| Valproinsav | |
|---|---|
| Kémiai vegyület | |
| IUPAC | 2-propil-pentánsav |
| Bruttó képlet | C 8 H 16 O 2 |
| Moláris tömeg | 144,211 g/mol |
| CAS | 99-66-1 |
| PubChem | 3121 |
| gyógyszerbank | DB00313 |
| Összetett | |
| Osztályozás | |
| ATX | N03AG01 |
| Farmakokinetika | |
| Biológiailag hozzáférhető | 100% (75% elhúzódó formák esetén) |
| Anyagcsere | máj (30-50%), mitokondriális β-oxidáció (több mint 40%) |
| Fél élet | 8-20 óra |
| Kiválasztás | metabolitok formájában . Kevesebb, mint 3%-a ürül változatlan formában a vesén keresztül. |
| Adagolási formák | |
| tabletták , bélben oldódó tabletták és kapszulák, 150, 200, 300 és 500 mg; %5 szirup és 30%-os belsőleges oldat 60 ml-es injekciós üvegekben; liofilizált por injekcióhoz 400 mg. | |
| Az adagolás módjai | |
| szájon át , intravénásan (áramban vagy csepegtetve) | |
| Más nevek | |
| Apilepsin , Depakine , Orfiril , Konvuleks , Enkorat | |
| Médiafájlok a Wikimedia Commons oldalon | |
A valproinsav egy zsírsav gyógyszer , amelyet elsősorban epilepszia elleni gyógyszerként , valamint bipoláris zavar kezelésére és migrén megelőzésére használnak . Hasznos a rohamok megelőzésében, részleges és generalizált rohamokban szenvedők számára. Intravénásan vagy orálisan is beadható. Vannak hosszú és rövid hatású tabletták.
A gyakori mellékhatások közé tartozik az émelygés , hányás , álmosság és szájszárazság. A súlyos mellékhatások közé tartoznak a májproblémák, ezért a májfunkciós tesztek rendszeres ellenőrzése javasolt. Egyéb súlyos kockázatok közé tartozik a hasnyálmirigy-gyulladás . A gyógyszerről ismert, hogy súlyosan károsítja a magzatot, ha terhesség alatt veszi be. Emiatt migrénes, fogamzóképes korú nőknek általában nem ajánlott.
Nem világos, hogy pontosan hogyan működik a valproát. A javasolt mechanizmusok közé tartozik a GABA -szint befolyásolása, a feszültségfüggő nátriumcsatornák blokkolása és a hiszton -dezacetilázok gátlása . A valproinsav egy elágazó láncú rövid szénláncú zsírsav , a valeriánsav n - propil - származéka .
A valproátot először 1881-ben állították elő, és 1962-ben került orvosi felhasználásra. Generikus gyógyszerként kapható. Terápiás hatásának mechanizmusa nem teljesen ismert, feltételezhető, hogy a gyógyszer a gamma-aminovajsav szintjének növelésével vagy a nátriumcsatornák tulajdonságainak megváltoztatásával hathat az agyban.
A valproinsav szerepel a létfontosságú és esszenciális gyógyszerek listáján .
Főleg epilepszia és bipoláris zavarok kezelésére használják. A migrén megelőzésére is használják.
A valproát görcsoldó hatás széles spektrummal rendelkezik, bár elsősorban tónusos-klónusos rohamok, hiányos rohamok és myoklonus rohamok első vonalbeli kezeléseként, valamint részleges rohamok és csecsemőkori görcsök második vonalbeli kezeléseként alkalmazzák. Sikeresen alkalmazták intravénásan is a status epilepticus kezelésére.
Bipoláris zavar
A valproát termékeket a bipoláris zavar mániás vagy vegyes epizódjainak kezelésére is használják.
A haloperidolnak az akut mániás állapot enyhítésére kifejtett hatását vizsgáló , 2022 beteg részvételével végzett vizsgálatok során sikerült kimutatni, hogy a haloperidol, a riszperidon , az olanzapin , a karbamazepin és a valproát hatásosságában nincs különösebb különbség , azonban haloperidol alkalmazásával nagyobb volt a mozgászavarok előfordulása [1] .
A bipoláris zavar fenntartó kezelésében alkalmazott valproinsav, valproát és divalprox 2013-as szisztematikus áttekintésében az eredmények arra utalnak, hogy a vizsgálatok minősége a tervezés szempontjából nem volt túl jó, ami azt jelenti, hogy egyes gyógyszerek hatásait túlbecsülték. Az összevont vizsgálatok arra utalnak, hogy a valproát segíthet megelőzni a bipoláris zavar, különösen a depressziós epizódok kiújulását. A korlátozott bizonyítékok miatt azonban a valproát és a placebó és a lítium-sók (vagy más hatóanyagok) összehasonlítása nem vonható le kellő bizonyossággal. Azok, akik hosszú ideig szedték a valproátot, nagyobb valószínűséggel folytatták az előírt gyógyszereik szedését, mint azok, akik lítiumot kaptak [2] .
Skizofrénia
Egy 2016-os szisztematikus áttekintés összehasonlította a valproát kiegészítésként való hatékonyságát skizofréniában szenvedő betegeknél . A bevont vizsgálatok adatai azt mutatták, hogy a valproátot és az antipszichotikumot szedő résztvevők klinikai válaszreakciója jobb volt, mint az antipszichotikumot plusz placebót szedőknél. Ha azonban az alacsony minőségű kísérleteket kizárták az elemzésből, ez az előny elveszett. A valproátot az izgalom és az agresszió szabályozásában is hatékonynak találták. A kombinációs terápia elfogadhatósága és általános tolerálhatósága hasonló volt az egyes csoportokban, és nem eredményezett súlygyarapodást. A valproát hozzáadása azonban több szedációt és szédülést okozott. Egyik vizsgálat sem számolt be az életminőségre gyakorolt hatásról . A bizonyítékok korlátozottak, és nem lehet határozott következtetéseket levonni. Az áttekintés szerzői a fő kimenetelekre vonatkozó bizonyítékok minőségét alacsonynak vagy nagyon alacsonynak minősítették a bevont tanulmányok módszertani gyengeségei miatt [3] .
Egy 2016-os szisztematikus áttekintésben a valproát demencia izgatottság elleni alkalmazásáról az eredmények azt mutatják, hogy a valproát nem segít ezen a rendellenességen. A mellékhatások fokozott kockázata, beleértve a súlyosakat is [4] .
dopamin diszregulációs szindróma
Öt eset alapján a valproesav hatékonyan képes kontrollálni a Parkinson-kór levodopa -kezelése során fellépő dopamin -szabályozási szindróma tüneteit .
A valproátot a migrén megelőzésére is használják. Mivel ez a gyógyszer potenciálisan káros lehet a magzatra, a valproát alkalmazása csak olyan személyeknél mérlegelhető, akik a kockázatok megbeszélése után teherbe eshetnek.
A felnőttek migrénes rohamainak megelőzésére szolgáló valproát-készítmények 2013-as szisztematikus áttekintésében az eredmények azt mutatják, hogy a placebóval összehasonlítva a valproát havonta körülbelül négyszer csökkentette a migrén gyakoriságát (két vizsgálat, 63 résztvevő). A betegek több mint kétszer nagyobb valószínűséggel csökkentették a migrént a valproát mellett, mint a placebóval (öt vizsgálat, 576 résztvevő). A valproáttal kapcsolatos mellékhatások gyakoriak voltak, de általában csekélyek; A valproát azonban születési rendellenességeket okozhat, ezért fogamzóképes korú nőknél óvatosan kell alkalmazni [5] .
A valproinsav és a nátrium-valproát neuropátiás fájdalom és fibromyalgia kezelésére 2011-ben végzett szisztematikus áttekintésében az eredmények azt mutatják, hogy nincs elegendő bizonyíték a valproinsav vagy a nátrium-valproát neuropátiás fájdalom első vonalbeli kezelésének alátámasztására.
A gyógyszert AIDS és rák kezelésében tesztelték a hiszton-deacetiláz gátló hatása miatt.
Lehetséges mellékhatások: hányinger, hányás, hasmenés , gyomorfájdalom, étvágytalanság vagy fokozott étvágy, álmosság, allergiás bőrreakciók. Ezek a jelenségek általában átmenetiek, gyengíthetők vagy megszüntethetők a gyógyszer étkezés közbeni felírásával, az adagok fokozatos csökkentésével, görcsoldó, burkoló- vagy allergiaellenes szerek alkalmazásával.
Nagy dózisú valproinsav hosszan tartó használata esetén átmeneti hajhullás lehetséges.
A valproinsav ritka, de legsúlyosabb mellékhatása a májműködés, a hasnyálmirigy működése és a véralvadás károsodása. A hepatotoxikus hatás valószínűbb, ha a valproinsavat fenobarbitállal , difeninnel , karbamazepinnel , klonazepammal együtt adják . E súlyos szövődmények megelőzése érdekében a máj, a hasnyálmirigy és a véralvadási rendszer gondos ellenőrzése szükséges. A kezelés előtt, növekvő dózisokkal, valamint minden 2-3 hónapos fenntartó kezeléssel meg kell határozni a májenzimek és a bilirubin tartalmát a vérszérumban ; végezzen vérlemezkeszámot.
A gyógyszer általános elnyomást és fáradtságot okozhat. Ezt figyelembe kell venni, amikor megerőltető fizikai és szellemi munkát végző személyeknek írják fel. A kezelés ideje alatt az alkohol nem megengedett.
Nem szabad megfeledkezni arról, hogy cukorbetegeknél a valproinsav torzíthatja a vizeletvizsgálatok eredményeit, növelve a ketontestek tartalmát.
Különösen gondos megfigyelésre van szükség azoknak a betegeknek, akik korábban máj- és hasnyálmirigy-betegségben szenvedtek.
Bizonyíték van arra, hogy a valproinsav korai növekedési lemez csontosodását okozhatja gyermekeknél és serdülőknél, ami csökkenti a magasságot [6] [7] [8] [9] . A valproinsav mydriasist , kitágult pupillákat is okozhat [10] . Bizonyítékok vannak arra, hogy a valproinsav növelheti a policisztás petefészek szindróma (PCOS) esélyét epilepsziában vagy bipoláris zavarban szenvedő nőknél. Tanulmányok kimutatták, hogy a PCOS kialakulásának kockázata nagyobb az epilepsziában szenvedő nőknél, mint a bipoláris zavarban szenvedő nőknél [11] . Súlygyarapodás is lehetséges [12] .
A valproát születési rendellenességeket okoz; A terhesség alatti expozíció a szokásosnál körülbelül háromszor több súlyos állapottal, főként spina bifidával jár együtt, a szedett gyógyszerek erősségéhez és egynél több gyógyszer használatához kapcsolódó kockázatokkal. Ritkábban, számos egyéb hibával, beleértve a "valproát szindrómát". Ennek a valproát-szindrómának a jelei közé tartoznak az életkor előrehaladtával kialakuló arcvonások, köztük a háromszög alakú homlok, a magas homlok bifrontális szűkülettel, az epikantikus ráncok, a középső szemöldökhiány, a lapos orrnyereg, a széles orrgyökér, az elülső orr, a sekély philtrum, a hosszú felső ajak és vékony féregszerű szegélyek, vastag alsó ajak és kicsi, lefelé hajtott száj. Bár a fejlődési késleltetés általában megváltozott fizikai jellemzőkkel jár (diszmorf jellemzők), ez nem mindig van így.
A terhesség alatt valproátot szedő anyák gyermekeinél fennáll az IQ csökkenése. A valproát terhesség alatti anyai alkalmazása szignifikánsan nagyobb esélyt jelent az autizmusra az utódokban. Egy 2005-ös tanulmány kimutatta, hogy a születés előtt nátrium-valproátnak kitett gyermekek autizmusa 8,9% volt a vizsgált csoportban. Becslések szerint az autizmus átlagos előfordulása a lakosság körében kevesebb, mint egy százalék. Egy 2009-es tanulmány kimutatta, hogy a valproátot szedő terhes nők 3 éves gyermekeinek IQ-ja kilenc ponttal alacsonyabb, mint egy jól illeszkedő kontrollcsoporté. Az idősebb gyermekek és felnőttek esetében azonban további kutatásokra van szükség.
A nátrium-valproátot egy ritka gyermekkori paroxizmális tónusos állapottal, más néven Ovrier-Bilson-szindrómával hozták összefüggésbe, gyermekkori vagy prenatális expozícióból. Ez az állapot a valproát-terápia abbahagyása után megszűnt.
A teherbe esni szándékozó nőknek lehetőség szerint más gyógyszerre kell váltaniuk, vagy csökkenteniük kell a valproát adagját. Figyelmeztetni kell azokat a nőket, akik a valproát szedése közben teherbe esnek, hogy születési rendellenességeket és kognitív károsodást okoz az újszülöttben, különösen nagy dózisok esetén (bár néha a valproát az egyetlen gyógyszer, amely képes kontrollálni a rohamokat, és a terhesség alatti rohamok rosszabb kimenetelűek lehetnek). Tanulmányok kimutatták, hogy a folsav szedése csökkentheti az idegcső születési rendellenességeinek kockázatát.
A demenciában szenvedő idős embereknél a valproát fokozott álmosságot okozott. Emiatt sokan abbahagyták gyógyszereik szedését. Azok az emberek felének, akiknél ez álmosságot okozott, egyéb mellékhatások is voltak (fogyás és csökkent táplálékfelvétel) [13] .
A gyógyszer ellenjavallt a máj és a hasnyálmirigy megsértése esetén, vérzéses diathesis . A gyógyszert a terhesség első 3 hónapjában nem szabad felírni (később csak akkor írják fel csökkentett adagban, ha más antiepileptikumok hatástalanok). Nátrium-valproát (valamint valproinsav és divalproex-nátrium) terhesség alatti alkalmazása esetén fokozott a neurális csőhibák, a craniofacialis defektusok, a szív- és érrendszeri rendellenességek és más születési rendellenességek kialakulásának kockázata. A szakirodalom adatokkal szolgál a valproinsav és sói terhesség alatti alkalmazása esetén teratogén hatásról . Azt is szem előtt kell tartani, hogy a gyógyszer átjut a szoptató nők tejébe. Valproát nem adható mitokondriális betegség gyanúja esetén [14] [15] .
A valproinsav fokozhatja más antiepileptikumok ( fenitoin , lamotrigin stb.), antidepresszánsok , antipszichotikumok hatását . Ezért szükség esetén csökkenteni kell ezen gyógyszerek adagját. A fenitoin csökkenti a valproinsav koncentrációját a vérplazmában , ami kiszámíthatatlan kölcsönhatásokhoz vezet. Primidonnal kombinálva nő a toxicitás valószínűsége. A felbamáttal kombinált alkalmazás növeli a nemkívánatos mellékhatásokat [16] :289-290 .
A valproinsav és a központi idegrendszert depresszív gyógyszerekkel vagy MAO-gátlókkal kombinálva fokozza a szedációt, a klonazepammal való kombináció pedig a rohamok elhúzódását [16] :290 .
Az antikoagulánsok , az acetilszalicilsav és a valproesav kölcsönösen erősítik a vérlemezke - aggregációt gátló hatást , ami a véralvadási rendszer szigorú ellenőrzését igényli e gyógyszerek alkalmazása során, mivel a vérzés kockázata nő [16] :289 . Az acetilszalicilsav kiszorítja a valproesavat a fehérjékkel való kapcsolatából, és ez a szabad frakció szintjének meredek növekedéséhez vezet a vérplazmában, fokozza a valproinsav mellékhatásait és toxicitásának lehetséges megnyilvánulásait [17] .
A vérzés veszélye a valproinsav dipiridamollal, szulfinpirazonnal való együttes alkalmazása esetén is fennáll [16] :289-290 .
A valproinsav és az alumíniumionokat tartalmazó antacidok együttes alkalmazása esetén dyspeptikus zavarok ritkábban fordulnak elő [16] :289 .
A valproinsav hepatotoxikus szerekkel, izoniaziddal , karbamazepinnel , alkoholtartalmú gyógyszerekkel és italokkal való kombinációja növeli a májkárosodás kockázatát [16] :289 .
A valproinsav és a didanozin együttes alkalmazása toxikus hatást vált ki a csontvelőben [16] :289 .
A mefloquine csökkenti a valproinsav, a valproinsav a nátrium-benzoát hatását [16] :289 .
A túlzott mennyiségű valproinsav álmosságot, remegést, kábulatot, légzésdepressziót, kómát, metabolikus acidózist és halált okozhat. A kontrollált terápia során a valproinsav szabályozott szérum- vagy plazmakoncentrációja általában 20-100 mg/l tartományban van, de akut mérgezés esetén elérheti a 150-1500 mg/l-t is. A szérumszint monitorozását gyakran kereskedelmi forgalomban lévő immunoassay módszerekkel végzik, bár egyes laboratóriumok gáz- vagy folyadékkromatográfiát használnak. Más antiepileptikumokkal ellentétben jelenleg kevés a kedvező bizonyíték a nyálterápiás gyógyszerek monitorozására. A valproinsav nyálszintje nem korrelál jól a szérumszintekkel, részben a valproát gyenge savassága miatt (pKa 4,9).
Súlyos mérgezés esetén a hemoperfúzió vagy a hemofiltráció hatékony eszköz lehet a szer szervezetből való kiürülésének felgyorsítására. Fenntartó kezelésben kell részesíteni minden túladagolást tapasztaló beteget, és ellenőrizni kell a vizeletürítést. Az L-karnitin kiegészítése javasolt akut túladagolásban szenvedő betegeknél, valamint profilaktikusan magas kockázatú betegeknél. Az acetil-L-karnitin kevésbé jelentősen csökkenti a hiperammonémiát, mint az L-karnitin.
A legtöbb valproesav szintézis módszere a könnyen eltávolítható elektronvonó szubsztituenst tartalmazó ecetsav-származékok észtereinek propil-halogenidekkel történő alkilezésén alapul; ebben a módszercsoportban a valproinsav hozama meghaladja a 80%-ot.
Így az egyik fő szintézismódszer a ciano-ecetsav- etil-észter alkilezése propil-bromiddal nátrium-etoxid jelenlétében, az alkilezési termék további hidrolízisével és dekarboxilezésével, hogy valproinsav-nitrilt kapjunk, majd a nitril hidrolízisét valproinsavvá . 18] :
Egy rokon módszer az acetoecetsav-észter alkilezése propil-bromiddal, így 2,2-dipropil-acetoecetsav-észter képződik, amelynek további retroclaisen-hasítása nátrium-hidroxid hatására történik; szintézis módszer malonsav-észter alkilezésével, a kapott 2 további hidrolízisével és dekarboxilezésével. ,2-dipropil-malon-észtert is leírtak.
A kész adagolási formákban mind sav formájában, mind nátriumsója (nátrium-valproát) formájában alkalmazzák. A VPA szobahőmérsékleten folyékony, de reagálhat bázissal, például nátrium-hidroxiddal, és így a valproát nátriumsóját képezheti, amely szilárd anyag.
Görcsoldó (antiepileptikum), központi izomrelaxáns és nyugtató hatása van. Ezenkívül javítja a betegek mentális állapotát és hangulatát, antiaritmiás aktivitással rendelkezik (nyilván a központi gátló stressz-limitáló GABAerg rendszer aktiválódása, valamint közvetlen kardiotróp hatása miatt ).
Kifejezett normotímiás tulajdonságokat mutat. Többek között antiandrogén és antiprogesztogén hatásai vannak [19] .
A gyógyszer könnyen felszívódik szájon át szedve, biohasznosulása 100%. A plazma csúcskoncentráció 2 óra elteltével figyelhető meg, felezési ideje körülbelül 8 óra, főként a vizelettel ürül ki konjugátumok vagy oxidációs termékek formájában.
Az egyensúlyi koncentráció a kezelés 2.-4. napján alakul ki, az adagolási intervallumoktól függően.
Különböző típusú epilepsziában szenvedő felnőtteknél és gyermekeknél alkalmazzák: a generalizált rohamok különböző formáival - kicsik ( abszansok , petit mal), nagyok (konvulzív, grand mal) és polimorf rohamok; fokális rohamokkal (motoros, pszichomotoros stb.). A gyógyszer a leghatékonyabb abszolválási rohamok és időbeli pszeudo-abszencia esetén.
A valproinsavat szájon át étkezés közben vagy közvetlenül étkezés után vegye be. Kezdje kis adagokkal, fokozatosan növelve azokat 1-2 hét alatt, amíg a terápiás hatást el nem érik; majd válasszon egyéni fenntartó adagot.
A felnőttek napi adagja a kezelés kezdetén 0,3-0,6 g (1-2 tabletta), majd fokozatosan 0,9-1,5 g-ra emelve Egyszeri adag 0,3-0,45 g A legmagasabb napi adag 2,4 g.
A gyermekek adagját egyénileg választják ki, az életkortól, a betegség súlyosságától és a terápiás hatástól függően. Általában a gyermekek napi adagja 20-50 mg 1 testtömeg-kilogrammonként, a legmagasabb napi adag 60 mg/kg. Kezdje a kezelést 15 mg/ttkg-mal, majd hetente növelje az adagot 5-10 mg/ttkg-mal a kívánt hatás eléréséig. A napi adag 2-3 adagra oszlik. A gyermekek számára kényelmes a gyógyszert folyékony adagolási forma formájában felírni - 5% acediprol szirup (Sirupus Acediproli 5%), amely 50 mg gyógyszert tartalmaz 1 ml-ben. A szükséges szirupmennyiséget egy adagolókanállal mérjük ki 2 5 és 5 ml-es osztásokkal.
A valproinsav önmagában vagy más antiepileptikumokkal kombinálva is alkalmazható.
Az epilepszia kis formáiban csak a valproinsav alkalmazása általában korlátozott.
Különböző külföldi cégek állítják elő a gyógyszert tabletták (konvulsofin - kalcium-valproát-dihidrát - egyenként 300 mg), bélben oldódó bevonatos tabletták formájában, amelyek 150, 200 vagy 300 mg valproinsavat / nátrium-valproátot, valamint 500 mg ( depakin -500, encorate chrono 200, 300, 500 mg), hosszú hatástartamú filmtabletta (convulex - nátrium-valproát - 300, 500 mg mindegyik); kapszulák formájában (convulex - valproinsav - 150, 300, 500 mg egyenként), szirup formájában (convulex - szirup gyermekek számára), amely 1 ml-enként 50 mg nátrium-valproátot tartalmaz, oldat formájában (csepp) orális adagolásra, 1 ml-ben 300 mg valproesavat tartalmaz, és 100 mg/ml-es intravénás beadásra szánt oldat (convulex) 5 ml-es ampullákban [21] .
2012-ben az Abbott Pharmaceutical Corporation beleegyezett abba, hogy 1,6 milliárd dollárt fizet a bíróságon a valproinsav illegális promóciója miatt a címkén kívüli felhasználásra (nem a kormány által jóváhagyott indikációkra). A valproinsavat illegálisan reklámozták, ideértve az idősek otthonában is, mint nyugtatót és agresszió-ellenes szert [22] [23] .
| Antiepileptikumok – ATC kód N03A | |
|---|---|
| Barbiturátok és származékaik |
|
| Hidantoin származékok |
|
| Oxazolidin származékok |
|
| Szukcinimid származékok |
|
| benzodiazepin származékok | |
| Karboxamid- származékok |
|
| A zsírsavak származékai |
|
| Egyéb |
|
| * — a gyógyszer nincs bejegyezve Oroszországban | |