 10.1074 / jbc.271.33.20029 . — PMID 8702721 .
  109. ↑ 1 2 Conklin DS, Galaktionov K., Beach D. 14-3-3 proteins asssociate with cdc25 phosphatases  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : Journal  . - 1995. - augusztus ( 92. évf. , 17. sz.). - P. 7892-7896 . - doi : 10.1073/pnas.92.17.7892 . - . — PMID 7644510 .
  110. ↑ 1 2 Ewing RM, Chu P., Elisma F., Li H., Taylor P., Climie S., McBroom-Cerajewski L., Robinson MD, O'Connor L., Li M., Taylor R., Dharsee M., Ho Y., Heilbut A., Moore L., Zhang S., Ornatsky O., Bukhman YV, Ethier M., Sheng Y., Vasilescu J., Abu-Farha M., Lambert JP, Duewel HS, Stewart II, Kuehl B., Hogue K., Colwill K., Gladwish K., Muskat B., Kinach R., Adams SL, Moran MF, Morin GB, Topaloglou T., Figeys D. Az emberi fehérje nagyléptékű térképezése -fehérje kölcsönhatások tömegspektrometriával   // Mol . Syst. Biol. : folyóirat. - 2007. - Vol. 3 , sz. 1 . — 89. o . - doi : 10.1038/msb4100134 . — PMID 17353931 .
  111. ↑ Autieri MV, Carbone CJ 14-3-3Gamma kölcsönhatásba lép a PDGF-vel stimulált humán vaszkuláris simaizomsejtekben található protein-kináz C izoformákkal, és ezek által foszforilálódik  // DNA Cell Biol  . : folyóirat. - 1999. - július ( 18. évf. , 7. sz.). - P. 555-564 . - doi : 10.1089/104454999315105 . — PMID 10433554 .
  112. ↑ Ichimura T., Wakamiya-Tsuruta A., Itagaki C., Taoka M., Hayano T., Natsume T., Isobe T. A kinezin könnyű lánc 2 és a 14-3-3 fehérje   // Biokémia: folyóirat. - 2002. - április ( 41. évf. , 17. sz.). - P. 5566-5572 . - doi : 10.1021/bi015946f . — PMID 11969417 .
  113. ↑ Liu YC, Elly C., Yoshida H., Bonnefoy-Berard N., Altman A. 14-3-3 proteins aktivációs modulált asszociációja Cbl-vel T sejtekben  //  J. Biol. Chem.  : folyóirat. - 1996. - június ( 271. évf . , 24. sz.). - P. 14591-14595 . doi : 10.1074 / jbc.271.24.14591 . — PMID 8663231 .
  114. ↑ Clark GJ, Drugan JK, Rossman KL, Carpenter JW, Rogers-Graham K., Fu H., Der CJ, Campbell SL 14-3-3 zéta negatívan szabályozza a raf-1 aktivitást a Raf-1 ciszteinben gazdag kölcsönhatások révén domain  (angol)  // J. Biol. Chem.  : folyóirat. - 1997. - augusztus ( 272. köt . , 34. sz.). - P. 20990-20993 . doi : 10.1074 / jbc.272.34.20990 . — PMID 9261098 .
  115. ↑ Tzivion G., Luo ZJ, Avruch J. Calyculin A-induced vimentin phosphorylation 14-3-3 sequesters and displaces other 14-3-3 partners in vivo  //  J. Biol. Chem.  : folyóirat. - 2000. - szeptember ( 275. évf . , 38. sz.). - P. 29772-29778 . - doi : 10.1074/jbc.M001207200 . — PMID 10887173 .
  116. ↑ Koyama S., Williams LT, Kikuchi A. Raf-1 interakciójának jellemzése ras p21 vagy 14-3-3 proteinnel intakt sejtekben  // FEBS Lett  . : folyóirat. - 1995. - július ( 368. évf . , 2. sz.). - P. 321-325 . - doi : 10.1016/0014-5793(95)00686-4 . — PMID 7628630 .
  117. ↑ Chow CW, Davis RJ Kalcium és ciklikus AMP jelátviteli útvonalak integrációja 14-3-3-mal   // Mol . sejt. Biol. : folyóirat. - 2000. - január ( 20. évf. , 2. sz.). - P. 702-712 . - doi : 10.1128/MCB.20.2.702-712.2000 . — PMID 10611249 .

Linkek

 Mitogén által aktivált protein kinázok
AktiválásMitogének
MAP kináz kináz kináz (MAP3K vagy MKKK)
MAP kináz kináz (MAP2K vagy MKK)MAP2K1 , MAP2K2 , MAP2K3 , MAP2K4 , MAP2K5 , MAP2K6 , MAP2K7
MAP kináz (MAPK)
FoszfatázokMAPK foszfatáz