| Baziliximab | |
|---|---|
| Baziliximab | |
| Kémiai vegyület | |
| Bruttó képlet | C 6378 H 9844 N 1698 O 1997 S 48 |
| Moláris tömeg | 143801,3 g/mol |
| CAS | 152923-56-3 |
| gyógyszerbank | BTD00073 |
| Összetett | |
| monoklonális antitest | |
| Forrás organizmus | Kiméra / Man |
| Cél | CD25 |
| Osztályozás | |
| ATX | L04AC02 |
| Farmakokinetika | |
| Fél élet | 7,2 nap |
| Adagolási formák | |
| liofilizátum oldatos intravénás beadáshoz | |
| Más nevek | |
| Simulect | |
A baziliximab erős, szelektív, specifikus immunszuppresszív gyógyszer . Ez egy kiméra monoklonális antitest , amely egér és humán antitestek ( IgG1k ) tulajdonságaival rendelkezik, és amelynek hatása az interleukin -2 receptor ( CD25 antigén ) alfa lánca ellen irányul, amely a T-limfociták felszínén expresszálódik válaszként stimuláció antigénekkel .
2012 óta szerepel a létfontosságú és alapvető gyógyszerek listáján .
A baziliximab specifikusan és nagy affinitással (Kp 0,1 nm) kötődik a CD25 antigénhez a nagy affinitású interleukin-2 receptort expresszáló aktivált T-limfocitákon , és így megakadályozza az interleukin-2 kötődését, amely jelként szolgál a T-sejtek számára elterjedése . Az interleukin-2 receptor teljes és folyamatos blokádja mindaddig fennmarad, amíg a baziliximab szérumkoncentrációja meghaladja a 0,2 μg/ml értéket. Ha a koncentráció érték a megadott érték alá csökken, a CD25 antigén expressziós szintje 1-2 héten belül visszatér eredeti értékére. A Simulect nem okoz citokin felszabadulást vagy mieloszuppressziót . Kettős-vak, placebo - kontrollos vizsgálatokban igazolták
a baziliximab hatékonyságát a transzplantátum kilökődésének megelőzésében az első veseátültetett betegeknél . Két 12 hónapos multicentrikus vizsgálat eredményei, amelyekben a baziliximabot és a placebót hasonlították össze , azt mutatták, hogy a baziliximab a kiindulási immunszuppresszív terápiával kombinálva ciklosporinnal (mikroemulzió formájában) és glükokortikoidokkal szignifikánsan csökkentette az akut graftkilökődés előfordulását (akár 6 hónappal a transzplantáció után ). vs. 45%, p<0,001), és 12 hónap után (33% vs. 48%, p<0,001). A graft túlélése tekintetében 6 és 12 hónappal a transzplantáció után nem volt szignifikáns különbség a baziliximab és a placebo között (a graft elvesztésének eseteinek száma 12 hónap után 32 (9%) volt a Simulect-et kapott betegek csoportjában, és 37 10%) - a placebo csoportban ). Az akut graft kilökődés incidenciája szignifikánsan alacsonyabb volt a baziliximabot kapó betegeknél a háromkomponensű alap immunszuppresszív terápia hátterében. A Simulectet és a placebót összehasonlító két multicentrikus, kettős vak vizsgálat eredményei, amelyeket egy háromkomponensű immunszuppresszív kezelés ( ciklosporin + glükokortikoidok + azatioprin vagy mikofenolát-mofetil )
hátterében alkalmaztak , azt mutatják, hogy a baziliximab jelentősen csökkenti az akut kilökődés előfordulását 6 hónappal. transzplantáció (21% vs. 35%, p=0,005, Fisher-féle egzakt módszer az azatioprin alcsoportban; vagy 15% vs. 27%, p=0,046, KM módszer a mikofenolát-mofetil alcsoportban). A graft elvesztésének incidenciája 6 hónap után 6% volt a baziliximab-csoportban és 10% a placebo-csoportban. Mindkét csoport összehasonlítható mellékhatásprofillal rendelkezett. A baziliximabot egy poliklonális antilimfocita immunglobulin (ATG/ALG)
készítménnyel hasonlították össze egy randomizált, nyílt, aktívan kontrollált, 12 hónapig tartó vizsgálatban . Mindkét csoport betegei alapvető immunszuppresszív terápiát is kaptak glükokortikoidokkal, mikofenolát-mofetil- lel és mikroemulziós ciklosporinnal (a baziliximab csoportban a ciklosporint korán, míg az ATG/ALG csoportban késleltetetten adták be). 12 hónappal a transzplantáció után a biopsziával igazolt kilökődés aránya 19% volt a baziliximab csoportban és 20% az ATG/ALG csoportban.
Egy első veseátültetésen átesett gyermekeken végzett vizsgálatban a baziliximabot kétkomponensű kezelési rend (ciklosporin + glükokortikoidok ) hátterében írták fel. Az akut kilökődés gyakorisága 14,6% volt 6 hónappal a transzplantáció után és 24,3% 12 hónappal a transzplantáció után. A vizsgálatban rögzített nemkívánatos események profilja nem tért el szignifikánsan az általános gyermekkori vesetranszplantációs populációban megfigyeltektől, valamint azoktól, amelyeket a felnőtt vesetranszplantált betegeken végzett kontrollos klinikai vizsgálatok során észleltek. A baziliximabbal kezelt, anti-idiotípusos antitestek jelenlétére vizsgált 339 beteg közül 4 betegnél (1,2%) mutatták ki azok képződését. A klinikai vizsgálat során baziliximabot kapott 172 beteg közül 138 beteg közül 2-nél, akik nem kaptak muromonab-CD3- at, HAMA-választ (vagyis a gyógyszer hatóanyagára adott immunválaszt ) , és 34-ből 4 -nél figyeltek meg. olyan betegek, akik egyidejűleg muromonab - CD3-at kaptak. A jelenleg rendelkezésre álló klinikai adatok nem zárják ki a muromonab-CD3, valamint más egér antilimfocita antitestek alkalmazásának lehetőségét a baziliximabot kapó betegeknél.
A gyógyszer egyszeri és többszöri beadásával farmakokinetikai vizsgálatokat végeztek veseátültetésen átesett betegeken. A teljes dózis 15 mg és 150 mg között változott.
A baziliximab 20 mg-os dózisú intravénás 30 perces infúziója után a baziliximab Cmax -értéke a szérumban 7,1 ± 5,1 mg / l. A Cmax és az AUC értékei az egyszeri dózis növekedésével arányosan nőnek (legfeljebb 60 mg-ig, ami a vizsgált maximális érték volt).
Az egyensúlyi állapot elérésekor a Vd 8,6 ± 4,1 liter. A test különböző területeire való eloszlása még nem teljesen ismert. Emberi szövetekkel végzett in vitro kísérletek kimutatták, hogy a baziliximab csak limfocitákhoz és makrofágokhoz / monocitákhoz kötődik .
A végső T ½ 7,2±3,2 nap. A teljes clearance 41±19 ml/h.
Felnőtt betegeknél a testtömegnek vagy a nemnek nem volt klinikailag szignifikáns hatása a farmakokinetikai paraméterekre , például a Vd-re és a clearance -re . Azt is kimutatták, hogy a T 1/2 nem függ az életkortól (20-69 év), a nemtől és a rassztól . Májátültetésen
átesett felnőtt betegeknél a farmakokinetikai paraméterek a következők voltak: egyensúlyi Vd 7,5±2,5 l, T 1/2 4,1±2,1 nap, clearance 75±24 ml/h. A clearance értékét befolyásolta a hasüreg elvezetése során fellépő asciticus folyadékkal történő gyógyszervesztés és a posztoperatív vérzés . Ebben a betegcsoportban a magasabb clearance-értékeket a szérumban lévő gyógyszerkoncentráció alacsonyabb küszöbértéke (0,1 μg/ml) ellensúlyozta, amelynél a receptor telítés történt. Ezért az IL-2Ra blokád időtartama a baziliximab ezen dózisa mellett ugyanolyan volt, mint a vesetranszplantációt követő felnőtt betegeknél .
A baziliximab farmakokinetikáját gyermekeknél 39 első veseátültetésen átesett gyermeken vizsgálták. Az 1-11 éves (n=25) gyermekeknél, akiknek testtömege 9-37 kg és testfelületük 0,44-1,2 m² volt, az egyensúlyi Vd 4,8±2,1 l, T 1/2 9,5 volt. ±4,5 nap, teljes clearance 17±6 ml/h. A Vd és a clearance értéke gyermekeknél körülbelül 50%-kal alacsonyabb, mint a felnőtteknél. Ebben a korcsoportban az életkornak, testtömegnek és testfelületnek nem volt klinikailag szignifikáns hatása a farmakokinetikai paraméterekre. Serdülőkben ( 12-16 éves kor között, n=14) a farmakokinetikai paraméterek hasonlóak voltak a felnőtt betegekéhez, és a következő értékeket mutatták: egyensúlyi Vd 7,8±5,1 l, T 1/2 9,1±3,9 nap, clearance 31±19 ml /h . A szérum gyógyszerkoncentráció és a receptor telítettség közötti kapcsolatot 13 gyermeknél értékelték, és hasonló volt a felnőttekhez.
Az akut transzplantációs kilökődés megelőzése átültetett vesebetegeknél (felnőtteknél és gyermekeknél) [1] . A gyógyszert kalcineurin inhibitorokkal , mikofentolát - mofetil (vagy nátrium-mikofenolát ) és glükokortikoidokkal végzett immunszuppresszív terápia feltétele mellett alkalmazzák (elfogadható a transzplantációs központban elfogadott protokoll szerint más immunszuppresszív szerek alkalmazása is).
1998-ban az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága jóváhagyta a Basiliximabot, amelyet a Novartis [2] [3] gyártott .
A Simulect 2 injekcióban használható. Az első injekciót 2 órával a transzplantáció előtt kell beadni. A baziliximab bevezetése csak abban az esetben lehetséges, ha teljes bizonyosság van arról, hogy a transzplantációt elvégzik, és a betegnek alapvető immunszuppresszív terápiát írnak elő. A második baziliximab injekciót a műtét után 4 nappal adják be. A második adag beadását fel kell függeszteni a graft elvesztése (kilökődése) vagy a baziliximab első adagjával szembeni túlérzékenységi reakciók esetén.
Felnőttek számára az ajánlott teljes adag 40 mg (két 20 mg-os injekció).
35 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek számára az ajánlott teljes adag 20 mg (két 10 mg-os injekció).
A 35 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekek számára a baziliximabot összesen 40 mg-os adagban írják fel (két 20 mg-os injekció).
Csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a baziliximab idősek kezelésében történő alkalmazásáról, de nincs bizonyíték arra, hogy az adagolási rendet módosítani kellene a fiatalabb felnőttekhez képest.
Az oldat elkészítéséhez adjon 5 ml injekcióhoz való vizet a mellékelt ampullából a baziliximab port tartalmazó injekciós üveghez, majd óvatosan rázza fel az injekciós üveget, hogy a por feloldódjon . Az elkészített oldat izotóniás, átlátszó, színtelen, nem tartalmaz látható zárványokat, enyhén opálos lehet .
Az oldatot az elkészítés után azonnal fel kell használni, de szobahőmérsékleten legfeljebb 4 órán át, vagy 2-8 ° C-on legfeljebb egy napig tárolható. Ha az oldatot ez idő alatt nem használták fel, meg kell semmisíteni.
A baziliximab oldatát intravénásan , 20-30 perc alatt (50 ml vagy több 0,9%-os nátrium-klorid-oldattal vagy 5%-os glükózoldattal végzett előzetes hígítás után) adják be intravénásan , sugárban vagy csepegtetve .
Mivel nincsenek adatok a baziliximab más intravénás szerekkel való kompatibilitására vonatkozóan, nem keverhető más gyógyszerekkel, és mindig külön rendszerben kell beadni.
Az alább felsorolt nemkívánatos események négy randomizált , kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat adatain alapulnak veseátültetett betegeken. A nemkívánatos események baziliximab alkalmazásával való lehetséges összefüggésének értékelésekor figyelembe kell venni az egyidejűleg alkalmazott immunszuppresszív terápiát is, amelyet a standard kezelési rend részeként írtak fel a betegeknek: két vizsgálatban a ciklosporint mikroemulzió formájában és a glükokortikoidokat ( 346 és 380 beteg); az egyik vizsgálatban a mikroemulziós ciklosporint, azatioprint és a glükokortikoidokat (340 beteg), egy vizsgálatban pedig a mikroemulziós ciklosporint, a mikofenolát -mofetilt és a glükokortikoidokat (123 beteg). Ezenkívül egy kontrollos vizsgálatban vesetranszplantált betegeken (135 beteg) a baziliximabot egy poliklonális antilymphocytic antitest (ATG/ALG) készítménnyel hasonlították össze az alapvető immunszuppresszív terápia (ciklosporin + mikofenolát mofetil + glükokortikoidok) hátterében. A Simulect gyermekeknél történő alkalmazásának biztonságosságára vonatkozó adatokat egy nyílt farmakokinetikai és farmakodinámiás vizsgálatban szerezték be veseátültetett betegeken (41 beteg).
A baziliximab alkalmazása nem növeli a nemkívánatos események gyakoriságát, amelyeket általában szervátültetésen átesett betegeknél figyelnek meg, és amelyeket az alapbetegség, valamint az immunszuppresszív és egyéb gyógyszerek egyidejű alkalmazása okoz. Négy placebo-kontrollos vizsgálatban az ajánlott dózisú baziliximabbal kezelt 590 betegnél megfigyelt nemkívánatos események spektruma nem különbözött a placebót kapó 595 betegétől. A súlyos nemkívánatos események gyakorisága a baziliximab kijelölésével szintén nem változott (a placebo-csoporthoz képest). A vizsgálók által a baziliximabbal összefüggésbe hozható nemkívánatos események általános gyakorisága nem különbözött szignifikánsan a baziliximab-csoportok (7,1-40%) és a placebo -csoportok (7,6-39%) között. Egy poliklonális anti-limfocita antitestekkel (ATG/ALG) végzett, aktívan kontrollált összehasonlító vizsgálatban a gyógyszer használatával összefüggő nemkívánatos események szignifikánsan ritkábban fordultak elő a baziliximab-csoportban (11,4%), mint az ATG/ALG-csoportban (41,5%). .
A leggyakoribb (>20%) mindkét összehasonlított csoportban (Simulect vs. placebo vagy Simulect vs. ATG/ALG, a két- vagy háromkomponensű immunszuppresszív terápia hátterében) a székrekedés , a húgyúti fertőzések voltak; különböző lokalizációjú fájdalomérzetek, főként sebészeti beavatkozás miatt; hányinger , perifériás ödéma , magas vérnyomás , vérszegénység , fejfájás , hiperkalémia , hiperkoleszterinémia , szövődmények a műtéti seb területén, súlygyarapodás, megnövekedett szérum kreatininszint , hipofoszfatémia , hasmenés , felső légúti fertőző betegségek .
Mindkét súlycsoportban (35 kg alatti testtömeg és 35 kg feletti testtömeg) a kétkomponensű immunszuppresszív terápia hátterében húgyúti fertőzések, hypertrichosis , rhinitis , láz , magas vérnyomás , felső légúti fertőző betegségek leggyakrabban (> 20%) vírusfertőzéseket , szepszist , székrekedést regisztráltak .
Az összes elvégzett vizsgálatban a rosszindulatú daganatok általános előfordulási gyakorisága hasonló volt a baziliximabbal kezelt betegcsoportokban és bármely összehasonlító gyógyszerrel kezelt csoportban. Például limfómák/limfoproliferatív rendellenességek a baziliximab-csoportban 0,1%-os arányban fordultak elő (1/701); a placebo csoportban - 0,3% (2/595) és 0% az ATG / ALG csoportban. Az egyéb rosszindulatú daganatok incidenciája 1% (7/701) volt a baziliximab csoportban; 1,2% (7/595) a placebo csoportban és 4,6% (3/65) az ATG/ALG csoportban.
A fertőző betegségek általános incidenciája és spektruma a kiindulási immunszuppresszív terápiában (két- vagy háromkomponensű) részesülő betegeknél hasonló volt a baziliximabot (75,9%) és a placebót (75,6%) vagy ATG/ALG-t (75,6%) kapó csoportokban. A súlyos fertőző betegségek megközelítőleg azonos gyakorisággal fordultak elő a baziliximabot és az összehasonlító gyógyszert kapó betegek csoportjában (26,1%, illetve 24,8%). A citomegalovírus fertőzés gyakorisága mindkét csoportban hasonló volt (14,6% és 17,3%).
A halálozás incidenciája és a halálozás okai a baziliximab-csoportban és a placebo- vagy ATG/ALG-csoportban szintén hasonlóak voltak (2,9%, illetve 2,6%). A leggyakoribb halálok a fertőzések voltak (basiliximab csoport 1,3%; placebo vagy ATG/ALG csoport 1,4%).
A forgalomba hozatalt követő adatok nagyon ritka (gyakorisága kevesebb, mint 1/1000) túlérzékenységi/allergiás reakciókat jeleznek, mint például bőrkiütés, csalánkiütés , tüsszögés, stridor , hörgőgörcs , tüdőödéma , szívelégtelenség , légzési elégtelenség , kapilláris szivárgás szindróma .
Az injekció alatt vagy után nem figyeltek meg citokin felszabadulási szindrómát , így nem volt szükség profilaktikus szteroid használatra .
A baziliximabbal vagy a gyógyszer egyéb összetevőivel szembeni túlérzékenység.
Terhes nőkön és szoptatós anyákon nem végeztek vizsgálatokat . A Simulect terhesség alatt nem alkalmazható, kivéve, ha az anya számára várható előny meghaladja a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatot.
Fogamzóképes korú nőknek megfelelő fogamzásgátlás javasolt a terhesség megelőzése érdekében a gyógyszer alkalmazása során és az utolsó adag bevételét követő 4 hónapig. Nincsenek adatok a baziliximab anyatejbe való bejutására vonatkozóan . Mivel a baziliximab egy immunglobulin G ( IgG1k ), átjuthat a humán placentán , és az anyatejbe is kiválasztódhat. A baziliximabbal kezelt szoptató anyák nem szoptathatnak az utolsó adag után 8 hétig.
A Simulect-et csak olyan orvos írhatja fel, aki jártas a szervátültetés utáni immunszuppresszív terápia alkalmazásában. A baziliximab alkalmazását tervező egészségügyi intézményeknek rendelkezniük kell a kezeléshez és az újraélesztéshez szükséges felszereléssel és gyógyszerekkel (beleértve a túlérzékenységi reakciók eseteit is), valamint képzett személyzettel. Előfordultak olyan esetek (1000 betegből kevesebb, mint egy esetben) túlérzékenységi reakciók kialakulását a baziliximab első és második alkalmazásakor is. Ezek a reakciók gyorsan (24 órán belül) alakultak ki, és súlyosak voltak - csalánkiütés, viszketés, tüsszögés, artériás hipotenzió , tachycardia , légszomj , bronchospasmus, tüdőödéma és akut légzési elégtelenség. Ha túlérzékenységi reakciók alakulnak ki, a baziliximab további alkalmazása ellenjavallt.
Az alapvető immunszuppresszív terápiában részesülő transzplantált betegeknél fokozott a limfoproliferatív betegségek és az opportunista fertőzések kialakulásának kockázata . Bár a baziliximab immunszuppresszív gyógyszer, ez idáig nem jelentettek limfoproliferatív betegséget vagy opportunista fertőzéseket a baziliximabbal kezelt betegeknél.
Nem valószínű, hogy a baziliximab károsítaná a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A klinikai vizsgálatok során a baziliximabot egyszeri adagokban, legfeljebb 60 mg-ig, vagy osztott adagokban, legfeljebb 150 mg-os teljes dózisban adták be 24 napon keresztül, akut mellékhatások nélkül.
Mivel a baziliximab egy immunglobulin, nem várható metabolikus kölcsönhatás a gyógyszerek között. Egyes, hagyományosan transzplantációra felírt gyógyszerek (szisztémás vírusellenes, antibakteriális, gombaellenes szerek, fájdalomcsillapítók , vérnyomáscsökkentő szerek, beleértve a béta-blokkolókat , kalcium-antagonisták és diuretikumok ) a ciklosporin, glükokortikoidok, azatioprin és mikofenol mikroemulzió mellett nem vezetett mofetil-fenolációhoz. a nemkívánatos események gyakoriságának növekedése.
A transzplantációt követő első 3 hónapban akut graftkilökődés fordult elő (a Simulect-csoportban a betegek 14%-ánál, a placebocsoportban pedig a betegek 27%-ánál), amelyet antitest-készítményekkel (például OCT 3 ill. ATG / ALG ). Ugyanakkor a baziliximab-csoportban nem észlelték a fertőző betegségek vagy egyéb nemkívánatos események növekedését (a placebo-csoporthoz képest).
A Simulect vizsgálatát háromkomponensű immunszuppresszív terápia hátterében (ciklosporin mikroemulzió formájában, glükokortikoidok és azatioprin vagy mikofenolát-mofetil) három klinikai vizsgálatban végezték el. Ha az azatioprint kettős terápiához (ciklosporin + glükokortikoidok) adták, a baziliximab teljes clearance-e átlagosan 22%-kal csökkent. Amikor a mikofenolát-mofetilt a kettős terápiához adták, a baziliximab clearance-e átlagosan 51%-kal csökkent. Ha a baziliximabot háromkomponensű, azatioprint vagy mikofenolát-mofetilt tartalmazó terápia hátterében alkalmazták, nem nőtt a fertőző betegségek vagy egyéb nemkívánatos események száma (a placebo-csoporthoz képest).
Egy 172 beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatban számos olyan esetről számoltak be, amikor a HAMA-válasz (a beteg immunválasza a gyógyszer hatóanyagára, amely egy egér és humán antitestek tulajdonságaival rendelkező monoklonális antitest) alakult ki. A gyakoriság 2 eset volt 138 muromonab-CD3-at nem kapó betegből, és 4 eset 34, egyidejűleg muromonab-CD3-at kapó betegből. Ezek az események nem jelzik előre a baziliximab tolerálhatóságát. A baziliximab alkalmazása nem zárja ki az egér antilimfocita antitesteket tartalmazó gyógyszerekkel történő későbbi kezelést.
A szállítás és tárolás 2°C és 8°C közötti hőmérsékleten történik. Eredeti csomagolásban, 2°C és 8°C közötti hőmérsékleten tárolva az eltarthatóság 3 év.
Feloldódás után a gyógyszer 24 órán át 2 °C és 8 ° C közötti hőmérsékleten, vagy 4 órán keresztül szobahőmérsékleten tárolható.
A gyógyszert receptre adják ki .
| Immunszuppresszánsok | |
|---|---|