| Glükokináz | |
|---|---|
| Azonosítók | |
| KF kód | 2.7.1.2 |
| CAS szám | 9001-36-9 |
| Enzim adatbázisok | |
| IntEnz | IntEnz nézet |
| BRENDA | BRENDA bejegyzés |
| ExPASy | NiceZyme nézet |
| MetaCyc | anyagcsere út |
| KEGG | KEGG bejegyzés |
| PRIAM | profil |
| EKT struktúrák | RCSB PDB PDBe PDBj PDBsum |
| Gén-ontológia | AmiGO • EGO |
| Keresés | |
| PMC | cikkeket |
| PubMed | cikkeket |
| NCBI | NCBI fehérjék |
| CAS | 9001-36-9 |
A glükokináz ( EC kód 2.7.1.2 ) egy enzim , amely elősegíti a glükóz glükóz-6-foszfáttá történő foszforilációját . A glükokináz megtalálható az emberek és a legtöbb gerinces májának és hasnyálmirigyének sejtjeiben . Mindegyik szervben fontos szerepet játszik a szénhidrát - anyagcsere szabályozásában , glükóz-érzékelőként működik, és eltolódásokat okoz az anyagcserében vagy a sejtműködésben a glükózszint növekedésére vagy csökkenésére válaszul, például étkezés után vagy koplalás közben . Génmutációk _ ez az enzim a cukorbetegség vagy a hipoglikémia szokatlan formáit okozhatja .
A glükokináz (GK) egy hexokináz izoenzim , amely homológ rokonságban áll legalább három másik hexokinázzal [1] . Minden hexokináz közvetítheti a glükóz glükóz-6-foszfáttá (G6P) történő foszforilációját, amely mind a glikogénszintézis , mind a glikolízis első lépése . A glükokinázt azonban egy külön gén kódolja , és jellegzetes kinetikai tulajdonságai lehetővé teszik, hogy különböző funkciókat hajtson végre. A glükokináz kisebb affinitással rendelkezik a glükóz iránt, mint más hexokinázok, és aktivitása számos sejttípusban lokalizálódik, így a másik három hexokináz fontosabb tényező a glükóz glikolízisre és glikogénszintézisre való felkészítésében a legtöbb szövetben és szervben. A csökkent affinitás miatt a glükokináz aktivitás normál fiziológiás körülmények között jelentősen változik a glükózkoncentráció függvényében [2] .
Ennek az enzimnek alternatív nevei: humán hexokináz IV, hexokináz D és ATP:D-hexóz-6-foszfotranszferáz, EC 2.7.1.1 (korábban 2.7.1.2). A glükokináz általános elnevezése annak relatív specifitása a glükózra fiziológiás körülmények között.
Egyes biokémikusok azzal érvelnek, hogy a glükokináz elnevezést el kell vetni, mivel ez félrevezető, mivel ez az enzim megfelelő körülmények között képes más hexózokat foszforilálni, és a baktériumok távoli rokon enzimekkel rendelkeznek, amelyek abszolút specifikusak a glükózra, és amelyek jobban megérdemlik a nevet és az EC 2.7-et. 1.2 Archiválva : 2003. október 19. a Wayback Machine -nél [2] [3] . A glükokináz név azonban továbbra is az előnyben részesített név az orvostudomány és az emlősfiziológia összefüggésében .
Egy másik emlős glükóz-kinázt, az ADP-specifikus glükokinázt 2004-ben fedezték fel [4] Ez a gén különbözik és hasonló a primitív organizmusokéhoz. Inkább az ADP -től függ, mint az ATP-től (ami arra utal, hogy hipoxia esetén hatékonyabban működhet ), metabolikus szerepe és jelentősége még tisztázásra vár.
A glükokináz fő fiziológiai szubsztrátja a glükóz , a legfontosabb terméke pedig a glükóz-6-foszfát . Egy másik szükséges szubsztrát, amelyből foszfátot nyernek, az adenozin-trifoszfát (ATP), amely a foszfát eltávolításakor adenozin-difoszfáttá (ADP) alakul .
Glükokináz által katalizált reakció:
Az ATP komplex formájában vesz részt a reakcióban magnéziummal (Mg) mint kofaktorral . Ezenkívül bizonyos körülmények között a glükokináz más hexokinázokhoz hasonlóan más hexózok (6 szénatomos cukrok ) és hasonló molekulák foszforilációját is indukálhatja. Így a teljes glükokináz reakciót pontosabban a következőképpen írják le: [3]
Hexóz + MgATP 2- → Hexóz-PO 2- 3 + MgATP - + H +A hexóz szubsztrátok közé tartozik a mannóz , a fruktóz és a glükózamin , de az ezekhez való glükokináz-affinitás olyan koncentrációt igényel, amely a sejtekben nem található jelentős aktivitáshoz [5] .
Két fontos kinetikai tulajdonság különbözteti meg a glükokinázt más hexokinázoktól, lehetővé téve, hogy különleges szerepet töltsön be glükózérzékelőként.
Ez a két funkció lehetővé teszi a glükokináz számára, hogy szabályozza az „ellátás által vezérelt” metabolikus utat. Vagyis a reakciósebesség a glükóz kínálatától függ, és nem a végtermékek iránti kereslettől.
A glükokináz másik megkülönböztető tulajdonsága a glükózzal való mérsékelt kooperativitása , amelynek Hill-együtthatója ( n H ) körülbelül 1,7 [7] . A glükokináznak csak egy kötőhelye van a glükózhoz, és ez az egyetlen olyan monomer szabályozó enzim, amelyről ismert, hogy szubsztrát-kooperativitást mutat. A kooperativitás természetéről azt feltételezik, hogy magában foglalja az enzim két különböző állapota közötti "lassú átmenetet", különböző aktivitási sebességgel. Ha a domináns állapot a glükóz koncentrációjától függ, az a megfigyelthez hasonló látszólagos kooperativitást produkál [8] .
E kooperativitás miatt a glükokináz és a glükóz kinetikai kölcsönhatása nem követi a klasszikus Michaelis-Menten kinetikát . A glükóz K m helyett pontosabb az S 0,5 féltelítettségi szint leírása , amely az a koncentráció, amelynél az enzim 50%-ban telített és aktív.
Az S 0,5 és n H az enzimaktivitást a körülbelül 4 mmol/l glükózkoncentráció függvényében leíró görbe "inflexiós pontjára" extrapolálva van. [9] Más szóval, körülbelül 72 m/dl glükózkoncentrációnál, ami közel van a normál tartomány alsó határához, a glükokináz aktivitása a legérzékenyebb a glükózkoncentráció kis változásaira.
Egy másik szubsztráthoz, az MgATP-hez való kinetikus kötődés a klasszikus Michaelis-Menten-kinetikával írható le, körülbelül 0,3-0,4 mmol/l affinitással, jóval a tipikus 2,5 mmol/l intracelluláris koncentráció alatt. Az a tény, hogy szinte mindig többlet áll rendelkezésre ATP-ben, azt jelenti, hogy az ATP-koncentráció ritkán befolyásolja a glükokináz aktivitását.
A glükokináz maximális fajlagos aktivitása ( k cat , más néven turnover rate) mindkét szubsztráttal telítve 62/s. [6]
A humán glükokináz pH - optimumát csak a közelmúltban határozták meg, és váratlanul magas, 8,5-8,7 [10] .
A fenti kinetikai információk alapján egy "minimális matematikai modellt" fejlesztettek ki a normál ("vad típusú") glükokináz és annak ismert mutációinak béta-sejtek glükóz foszforilációs sebességének (BGPR) előrejelzésére. A vad típusú glükokináz BGPR értéke körülbelül 28% 5 mmol/l glükózkoncentráció mellett, ami azt jelzi, hogy az enzim 28%-os kapacitással dolgozik a normál glükózküszöb mellett, hogy kiváltsa az inzulin felszabadulását.
Számos cisztein szulfhidrilcsoportja veszi körül a glükózkötő helyet. A Cys-230 kivételével valamennyire szükség van a katalitikus folyamathoz, amely több diszulfidhidat képez a szubsztrátokkal és szabályozókkal való kölcsönhatás során. Legalábbis a béta-sejtekben az aktív és az inaktív glükokináz molekulák arányát legalább részben a szulfhidrilcsoportok oxidációjának egyensúlya vagy a diszulfidhidak redukciója határozza meg.
Ezek a szulfhidril-csoportok nagyon érzékenyek a sejtek oxidatív állapotára, így a glükokináz az egyik legsebezhetőbb komponens az oxidatív stresszel szemben, különösen a béta-sejtekben.
| Glükokináz | |
|---|---|
| Az "Escherichia coli" ATP-függő glükokináz szerkezete [11] . | |
| Azonosítók | |
| Pfam | PF02685 |
| Pfam klán | CL0108 |
| SCOP | 1q18 |
| SZUPERCSALÁD | 1q18 |
| Elérhető fehérjeszerkezetek | |
| Pfam | szerkezetek |
| EKT | RCSB EKT ; PDBe ; EKTj |
| EKT-összeg | 3D modell |
A glükokináz egy monomer fehérje , amely 465 aminosavból áll és körülbelül 50 kDa molekulatömegű . A felszínen legalább két hasadék található, az egyik a glükózt és a MgATP- t aktív helyhez köti, a másik pedig egy feltételezett alloszterikus aktivátort , amelyet még nem azonosítottak [12] [13] .
Ez körülbelül fele a többi emlős hexokinázénak, amelyek megőrizték bizonyos fokú dimer szerkezetüket. Az ATP-kötő domén a hexokinázokkal, bakteriális glükokinázokkal és más fehérjékkel közös, és a teljes szerkezetet aktinredőnek nevezik .
A humán glükokinázt a GCK gén kódolja a 7. kromoszómán . Ennek az egyetlen autoszomális génnek 10 exonja van [14] [15] . Más állatokban a glükokináz gének homológok a humán GCK -val [6] [16] .
A gén megkülönböztető jellemzője, hogy két promoterrégióval kezdődik [17] . Az 5'-végről származó első exon két szövetspecifikus promoter régiót tartalmaz. A transzkripció bármely promoterről indulhat (szövettől függően), így ugyanaz a gén a májban és más szövetekben kissé eltérő molekulákat tud termelni. A glükokináz két izoformája mindössze 13-15 aminosavban különbözik a molekula N-terminálisán , ami csak minimális szerkezeti különbséget ad. A két izoforma kinetikai és funkcionális jellemzői azonosak [2] .
Az 5'-végről származó első promoter, az úgynevezett "upstream" vagy neuroendokrin promoter, a hasnyálmirigy-szigetsejtekben, idegszövetekben és enterocitákban ( a vékonybél sejtjeiben ) aktív, és a glükokináz "neuroendokrin izoformáját" termeli [17] . A második promoter, a "downstream" vagy májpromoter a hepatocitákban aktív, és irányítja a "máj izoformáinak" termelését [18] . A két promoter szekvencia-homológiája csekély, vagy egyáltalán nincs, és egy 30 kb-os szekvencia választja el őket, amelyről még nem mutatták ki, hogy funkcionális különbségeket okozna az izoformák között [2] . A két promoter funkcionálisan kizárja egymást, és különböző szabályozó faktorok szabályozzák őket, így a glükokináz expressziója külön-külön szabályozható a különböző szövettípusokban [2] . Ez a két promoter a glükokináz funkció két tág kategóriájának felel meg: a májban a glükokináz a rendelkezésre álló glükóz "tömegfeldolgozásának" kapujaként működik, míg a neuroendokrin sejtekben szenzorként működik, amely a szervezetre ható sejtválaszokat vált ki: széles szénhidrát. anyagcsere.
A glükokinázt négyféle emlősszövet bizonyos sejtjében találták meg: májban , hasnyálmirigyben , vékonybélben és agyban . Mindegyik kritikus szerepet játszik a vércukorszint emelkedésére vagy csökkenésére adott válaszadásban .
A máj glükokináz széles körben, de nem mindenütt előfordul gerincesekben. A génszerkezet és az aminosavszekvencia a legtöbb emlősben erősen konzervált (például a patkány és a humán glükokináz több mint 80%-ban homológ). Van azonban néhány szokatlan kivétel: például macskákban és denevérekben nem találták meg , bár egyes hüllőkben , madarakban , kétéltűekben és halakban megtalálható . Még nem állapították meg, hogy a glükokináz hasonló hatása előfordul-e a hasnyálmirigyben és más szervekben. Feltételezik, hogy a glükokináz jelenléte a májban azt tükrözi, hogy a szénhidrátok milyen könnyen beépíthetők az állatok étrendjébe .
A legtöbb emlős glükokináz a májban található, és a glükokináz biztosítja a hepatociták hexokináz aktivitásának körülbelül 95%-át. A glükóz glükokináz által glükóz-6-foszfáttá történő foszforilálása az első lépés mind a glikogénszintézisben , mind a glikolízisben a májban.
Ha elegendő glükóz áll rendelkezésre, a glikogén szintézis a hepatociták perifériáján folytatódik, amíg a sejtek meg nem telnek glikogénnel. A felesleges glükóz ezután egyre inkább trigliceridekké alakul át, és a zsírszövetben tárolódik . A citoplazmában a glükokináz aktivitása emelkedik és csökken a rendelkezésre álló glükózzal.
A glükóz-6-foszfát , a glükokináz terméke, a glikogénszintézis fő szubsztrátja, és a glükokináz szoros funkcionális és szabályozási kapcsolatban áll a glikogénszintézissel. Maximális aktivitás mellett úgy tűnik, hogy a glükokináz és a glikogén-szintáz a hepatocita citoplazma ugyanazon perifériás régiójában található, ahol a glikogénszintézis megtörténik. A glükóz-6-foszfát ellátása nemcsak fő szubsztrátként befolyásolja a glikogén szintézis sebességét, hanem a glikogén-szintáz közvetlen stimulálása és a glikogén-foszforiláz gátlása révén is .
A glükokináz aktivitása gyorsan növekedhet vagy csökkenhet a glükózellátás változásaira reagálva, amelyek általában a táplálékfelvétel és az éhezés következményei. A szabályozás több szinten és sebességgel történik, és számos tényező befolyásolja, amelyek főként két általános mechanizmust érintenek:
A szterin szabályozóelem-kötő fehérjén –1c (SREBP1c) keresztül ható inzulint tartják a glükokináz gén transzkripciójának legfontosabb közvetlen aktivátorának a májsejtekben. Az SREBP1c egy alapvető hélix-hurok-hélix-cipzáros (bHLHZ) transzaktivátor. Az ebbe az osztályba tartozó transzaktivátorok számos szabályozó enzim génjének "E-box" szekvenciájához kötődnek. A glükokináz gén első exonjában lévő májpromoter egy ilyen E-boxot tartalmaz, amely nyilvánvalóan a gén inzulinválaszának fő eleme a májsejtekben. Korábban úgy gondolták, hogy a SREBP1c-nek jelen kell lennie a glükokináz hepatocitákban történő transzkripciójához, azonban nemrégiben kimutatták, hogy a glükokináz transzkripció normálisan megtörténik a SREBP1c knockout egerekben. Az SREBP1c a magas szénhidráttartalmú étrend hatására megemelkedik, amiről úgy gondolják, hogy az inzulinszint gyakori növekedésének közvetlen következménye. A megnövekedett transzkripció kevesebb mint egy órával azután észlelhető, hogy a májsejteket megemelkedett inzulinszinttel kezelték.
A fruktóz-2,6-biszfoszfát ( F2,6BP2 ) szintén stimulálja a GC-transzkripciót, nyilvánvalóan az Akt2-n keresztül, nem pedig az SREBP1c-n keresztül. Nem ismert, hogy ez a hatás az inzulinreceptor aktiválásának egyik mellékhatása, vagy független az inzulin hatásától. Az F2,6P2 szintek más, fokozó szerepet játszanak a hepatociták glikolízisében . 2 egyéb fokozó szerepet játszanak a hepatociták glikolízisében. Egyéb tranzakciós tényezők, amelyekről azt feltételezték, hogy szerepet játszanak a májsejtek transzkripciójának szabályozásában:
Az inzulin messze a legfontosabb azon hormonok közül, amelyek közvetlenül vagy közvetve befolyásolják a glükokináz expresszióját és aktivitását a májban. Úgy tűnik, hogy az inzulin számos közvetlen és közvetett módon befolyásolja mind a transzkripciót, mind a glükokináz aktivitást. Míg a portális glükózszint emelkedése növeli a glükokináz aktivitását, az inzulinszint egyidejű emelkedése fokozza ezt a hatást a glükokináz szintézis indukálásával. A glükokináz transzkripciója az inzulinszint emelkedését követő egy órán belül emelkedni kezd. A glükokináz transzkripciója gyakorlatilag kimutathatatlanná válik hosszan tartó koplalás, súlyos szénhidráthiány vagy kezeletlen inzulinhiányos cukorbetegség esetén.
Az inzulin glükokinázt indukáló mechanizmusai magukban foglalhatják az inzulin hatásának fő intracelluláris útvonalait és az extracelluláris szignál-szabályozott kináz (ERK 1/2) kaszkádot és a foszfoinozitid 3-kináz (PI3-K) kaszkádot. Ez utóbbi a FOXO1 transzaktivátoron keresztül működhet.
A glikogénszintézisre kifejtett antagonista hatásának köszönhetően azonban a glukagon és az intracelluláris másodlagos hírvivő cAMP gátolja a transzkripciót és a glükokináz aktivitást még inzulin jelenlétében is.
Más hormonok, például a trijódtironin (T 3 ) és a glükokortikoidok bizonyos körülmények között megengedő vagy stimuláló hatást fejtenek ki a glükokinázra. A biotin és a retinsav növeli a GCK mRNS transzkripcióját, valamint a GK aktivitást. A zsírsavak jelentős mennyiségben növelik a GK aktivitást a májban, míg a hosszú szénláncú acil-CoA gátolja azt.
A glükokináz gyorsan aktiválható és inaktiválható a májsejtekben egy új szabályozó fehérje (Glucokinase Regulaatory Protein – GCRP ) segítségével, amely fenntart egy inaktív HA-tartalékot, amely gyorsan elérhetővé válhat a megemelkedett portális véna glükóz hatására [21] .
A HCRP a hepatociták sejtmagja és citoplazmája között transzlokálódik, és a mikrofilamentum citoszkeletonhoz köthető . Reverzibilis, 1:1 arányú komplexeket képez a HA-val, és a citoplazmából a sejtmagba tudja mozgatni. A glükóz kompetitív inhibitoraként működik, így az enzimaktivitás szinte nullára csökken a HA-kötéskor: a HCRP komplexek a sejtmagban kötődnek le, miközben a glükóz és fruktóz szintje alacsony. A nukleáris szekvesztrálás megvédheti a HA-t a citoplazmatikus proteázok általi lebontástól . A HA gyorsan felszabadulhat a HCRP-ből az emelkedett glükózszint hatására. A béta-sejtek HA-jával ellentétben a hepatocitákban lévő HA nem kapcsolódik mitokondriumokhoz.
Az apró (mikromoláris) mennyiségben lévő fruktóz (a ketohexokináz által fruktóz -1-foszfáttá (F1P) történő foszforiláció után) felgyorsítja a HA felszabadulását a HCRP-ből. Ez a kis mennyiségű fruktóz jelenlétére való érzékenység lehetővé teszi, hogy a HCRP, a HA és a ketohexokináz „fruktóz-érzékelő rendszerként” működjön, amely jelzi, hogy a vegyes szénhidrátból készült étel megemésztődik, és felgyorsítja a glükóz felhasználását. A fruktóz-6-foszfát (F6P) azonban fokozza a HA-kötést a HCRP-n keresztül. Az F6P csökkenti a GC glükóz foszforilációját a glikogenolízis vagy glükoneogenezis során.Az F1P és az F6P ugyanahhoz a helyhez kötődik a GCRP-n. Feltételezzük, hogy 2 különböző HCRP konformációt termelnek, az egyik képes megkötni a HA-t, a másik nem.
Bár a szervezetben a glükokináz többsége a májban található, kisebb mennyiségben a hasnyálmirigy béta- és alfa-sejtjeiben, a hipotalamusz egyes neuronjaiban, valamint a bél bizonyos sejtjeiben (enterociták) egyre fontosabb szerepet játszanak a szabályozásban. a szénhidrát-anyagcsere. A glükokináz funkcióval összefüggésben ezeket a sejttípusokat összefoglalóan neuroendokrin szöveteknek nevezzük, és a glükokináz szabályozásában és működésében közös szempontok, különösen egy közös neuroendokrin promoter. A neuroendokrin sejtek közül a hasnyálmirigy-szigetek béta-sejtjeit tanulmányozzák és tanulmányozzák leginkább. Valószínű, hogy a béta-sejtekben található szabályozási összefüggések közül sok más glükokinázzal rendelkező neuroendokrin szövetekben is meg fog jelenni.
Jel az inzulinhozA béta -szigetsejtekben a glükokináz aktivitása az inzulinszekréció fő szabályozója a megemelkedett vércukorszintre adott válaszként. A G6P fogyasztása során az ATP növekvő mennyisége egy sor olyan folyamatot indít el, amelyek inzulin felszabadulásához vezetnek. A megnövekedett sejtlégzés egyik közvetlen következménye a NADH és NADPH (összefoglaló néven NAD(P)H) megnövekedett szintje. A béta-sejtek redox státuszának ez az eltolódása az intracelluláris kalcium szintjének növekedéséhez , a K -ATP csatornák bezárásához , a sejtmembrán depolarizációjához, az inzulinszekréciós szemcsék membránnal való fúziójához és az inzulin vérbe való felszabadulásához vezet.
Az inzulin felszabadulásának jelzése, hogy a glükokináznak van legnagyobb hatása a vércukorszintre és a szénhidrát-anyagcsere általános irányára. A glükóz viszont befolyásolja mind az azonnali aktivitást, mind a béta-sejtek által termelt glükokináz mennyiségét.
Szabályozás a béta cellákbanA glükóz a kooperativitás hatására azonnal fokozza a glükokináz aktivitását.
A glükokináz aktivitásának második fontos gyors szabályozója a béta-sejtekben a glükokináz és egy „bifunkciós enzim” ( foszfofruktokináz-2 /fruktóz-2,6-biszfoszfatáz) közötti közvetlen fehérje-fehérje kölcsönhatáson keresztül jön létre , amely szintén szerepet játszik a glikolízis. Ez a fizikai asszociáció stabilizálja a glükokinázt egy katalitikusan kedvező konformációban (a GCRB kötődés hatásával némileg ellentétes), ami fokozza aktivitását.
Mindössze 15 perc alatt a glükóz inzulinon keresztül stimulálja a GCK transzkripciót és a glükokináz szintézist. Az inzulint béta-sejtek termelik, de egy része a béta -sejtek B-típusú inzulinreceptoraira hat , így autokrin módon növeli a pozitív visszacsatolásos glükokináz aktivitást. További amplifikáció történik az inzulin hatására (A-típusú receptorokon keresztül), hogy stimulálja saját transzkripcióját.
A GCK gén transzkripciója egy "upstream" vagy neuroendokrin promóteren keresztül indul be. Ez a promoter, ellentétben a májpromoterrel, olyan elemekkel rendelkezik, amelyek homológok az inzulin által indukált gének más promotereivel. A lehetséges tranzakciós tényezők közé tartozik a Pdx-1 és a PPARγ. A Pdx-1 egy homeodomain transzkripciós faktor, amely részt vesz a hasnyálmirigy differenciálódásában. A PPARγ egy nukleáris receptor, amely az inzulinérzékenység növelésével reagál a glitazon gyógyszerekre.
Kapcsolat az inzulinszekréciós granulátummalA béta-sejtek citoplazmájában található glükokináz legtöbb, de nem mindegyike inzulinszekréciós granulátumokhoz és mitokondriumokhoz kapcsolódik. A „kötött” arány gyorsan csökken a glükóz és az inzulin fokozott szekréciójára reagálva. Feltételezték, hogy a kötődés hasonló célt szolgál, mint a máj szabályozó fehérje-glükokinázé, hogy megvédje a glükokinázt a lebomlástól, így az gyorsan elérhetővé válik a glükózszint emelkedésével. A hatás az, hogy a glükokináz glükózra adott válaszát gyorsabban fokozza, mint a transzkripció [22] .
A glukagon elnyomása az alfa sejtekbenAzt is felvetették, hogy a glükokináz szerepet játszik a hasnyálmirigy alfa-sejtek glükózérzékenységében , de a bizonyítékok kevésbé konzisztensek, és egyes kutatók nem találtak bizonyítékot a glükokináz aktivitására ezekben a sejtekben. Az alfa-sejtek a hasnyálmirigy-szigeteken találhatók béta-sejtekkel és más sejtekkel keverve. Míg a béta-sejtek a megemelkedett glükózszintre inzulin kiválasztásával, az alfa-sejtek a glukagon-szekréció csökkentésével reagálnak. Amikor a vércukorszint hipoglikémiás szintre csökken, az alfa-sejtek glukagont szabadítanak fel. A glukagon egy fehérjehormon, amely gátolja az inzulin májsejtekre gyakorolt hatását, glikogenolízist, glükoneogenezist és csökkenti a glükokináz aktivitást a májsejtekben. Még nem határozták meg, hogy a glukagon glükóz-szuppresszió milyen mértékben a glükóz közvetlen hatása a glükokinázon keresztül az alfa sejtekben, vagy milyen mértékben az inzulin vagy a béta-sejtekből származó egyéb jelek által közvetített közvetett hatás.
Míg minden neuron glükózt használ üzemanyagként, egyes glükózérzékeny neuronok megváltoztatják tüzelési sebességüket a glükózszint növekedésére vagy csökkenésére válaszul. Ezek a glükózérzékelő neuronok elsősorban a ventromediális magban és a hipotalamusz arcuatus magjában koncentrálódnak , amelyek szabályozzák a glükóz homeosztázis (különösen a hipoglikémiára adott válasz), az üzemanyag-felhasználás, a jóllakottság és az étvágy , valamint a testsúly fenntartása számos aspektusát. Ezek a neuronok a legérzékenyebbek a glükóz 0,5-3,5 mmol/l glükózszint tartományban bekövetkező változásaira.
A glükokinázt az agyban főként ugyanazokon a területeken találták meg, amelyekben glükózérzékelő neuronok találhatók, beleértve a hipotalamusz mindkét magját. A glükokináz gátlása megszünteti a ventromediális mag táplálékfelvételre adott válaszát. Az agy glükózszintje azonban alacsonyabb, mint a plazmában, jellemzően 0,5-3,5. mmol/l. Bár ez a tartomány megfelel a glükóz-érzékelő neuronok érzékenységének, a glükokináz optimális inflexiós érzékenysége alatt van. A közvetett bizonyítékokon alapuló javaslat az, hogy a neuronális glükokinázt valamilyen módon befolyásolja a plazma glükóz szintje még az idegsejtekben is.
Bár kimutatták, hogy a glükokináz jelen van a vékonybél és a gyomor bizonyos sejtjeiben (enterocitáiban), funkcióját és szabályozását nem vizsgálták. Feltételezték, hogy itt is a glükokináz glükóz-érzékelőként szolgál, lehetővé téve, hogy ezek a sejtek az egyik legkorábbi metabolikus választ adják a bejövő szénhidrátokra. Feltételezhető, hogy ezek a sejtek részt vesznek az inkretin funkcióiban.
Mivel az inzulin a glükokináz szintézis egyik, ha nem a legfontosabb szabályozója, a diabetes mellitus minden típusa számos mechanizmuson keresztül csökkenti a glükokináz szintézist és aktivitását. A glükokináz aktivitása érzékeny a sejtek, különösen a béta-sejtek oxidatív stresszére.
Körülbelül 200 olyan mutációt azonosítottak a humán glükokináz GCK génben , amelyek megváltoztathatják a glükóz megkötésének és foszforilációjának hatékonyságát, növelve vagy csökkentve a béta-sejtek inzulinszekréciójának érzékenységét a glükóz hatására, és klinikailag jelentős hiperglikémiát vagy hipoglikémiát okozhatnak .
A GCK mutációk csökkentik a glükokináz molekula funkcionális hatékonyságát. A csökkent enzimaktivitású allélek heterozigótasága magasabb inzulinfelszabadulási küszöböt és tartós enyhe hiperglikémiát eredményez. Ezt az állapotot 2-es típusú cukorbetegségnek nevezik a felnőttkorú fiataloknál ( MODY2 ). A betegeknél megfigyelt GCK -mutáció legutóbbi áttekintése 791 mutációról számolt be, amelyek közül 489-ről feltételezik, hogy MODY cukorbetegséget okoz, és ezáltal csökkenti a glükokináz molekula funkcionális hatékonyságát [23] .
A csökkent funkciójú GCK allélek homozigótasága súlyos veleszületett inzulinhiányt okozhat, ami tartós újszülöttkori cukorbetegséghez vezethet .
Egyes mutációkról azt találták, hogy fokozzák az inzulinszekréciót. A funkcionális mutációkat fokozó heterozigótaság csökkenti az inzulin felszabadulását kiváltó glükóz küszöböt. Ez a hipoglikémia különféle formáit idézi elő, beleértve az átmeneti vagy tartós veleszületett hiperinzulinizmust , vagy az idősebb korban előforduló éhgyomorra vagy reaktív hipoglikémiát . A betegeknél megfigyelt GCK -mutációk legutóbbi áttekintése megállapította, hogy 17 GCK -mutáció okoz hiperinzulinémiás hipoglikémiát [23] .
A mutációk funkciójavító homozigótaságát nem mutatták ki.
Számos gyógyszergyár vizsgálja a glükokinázt aktiváló molekulákat abban a reményben, hogy hasznos lesz az 1 -es [24] és a 2-es típusú cukorbetegség [25] [26] [27] kezelésében .
| Anyagcsere : szénhidrát anyagcsere : glikolízis / glükoneogenezis enzimek | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| glikolízis |
| ||||||||
| Csak glükoneogenezis |
| ||||||||
| Szabályozás |
| ||||||||