Uramusztin

Az uramustin , más néven klóretil-amino - uracil , uracilmustár , dopan  jelenleg egy elavult , alkiláló hatású citosztatikus daganatellenes kemoterápiás gyógyszer . A bisz-β-klór-etil-amin és az uracil nukleotid származéka .

Farmakológiai hatás

Elavult alkilező típusú citosztatikus rákellenes gyógyszer. Bisz-β-klór-etil-amin és uracil származéka. Sok más citosztatikus szerhez hasonlóan gátolja a csontvelő hematopoiesist , és hányingert és hányást okoz .

Az uramusztin daganatellenes hatását elsősorban a rosszindulatú sejtekben a DNS alkilezésével fejti ki, amelyek az uracilt (és ennek megfelelően az uramusztint) sokkal aktívabban rögzítik, mint az egészséges sejteket, mivel megnövekedett nukleotidigényük van új nukleinsavak felépítéséhez (az új DNS bioszintézise szükséges része). a mitotikus sejtosztódás folyamatáról ) . Az uramusztin által okozott DNS-károsodás a sérült sejt apoptózisához vezet.

Történelmi jelentősége

Az uramusztin és az 5-fluorouracil kombinációja, amely szintén az uracil eltérő hatásmechanizmusú  daganatellenes származéka , amely nem alkilezőszer, hanem antimetabolit , pirimidin antagonista  , történelmileg a kombináció alkalmazásának egyik első sikeres példája volt. kemoterápia vagy polikemoterápia. Mind az uramusztin, mind az 5-fluorouracil szelektív antimitotikus hatása, elsősorban a tumorszövetre, nem pedig a normál, gyorsan osztódó sejtekre, ugyanazon a tényen alapul - a tumorsejtek megnövekedett uracil iránti igényén, valamint azon tendencián, hogy fokozzák annak felvételét és felhasználását. Ez volt az elméleti alapja egy ilyen polikemoterápiás rendszer létrehozásának, amely az UM-FU (UraMustine + FluorUracil) különleges nevet kapta. Később a melfalánt is hozzáadták ehhez a kezelési rendhez ) - ez a kezelési rend az UMM-FU különleges nevet kapta (UraMustin, Melphalan, 5-Fluorouracil).

Az uramusztin, adott esetben melfalán és 5-fluorouracil kombinációját sikeresen alkalmazták 1964 és 1971 között a Yale Egyetem Orvosi Központjában petefészekrák  , egy olyan rosszindulatú daganat, amely az emberi szolid daganatok közül az egyik legmagasabb kemoszenzitivitással rendelkezik. Az UMM-FU vagy UMM-FU kombinációjával végzett polikemoterápiát opcionálisan ajánlották a szövettanilag igazolt III-IV. stádiumú petefészekrákban szenvedő (vagyis a nők akkori fogalma szerint „reménytelenül beteg”) betegeknek. Ezzel egyidejűleg az uramusztint orálisan adták be 1 mg/kg dózisban. Az 5-fluorouracilt intravénásan adták be 5 mg/ttkg dózisban, 5 egymást követő napon, 4 hetente. A melfalánt adott esetben 1 mg / ttkg IV dózisban adták be 2 egymást követő napon (ugyanazokon a napokon, mint a fluorouracil), szintén 4 hetes időközönként. A Yale Egyetem Orvosi Központjában kezelt 185 előrehaladott petefészekrákos nő közül 76 beteg vállalta, hogy polikemoterápiát kap az UMM-FU vagy UMM-FU protokoll használatával. A 76 beteg közül 35 esetében volt objektíven mérhető bizonyíték a tartós betegségaktivitásra műtét vagy sugárkezelés után . Közülük 15 betegnél (42%) objektív hatás mutatkozott, amely 3-95 hónapig tartott , a tumortömegek méretének csökkenésével és az ascites vagy a hydrothorax jeleinek eltűnésével . A betegek ebben az alcsoportjában (azaz azoknál, akik tumorregresszióval reagáltak az UM-FU vagy UMM-FU kemoterápiára) a medián túlélési idő 41 hónap volt, ami nagyon hosszú idő előrehaladott petefészekrák esetében, mint egy növekvő és szaporodó daganat. nagyon gyorsan. Húsz betegnél nem mutatkozott objektív hatás az uramusztinnal, melfalánnal és 5-fluorouracillal végzett kezelés során. A medián túlélés ebben az alcsoportban, csakúgy, mint az aktív kemoterápiát megtagadó és csak palliatív terápiában részesülő betegek alcsoportjában, mindössze 18 hónap volt. Három UMM-FU-val kezelt betegnél akut myeloid leukémia alakult ki a terápia során, ami elvileg az alkilező gyógyszerek, például az uramusztin és a melfalán régóta ismert mellékhatása.

E megfigyelések alapján a Yale Egyetem kutatói arra a következtetésre jutottak, hogy az UM-FU (uramusztin, 5-fluorouracil) és az UMM-FU (uramusztin, melfalán, 5-fluorouracil) polikemoterápiás sémák hatékony módszer az előrehaladott metasztatikus petefészek progressziójának megfékezésére és progressziójának szabályozására. képes megnövelni az előrehaladott petefészekrákban szenvedő betegek várható élettartamát, csökkenteni a daganat tömegét, megszüntetni vagy csökkenteni az asciteszt és/vagy a hidrothoraxot. A doxorubicin (adriamicin), majd a platinaszármazékok felfedezése azonban új, hatékonyabb polikemoterápiás sémák létrehozásához vezetett az áttétes petefészekrák kezelésére. Ennek eredményeként az uramusztin használaton kívül került, és már nem kapható (nem gyártják vagy szállítják). Az UMM-FU és az UMM-FU polikemoterápia módjai pedig jelenleg csak pusztán történelmi jelentőségűek. [egy]

A használat történeti jelzései

Abban az időben, amikor az uramusztint aktívan használták az onkológiában, használatára utaló jelek voltak túlnyomórészt a nyirokszövet rosszindulatú betegségei, mint például a limfogranulomatózis , krónikus mieloid leukémia , krónikus limfocitás leukémia . Az uramustint limfoszarkómák és lágyrész-szarkómák kezelésére is alkalmazták . [2] 5-fluorouracillal és adott esetben melfalánnal kombinálva (UM-FU és UMM-FU kezelési rendek) petefészekrákban is alkalmazták.

Egy diffúz nagysejtes limfómában szenvedő beteg megfigyelése, aki mindössze egy 3 napos uramusztin monokemoterápia után elérte a betegség 35 évig tartó teljes remisszióját, arra ösztönözte egy 1999 -es cikk szerzőit, hogy retrospektív adatokat tegyenek közzé 1958 és 1970 között különböző hematológiai betegségekben szenvedő betegek uramusztinnal történő kezelése . A szerzők kimutatták, hogy ezekben a betegekben az uramusztin összdózisa hasonló volt a meklóretamin összdózisához , de az adagolási rendek és a beadási módok különböztek. Az uramusztin alkalmazásakor ritkább volt a súlyos (III-IV. fokozatú) és elfogadhatatlan hematológiai toxicitás, kevésbé gyakori a másodlagos daganatok és a leukémia kialakulása, mint a mechloretamin alkalmazásakor (ami megerősíti az uramusztin megalkotása óta ismert véleményt, miszerint kevésbé mérgező, mint a meklóretamin). A cikk szerzői az uramusztint kapó betegek kórtörténetének retrospektív elemzésére alkalmazva a kemoterápiára adott klinikai válasz értékelésének modern, az akkorinál jóval szigorúbb módszereket és kritériumokat alkalmazva, a cikk szerzői azt találták, hogy a tumorregresszió teljes százalékos aránya egy csoportban 94 non-Hodgkin limfómában szenvedő beteg 69,2%-a volt (ebből 23,4% volt teljes klinikai és hematológiai remisszió). Egy 62 limfogranulomatózisban szenvedő betegből álló csoportban a tumor visszafejlődésének összesített százaléka 69,4% volt (9,7% teljes klinikai és hematológiai remisszió). Egy 39, krónikus limfocitás leukémiában szenvedő betegből álló csoportban a teljes vagy részleges klinikai és hematológiai remisszió gyakorisága 74% volt (ebből 7,7% volt teljes remisszió). Az uramusztin-terápia fő mellékhatása a csontvelő-hematopoiesis, különösen a thrombocytopenia elnyomása volt. E retrospektív elemzés alapján a cikk szerzői arra a következtetésre jutottak, hogy az uramusztin hatékony és olcsó orális kemoterápiás szer számos nyirokrendszeri rosszindulatú daganat (például limfóma, limfogranulomatózis, krónikus limfocitás leukémia) kezelésére. A gyógyszert hiába hagyták abba, és a modern pozíciókból való újraértékelésre, valamint a részvételével kombinált kemoterápiás sémák lehetséges kidolgozására van szükség. [3]

Mellékhatások

A csontvelő vérképzésének gátlása ( leukopénia , thrombocytopenia , vérszegénység ), hányinger és hányás , étvágytalanság .

Linkek

1. ↑ Kohorn E.I. Uracil mustár és 5-fluorouracil kombinációs kemoterápia: történelmi rekord. Conn Med. 2013. augusztus;77(7):433-6 . Letöltve: 2017. október 3. Az eredetiből archiválva : 2014. február 2.. (határozatlan)
2. ↑ Berry DH, Sutow WW, Vietti TJ, Fernbach DJ, Sullivan MP, Haggard ME, Lane DM. Az uracil mustár értékelése Hodgkin-kórban, lymphosarcomában és lágyrész-szarkómában szenvedő gyermekeknél. J Clin Pharmacol új gyógyszerek. 12(4):169-73, 1972 Apr. . Letöltve: 2017. október 3. Az eredetiből archiválva : 2016. május 22. (határozatlan)
3. ↑ Kennedy BJ, Torkelson JL, Torlakovic E. Uracil mustár újralátogattak. rák. 1999. május 15., 85(10):2265-72 . Letöltve: 2017. október 3. Az eredetiből archiválva : 2016. június 3. (határozatlan)