| fludarabin | |
|---|---|
| Kémiai vegyület | |
| IUPAC | [( 2R , 3R , 4S , 5R )-5-(6-amino-2-fluor-purin-9-il)-3,4-dihidroxi-oxolán-2-il]metoxi-foszforsav |
| Bruttó képlet | C 10 H 13 FN 5 O 7 P |
| Moláris tömeg | 365,212 g/mol |
| CAS | 75607-67-9 |
| PubChem | 657237 |
| gyógyszerbank | DB01073 |
| Összetett | |
| Osztályozás | |
| ATX | L01BB05 |
| Farmakokinetika | |
| Biológiailag hozzáférhető | 55% |
| Plazmafehérje kötődés | 19-29% |
| Fél élet | 20 óra |
| Kiválasztás | vese |
| Az adagolás módjai | |
| intravénásan, szájon át | |
| Médiafájlok a Wikimedia Commons oldalon | |
A fludarabin (fludarabin-foszfát) egy citosztatikus gyógyszer , egy antimetabolit a purin antagonisták csoportjából . Nagyon kifejezett immunszuppresszív aktivitással rendelkezik, amely jobb, mint a merkaptopurin , az azatioprin és a metotrexát immunszuppresszív aktivitása .
A fludarabin kifejezett immunszuppresszív aktivitása miatt a foszfátot nemcsak a fő indikációkra (limfocita leukémia és non-Hodgkin limfómák ) alkalmazták, hanem a recipiens kondicionáló kezelésének egyik összetevőjeként csontvelő-transzplantáció során, valamint a graft-versus-host reakciók és a transzplantáció kilökődési reakcióinak akut formáinak kezelése .
A fludarabin-foszfát önmagában nem rendelkezik daganatellenes hatással akut myeloid leukémiában (AML), ugyanakkor növeli a citarabin aktív metabolitjának , az úgynevezett 5-ara-CTP-nek a leukémiás sejtekben a koncentrációját, és javítja az AML kezelésének eredményeit. citarabinnal és doxorubicinnel , ami az oka volt az AML kezelésére korszerű protokollok kidolgozásának fludarabin-foszfát bevonásával - az úgynevezett FLAG-sémák: fludarabin-foszfát 30 mg/m 2 , citarabin 1,5 g/m 2 norubicin, dau 40 mg/m2 , G-CSF .
A fludarabin a vidarabin vírusellenes szer , a 9-bD-arabinofuranoziladenin (ara-A) fluorozott nukleotid analógja, amely viszonylag rezisztens az adenozin-deaminázzal szemben.
A fludarabin-foszfát gyorsan defoszforilálódik 2-fluor-ara-A-vá, amelyet a sejtek felvesznek, majd intracellulárisan a dezoxicitidin-kináz aktív trifoszfáttá, 2-fluor-ara-ATP-vé foszforilálja. Ez a metabolit gátolja a ribonukleotid-reduktázt, a DNS-polimerázt ( alfa , delta és epszilon), a DNS-primázt, a DNS-ligázt, aminek következtében a DNS-szintézis gátolt. Ezenkívül az RNS-polimeráz II részlegesen gátolt, amit a fehérjeszintézis csökkenése követ.
A mai napig a 2-fluor-ara-ATP hatásának bizonyos aspektusai tisztázatlanok, de feltételezhető, hogy a DNS, RNS és fehérje szintézisére gyakorolt hatása hozzájárul a sejtnövekedés gátlásához, és a fő tényező ez a folyamat a DNS-szintézis gátlása. In vitro vizsgálatok kimutatták , hogy a 2-fluor-ara-A krónikus limfocitás leukémiában szenvedő betegek limfocitáira gyakorolt hatása aktiválja a kiterjedt DNS fragmentáció és apoptózis mechanizmusát .
A 2-fluor-ara-A farmakokinetikáját intravénás bolus injekció, rövid távú infúzió, hosszú távú infúzió, valamint orális fludarabin-foszfát alkalmazása után vizsgálták.
A 2-fluor-ara-A-val végzett vizsgálatok ugyanazt a farmakokinetikai mintázatot mutatták ki krónikus limfocitás leukémiában és alacsony fokú non-Hodgkin limfómában szenvedő betegeknél. Nem volt egyértelmű összefüggés a 2-fluor-ara-A farmakokinetikája és a gyógyszer terápiás hatása között daganatos betegekben. A neutropenia gyakorisága és a hematokrit változása azonban a fludarabin citotoxicitásának dózisfüggő jellegére utal (a vérképzés gátlása formájában).
A gyógyszer beadása után a plazma C max 2-fluor-ara-A értéke 1-2 óra elteltével érhető el, és körülbelül 20-30%-a az IV infúzió végén meghatározott szintnek. Az átlagos biohasznosulás egyszeri és ismételt adagok alkalmazása után 50-65% volt. A gyógyszer étkezéssel történő egyidejű beadása után a biohasznosulás (AUC) enyhén emelkedett, a C max 2-fluoro-ara-A enyhén csökkent, és megnőtt a C max eléréséhez szükséges idő , míg a T1/2 a a végső fázis nem változott.
A 2-fluor-ara-AMP a fludarabin (2-fluor-ara-A) vízoldható prekurzora, az emberi szervezetben a 2-fluor-ara-AMP gyorsan és teljesen defoszforilálódik 2-fluor-ara-nukleoziddá. A. Egy másik metabolit, a 2-fluor-ara-hipoxantin, amely a kutyák fő metabolitja, minimális mennyiségben található meg az emberi szervezetben.
Krónikus limfocitás leukémiában szenvedő betegekben 25 mg/m² dózisban 30 percig tartó 2-fluor-ara-AMP egyszeri infúziója után a C max 2-fluoro-ara-A 3,5-3,7 μM, és a végére eléri. az infúzióból. A 2-fluor-ara-A megfelelő szintjének meghatározása öt gyógyszer injekció után mérsékelt kumulációt mutatott, a C max 4,4-4,8 μM volt az infúzió végére. Öt napos kezelés alatt a 2-fluor-ara-A plazmaszintje kétszeresére emelkedett. Ugyanakkor a 2-fluor-ara-A felhalmozódása több terápiás ciklus után jelentéktelen lehet.
A plazmafehérjékkel végzett in vitro vizsgálatok nem mutattak ki tendenciát a 2-fluor-ara-A fehérjékhez való kötődésére.
A C max elérése után a farmakokinetikai folyamatoknak 3 fázisa van: kezdeti - T1/2-vel kb. 5 perc, közbenső - T1/2-vel 1-2 óra és végső - T1/2-vel kb. 20 óra.
A 2-fluor-ara-A farmakokinetikájának összehasonlítása azt mutatta, hogy az átlagos teljes clearance 79 ml/perc/m² (2,2 ml/perc/kg), az átlagos Vd pedig 83 l/m² (2,4 l/kg). A kapott adatok nagy egyéni variabilitást jeleznek. A fludarabin-foszfát intravénás beadása és orális adagolása után a 2-fluor-ara-A plazmakoncentrációja és az AUC lineárisan, dózisfüggő módon növekszik, míg a T1/2, a plazma clearance és az eloszlás szintje dózistól függetlenül állandó marad, és lineáris.
A 2-fluor-ara-A főként a vesén keresztül választódik ki (a gyógyszer intravénás dózisának 40-60%-a).
A 3H-2-fluor-ara-AMP-vel végzett laboratóriumi állatokon végzett tömegegyensúly-vizsgálatok a radioaktívan jelölt anyag teljes vizelettel történő kiválasztását mutatták.
A 2-fluor-ara-A aktívan transzportálódik a leukémiás sejtekbe, majd újrafoszforilálódik monofoszfáttá, részben pedig di- és trifoszfáttá. A 2-fluor-ara-ATP a fő intracelluláris metabolit és az egyetlen ismert, citotoxikus hatású metabolit. A 2-fluor-ara-ATP maximális szintjét a krónikus limfoid leukémiában szenvedő betegek leukémiás limfocitáiban átlagosan az infúzió után 4 órával figyelték meg, és a körülbelül 20 μM átlagos értékhez képest jelentős ingadozás jellemezte. A 2-fluor-ara-ATP szintje a leukémiás sejtekben szintén szignifikánsan magasabb volt, mint a plazmában mért maximális szint, ami az anyag tumorsejtekben való felhalmozódását jelzi. A 2-fluor-ara-ATP felezési ideje a célsejtekből átlagosan 15-23 óra.
Csökkent vesefunkciójú személyeknél a gyógyszer teljes clearance-ének csökkenését figyelték meg, ami az adag csökkentésének szükségességét jelzi.
A gyógyszert a rákellenes terápiában jártas szakképzett orvos felügyelete mellett kell alkalmazni.
Az ajánlott adag felnőtteknek intravénásan beadva napi 25 mg/m² naponta, 5 napon keresztül, 28 naponként.
Krónikus limfocitás leukémiában a kezelést addig folytatják, amíg a legkifejezettebb hatást el nem érik (átlagosan 6 ciklust végeznek), majd a terápiát abba kell hagyni.
Non-Hodgkin limfómák esetén a Fludara-kezelést a teljes vagy részleges remisszió eléréséig végezzük (átlagosan 6 ciklus). A legnagyobb hatás elérése után fel kell mérni a két ciklus konszolidáló terápia szükségességét. A klinikai vizsgálatok szerint a legtöbb non-Hodgkin limfómában szenvedő beteg legfeljebb 8 kezelési ciklust kapott.
Az ajánlott orális adag 40 mg/m² naponta 5 napon keresztül, 28 naponként. A tablettákat egészben, rágás vagy eltörés nélkül, vízzel kell bevenni, étkezéstől függetlenül.
Károsodott veseműködésű és 30-70 ml / perc közötti CC-s betegeknél a gyógyszer adagja 50% -kal csökken. Ez folyamatos hematológiai monitorozást igényel a toxicitás felmérése érdekében. 30 ml/perc alatti CC esetén a Fludara ellenjavallt.
Az oldat elkészítéséhez a liofilizált port fel kell oldani 2 ml steril injekcióhoz való vízben, míg a szilárd masszát 15 másodpercen belül vagy gyorsabban kell teljesen feloldani. A kapott oldat 1 ml-e 25 mg fludarabin-foszfátot, 25 mg mannitot és nátrium-hidroxidot tartalmaz a 7,7 pH-érték fenntartása érdekében (az oldat pH-jának 7,2 és 8,2 között kell lennie).
Az infúzióhoz a gyógyszer számított adagját tartalmazó oldat térfogatát felszívjuk a fecskendőbe, és 100-125 ml 5% -os dextróz oldattal vagy 0,9% nátrium-klorid oldattal hígítjuk. Az infúzió időtartama körülbelül 30 perc. Intravénás injekcióhoz a szükséges mennyiségű gyógyszert tartalmazó oldatot 10 ml sóoldathoz adjuk. Az in / in injekció lassan történik.
A Fludara oldat elkészítése és alkalmazása során körültekintően kell eljárni. Az injekciós üveg véletlenszerű károsodása vagy az oldat kiömlése esetén a gyógyszernek a szervezetbe kerülésének elkerülése érdekében latex kesztyű és védőszemüveg használata javasolt. Ha az oldat érintkezésbe kerül a bőrrel vagy a nyálkahártyákkal, ezeket a területeket szappannal és vízzel alaposan le kell mosni. Ha szembe kerül, bő vízzel alaposan öblítse ki. A gyógyszer belélegzését kerülni kell.
Terhes nők nem dolgozhatnak a Fludarával.
A gyógyszer használatára és megsemmisítésére vonatkozó szükséges szabályokat be kell tartani. A gyógyszer felhasználásáról és megsemmisítéséről a citosztatikus szerek használatára vonatkozó szabályoknak megfelelően magyarázatot kell adni. A kiömlött vagy megmaradt gyógyszer elégetéssel ártalmatlanítható.
Az alábbiakban szervrendszerenként soroljuk fel a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatos leggyakoribb mellékhatásokat és reakciókat. Gyakoriságukat (tipikus >=1%; ritka <1% - >=0,1%) klinikai vizsgálatok alapján határozták meg, függetlenül a Fludara-kezeléssel fennálló okozati összefüggéstől. A forgalomba hozatalt követő vizsgálatok során nagyon ritkán (<0,1%) azonosítottak.
A szervezet egészét tekintve: jellemző jelenségek a láz, hidegrázás, fertőzés, rossz közérzet, gyengeség, fáradtság.
A vérképző rendszer részéről: tipikus jelenségek a neutropenia, thrombocytopenia, vérszegénység.
A neutrofilek számának legnagyobb csökkenése átlagosan a kezelés kezdetétől számított 13. napon, a vérlemezkék száma pedig a 16. napon figyelhető meg. A mieloszuppresszió súlyos és kumulatív lehet. A Fludara hosszú távú hatása a T-limfociták számának csökkenése formájában az opportunista fertőzések előfordulásának növekedéséhez vezethet, beleértve a látens vírusfertőzés újraaktiválásából eredő fertőzéseket, például progresszív multifokális leukoencephalopathia .
Az anyagcsere oldaláról: tipikus jelenségek - tumor lízis szindróma, beleértve a hyperuricemia, hyperphosphataemia, hypocalcaemia, metabolikus acidózis, hyperkalaemia, hematuria, urátkristályuria és károsodott vesefunkció. Ennek a szindrómának az első jelei lehetnek akut fájdalom az ágyéki régióban és hematuria.
A központi idegrendszer és a perifériás idegrendszer oldaláról: tipikus jelenségek - perifériás neuropátia, látásromlás; ritkán - kóma és izgatottság, zavartság; nagyon ritkán - látóideggyulladás, optikai neuropátia, vakság.
A légzőrendszerből: tipikus jelenségek - tüdőgyulladás; ritkán - tüdőbeszűrődések , tüdőgyulladás, fibrózis, légszomjjal és köhögéssel kísérve.
Az emésztőrendszer részéről: jellemző jelenségek a hányinger, hányás, étvágytalanság, hasmenés, szájgyulladás; ritkán - a máj és a hasnyálmirigy enzimek aktivitásának megváltozása, vérzés a gyomor-bél traktusból.
A szív- és érrendszer oldaláról: nagyon ritkán - szívelégtelenség, aritmiák.
Az urogenitális rendszerből: nagyon ritkán - hemorrhagiás cystitis.
Bőrgyógyászati reakciók: tipikus - bőrkiütés; nagyon ritkán - Stevens-Johnson-szindróma, Lyell-szindróma.
Egyéb: az autoimmun folyamatok előzményétől és a Coombs-teszt eredményeitől függetlenül életveszélyes, esetenként végzetes autoimmun reakciók (autoimmun hemolitikus anémia, autoimmun thrombocytopenia, thrombocytopeniás purpura, pemphigus, Evans-szindróma) előfordulását írták le vagy a gyógyszer használatának befejezése után.
A Fludara terhesség alatt történő alkalmazása ellenjavallt.
Ha szükséges, a gyógyszer szoptatás alatti alkalmazását abba kell hagyni a szoptatást.
A fogamzóképes korú nőknek a gyógyszeres kezelés alatt, valamint a kezelés befejezését követő 6 hónapon belül fogamzásgátlót kell alkalmazniuk.
Kísérleti vizsgálatok során igazolták a gyógyszer embriotoxikus és teratogén hatásait.
A preklinikai adatok azt mutatták, hogy a fludarabin-foszfát és/vagy metabolitjai átjutnak a magzati placenta gáton (patkányokban).
A Fludara alkalmazása során a betegeket szorosan monitorozni kell a neurotoxicitás tüneteinek korai felismerése érdekében.
A Fludara felírását óvatosan, a kockázat/haszon arány gondos mérlegelése után kell végezni legyengült betegeknél, súlyos hematopoietikus rendellenességekben (thrombocytopenia, anaemia, granulocytopenia), immunhiányos vagy opportunista fertőzésekben szenvedő betegeknél.
Nincsenek adatok a Fludara májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásának biztonságosságáról. Ebben a betegcsoportban a Fludar-t óvatosan kell alkalmazni, és olyan esetekben, amikor a sikeres kimenetel valószínűsége meghaladja a lehetséges kockázatot.
A Fludara kinevezése megköveteli a hematológiai paraméterek gondos ellenőrzését az anaemia, neutropenia és thrombocytopenia kimutatása érdekében.
A transzfundált immunkompetens limfocitáknak a gazdaszervezettel szembeni, vérátömlesztésből származó reakcióját nem besugárzott vér transzfúziója után figyelték meg Fludara-val kezelt betegeknél. E betegség következtében magas halálozási arányról számoltak be. Azok a betegek, akiknek vérátömlesztésre van szükségük, és akik Fludara-t kapnak vagy kaptak, csak besugárzott vért kaphatnak.
Tumor lízis szindrómát, amely a Fludara-kezelés során jelentkezik, nagy tumortömegű betegeknél figyelték meg. Mivel a Fludara már a kezelés első hetében gyógyító hatású lehet, óvatosan kell eljárni, ha olyan betegeket kezelnek, akiknél fennáll a szövődmény kialakulásának kockázata.
A gyógyszeres kezelés alatt vagy azt követően, függetlenül a korábbi autoimmun anamnézistől vagy a Coombs-teszt eredményétől, életveszélyes autoimmun hemolitikus anémia, autoimmun thrombocytopenia, trombolitikus purpura, pemphigus, Evans-szindróma előfordulását írták le. A legtöbb hemolitikus anémiában szenvedő betegnél a Fludara-kezelés újrakezdése után visszatérő hemolitikus folyamat alakult ki. A Fludara-t kapó betegeket szorosan ellenőrizni kell a hemolitikus anémia jelei (csökkent hemoglobinszint és pozitív Coombs-teszt) szempontjából. A hemolízis kialakulásával javasolt a terápia leállítása, szükség esetén a besugárzott vér és a kortikoszteroidok transzfúziója.
A Fludara-kezelés alatt és után kerülni kell az élő vakcinákkal történő oltást.
A termékeny férfiaknak megbízható fogamzásgátlási módszereket kell alkalmazniuk a Fludara-kezelés alatt és azt követően 6 hónapig.
Idős betegek (75 év felett) óvatosan adhatók a Fludara biztonságosságára vonatkozó klinikai adatok hiánya miatt.
Gyermekeknél a gyógyszer biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták.
Tünetek: visszafordíthatatlan változások a központi idegrendszerben (látásromlás, kóma, halál lehetséges); jelentős thrombocytopenia és neutropenia.
Kezelés: szükség esetén tüneti kezelést kell végezni. Nincs specifikus ellenszer.
A fludarabin-foszfát pentosztatinnal kombinációban történő alkalmazása fokozhatja a tüdőre gyakorolt toxikus hatásokat (ez a kombináció nem javasolt, mert halálos lehet).
A fludarabin-foszfát terápiás hatékonyságát csökkentheti a dipiridamol és más adenozin-újrafelvétel-gátlók.
A fludarabin-foszfát oldatot nem szabad más gyógyszerekkel keverni.
| Immunszuppresszánsok | |
|---|---|
| Antimetabolitok | |
|---|---|
| Purin antagonisták | |
| Pirimidin antagonisták | |
| folsav antagonisták |
|