Fertőző rák ( eng. transmissible cancer ) vagy fertőző rosszindulatú daganat – a rák olyan formája , amelyben maguk a rákos sejtek vagy csoportjaik átterjedhetnek egyik egyedről a másikra, míg a befogadó egyedben az immunrendszer nem utasítja el őket. , de rák kialakulásához vezetnek . Más szóval, a fertőző rák esetében a fertőző ágens maguk a rákos sejtek. A fertőző rák három esete biztosan ismert: a kutya fertőző nemi daganata , a tasmán ördög arcdaganat és a fertőző kéthéjú leukémia. Jelenleg nincs ismert fertőző rákfajta emberben.
Az első bejelentett fertőző rákos eset egy kutya fertőző nemi daganat ( CTVT ) volt . A kutyákon kívül a betegséget farkasoknál , prérifarkasoknál és sakáloknál is kimutatták . Ennek a daganatnak az egyik egyedről a másikra való átvitelének lehetőségét 1876-ban kísérletileg demonstrálták. A CTVT sejtek azonossága az azonos kromoszóma-átrendeződések azonosítása , valamint a LINE1 retrotranszpozon integrációjának kimutatása után vált nyilvánvalóvá a Myc gén előtt minden tumorsejtben. A daganat (legfeljebb 10 cm átmérőjű szilárd képződmény) szexuális érintkezés útján terjed , és új egyedben a daganat általában a nemi szerveken alakul ki . Érdekes módon a CTVT-sejtek folyamatosan kölcsönzik gazdáik mitokondriális genomját . Valószínűleg a tumorsejtek mitokondriális genomja számos mutáció miatt gyorsan használhatatlanná válik . Általában a CTVT az aktív növekedést követő néhány hónapon belül visszafejlődik anélkül, hogy a kutya halálához vezetne, azonban bizonyos esetekben a daganat visszafejlődése nem következik be. Még a CTVT metasztázis eseteit is leírták. Az a szerv vagy szövet , amelyből a CTVT-sejtek származtak, ismeretlen [1] [2] [3] .
Becslések szerint a CTVT nagyon régen jelent meg - 10 ezer és 12 ezer évvel ezelőtt, így ez a legrégebbi önfenntartó sejtvonal (az első mesterséges önfenntartó sejtvonal a méhnyakrákból származó HeLa volt sejtek ). Kutyákban az Antarktisz kivételével minden kontinensen megtalálható volt [2] . Úgy tartják, hogy a CTVT a legrégebbi amerikai házikutyák halálához vezetett , akik körülbelül 15 ezer évvel ezelőtt érkeztek a kontinensre az első telepesekkel együtt. Az ősi genomok elemzése alapján a CTVT sejtek genetikailag sokkal közelebb állnak az első amerikai kutyákhoz, mint a modern állatokhoz , emiatt az elsők immunrendszere nem volt képes hatékonyan kilökni a daganatot [4] .
Először 1996-ban írták le Tasmania északkeleti részén a tasmán ördög arcdaganatát ( angolul devil facial tumor disease 1, DFTD1 ) . Ennek a rendkívül agresszív daganatnak a átvitele harapással történik, ami az állatok társas kommunikációjának fontos eszközeként szolgál. A daganat átvihető természete azután vált nyilvánvalóvá, hogy minden tumorsejtben egyedi kromoszóma -átrendeződéseket fedeztek fel, valamint két különböző daganat sejtjei genomjának teljes szekvenálását követően [5] .
2014-ben egy másik tasmán ördög arctumor sejtvonalat (DFTD2) fedeztek fel Tasmania délkeleti részén. Eddig 5 egyedet azonosítottak DFTD2-vel, mindegyik férfi volt. A DFTD1 őse a nőstény volt, míg a DFTD2 a férfiban jelent meg. Lehetséges, hogy a nőstények valamilyen módon felismerik a DFTD2 sejteket idegenként, és megszabadulnak tőlük, de az adatok hiánya miatt még korai következtetéseket levonni. A DFTD2 epidemiológiáját még nem vizsgálták, de a DFTD1 és a DFTD2 megnyilvánulásai nagyon hasonlóak: mindkét betegséghez akár 10 cm átmérőjű daganatok is társulnak az állatok arcán és nyakán. Idővel a daganatok nekrózison mennek keresztül, és begyulladnak , ami jelentős változásokhoz vezet az állat állkapcsának anatómiájában, ami megakadályozza az evést és az ivást. Emellett az esetek 65%-ában az arcdaganat áttétet ad [1] [2] .
A genetikai markerek és kariotípusok azt mutatják, hogy a DFTD1 és a DFTD2 különböző egyénekből származik. A DFTD1 sejtek a perifériás idegek mielinhüvelyét alkotó Schwann-sejtek leszármazottai , és a DFTD2 sejtek eredete még mindig ismeretlen. A kutyák daganataival ellentétben a DFTD mindig végzetes , ami komoly veszélyt jelent a tasmán ördögre, mint fajra . Mindössze 6 állatot írtak le, amelyekben immunválasz alakult ki a tumorsejtekre [1] [2] [3] .
A kéthéjú kagylók legalább 15 faja fogékony a halálos fertőző leukémiára . A daganatos sejtek ebben a betegségben a hemocitákból – a hemolimfában keringő sejtekből – származnak . A betegség első eseteit az 1970-es években írták le, és azóta a betegség gyorsan terjed Észak-Amerika keleti partjain . Időnként járványok fordulnak elő, amikor a lakosság több mint 90% -a fertőzött. A különböző típusú fertőző leukémiák sejtjeit a retrotranszpozonok másolatainak számának jelentős növekedése jellemzi a genom ugyanazon régióiban [1] [2] [3] .
Valószínűleg a retroelemek mozgását olyan környezeti tényezők váltják ki, mint a túlzsúfoltság, a szennyezés, a víz hőmérsékletének változása . A mai napig részletesen tanulmányozták a fertőző leukémiát a homoki kagylóban ( Mya arenaria ), a Mytilus trossulus kagylóban az ehető kagylóban ( Cerastoderma edule ) és a Polititapes aureusban , és mindegyik fajnak megvan a saját, független fertőző leukémia származása. A szívkagylónak két független fertőző leukémiája van, hasonlóan a tasmán ördöghöz [1] [2] [3] .
Érdekes módon a Polititapes aureus leukémiát egy másik kéthéjú kagylófajtól - Venerupis corrugata -től szerezte be , amely jelenleg nem fogékony a leukémiára, annak ellenére, hogy a P. aureus közös élőhelye van . Valószínűleg sikerült rezisztenciát szereznie ezzel a betegséggel szemben. A rákos sejtek átvitele tengervízen keresztül történik, amely szűréskor bejut a puhatestű testébe. Idővel a rákos sejtek a fertőzött állat összes szervére és szövetére terjednek [1] [2] [3] .
A rákos sejtek egyik emberről a másikra történő átvitele rendkívül ritka. Általában szervátültetés során fordul elő , mivel a recipiens immunrendszerét mesterségesen elnyomják, hogy megakadályozzák a transzplantátum kilökődését . Egyéb esetek közé tartozik a rákos sejtek anyáról a magzatra való átvitele, a leukémiás sejtek átvitele az ikrek között az anyaméhben, és az extrafetális choriocarcinoma sejtek átvitele az anya magzatából [6] . A közelmúltban egy AIDS -beteg bélrendszerében élő törpe galandféreg rákos sejtjeivel való fertőzését írták le . Mindezekben az esetekben a szervezet fizikai és immungátainak integritása veszélybe került [1] [2] .
Csak néhány olyan eset ismert, amikor az idegen rákos sejteket normális immunitású emberekre továbbították. Az egyik sebész véletlenül rákos sejteket vitt a karjába egy műtét során. Egy másik eset egy kutatót érintett, aki véletlenül befecskendezett magának egy tűt egy adenokarcinóma leszármazásához , ami egy kis daganat kialakulását eredményezte. Ebben a két esetben a daganatokat sikeresen eltávolították további relapszusok nélkül [2] .
Bármilyen rák sejtjei, legyen az fertőző vagy nem fertőző, kénytelenek elmenekülni a gazdaszervezet immunrendszeréből, hogy elmeneküljenek. A rákkezelés egyik modern módszere a rákos sejtek visszahelyezésén alapul az immunrendszer felügyelete alá . A fertőző rákos sejtek még nagyobb kihívással néznek szembe. Ahhoz, hogy egy másik egyedet megfertőzhessenek, valahogy meg kell menteni az immunrendszertől, amely számára idegen sejtek, ezért meg kell semmisíteni. Az állkapcsos gerincesekben a fő hisztokompatibilitási komplexum ( MHC ) molekulái kulcsszerepet játszanak a saját és a nem-én felismerésében . A CTVT sejtekben az MHC gének, valamint az antigénprezentációval és apoptózissal kapcsolatos gének expressziója csökkent [1] [2] .
Úgy gondolják, hogy a tasmán ördögöknél az MHC alacsony diverzitása miatt nem alakul ki hatékony immunválasz a daganat ellen. A helyzet az, hogy a 20. század elején az ördögök populációja meredeken csökkent, ami a genetikai sokféleség csökkenéséhez vezetett . Az egyik ördög bőrének átültetésére irányuló kísérletekben azonban előfordult transzplantációs kilökődés. Az is kiderült, hogy a DFTD sejtek szintén csökkentik az MHC expresszióját, akárcsak a kutya tumorsejtek. Emberben a rákos sejtek anyáról magzatra történő átvitele azért lehetséges, mert az embrió egy MHC allélt tartalmaz az anyától, és ha a daganatsejtek elveszítenek egy olyan allélt, amivel az embrió nem rendelkezik, akkor a magzat nem ismeri fel őket idegenként. . A kéthéjúaknak, mint minden gerinctelennek , nincs MHC-juk. Mindazonáltal még mindig rendelkeznek bizonyos mechanizmusokkal saját és mások felismerésére, mivel leukémiáik általában egy adott fajhoz kapcsolódnak. Talán ez ugyanazzal a mechanizmussal érhető el, amely megakadályozza a különböző fajok zsákállatkolóniáinak összeolvadását [1] [2] .
Meg kell jegyezni, hogy a CTVT és DFTD sejtek megtartják az MHC gének expressziójának képességét, és nem veszítik el visszafordíthatatlanul. Például, ha a DFTD1 sejteket interferon y -vel kezelik , az MHC gének expressziója drámaian megnő, valamint az feldolgozásának és az antigének bemutatásának képessége . A fent említett hat tasmán ördög, amelyek immunválaszt fejlesztettek ki a daganat ellen, rendelkeznek antitestekkel az MHC-szintetizáló daganatsejtek ellen, sőt két állat spontán visszafejlődött a daganattól. Az egyik ördögben a CD4 + és CD8 + T-limfociták behatoltak a daganatba . Nem ismert, hogy ezekben az állatokban kialakult-e immunológiai memória a tumorsejtek számára [1] [2] .
A CTVT regressziója, amely a legtöbb kutyánál megfigyelhető, az MHC-t expresszáló daganatsejtek arányának növekedésével kezdődik. Ugyanakkor a CD4+ és CD8+ T-limfociták elkezdenek behatolni a daganatba, és citotoxikus hatást fejtenek ki annak sejtjeire. Valószínű, hogy a tumorban a T-limfociták által termelt interleukin 6 és interferon γ kiváltja az MHC képződését a rákos sejtekben [2] .
Az MHC-t nem expresszáló daganatsejtek az immunrendszer más sejtjeinek – természetes gyilkos sejtek – áldozataivá válhatnak . Ennek elkerülése érdekében a CTVT sejtek olyan citokineket szabadítanak fel , amelyek elnyomják az immunválaszt, például a TGF-β- t . A TGF-β szekréciója a tumornövekedési fázisban és a stacioner fázis korai szakaszában figyelhető meg. Amikor a T-limfociták elkezdik az interleukin 6-ot és az interferon γ-t szintetizálni , erősebb gyulladásos reakció alakul ki, kiegyenlítve a TGF-β hatását. A DFTD növekedése nyilvánvalóan nem függ a TGF-β-tól [2] .
Genetikailag a fertőző daganatok sejtjei, és általában sok rákos daganat különbözik a gazdaszervezetétől. Ha a "hétköznapi" rákos sejtek élete a gazdaszervezet halálával ér véget, akkor a fertőző rákos sejtek egy sorának élettartama jelentősen meghaladja egy egyed életét az egyik szervezetről a másikra való átvitel miatt. A CTVT esetében a fertőző rákos sejtek egy sora már több mint 10 000 éve létezik. Mivel az ilyen sejtek evolúciója és szaporodása teljesen független a gazdaszervezettől, csábító, hogy akár a fertőző rákos sejtvonalakat is külön fajnak tekintsük [1] .
Elvileg a metasztázis folyamata, vagyis a rákos sejtek élőhelyének változása egy szervezeten belül, hasonló a rákos sejtek egyik egyedről a másikra való átviteléhez. Mindkét esetben a rákos sejtek Darwin szerint fejlődnek , mutációkat szerezve, amelyeket aztán a természetes szelekció a környezeti feltételeknek megfelelően elutasít. Ezenkívül mindkét sejt kénytelen különféle eszközöket feltalálni, hogy elkerülje a gazdaszervezet immunrendszere általi tönkremenetelét [2] .
A CTVT-sejteket a tumorsejtekre jellemző stabilitás jellemzi. Szinte nincs bennük mutáció és kromoszóma-átrendeződés, a daganatokon belüli sejtek meglepően homogének. Ennek alapján a tudósok arra a következtetésre jutottak, hogy a CTVT-sejtek kezdetben számos mutációval és átrendeződéssel kísért evolúciója mára elérte a platót. A CTVT-sejtek kényes egyensúlyra jutottak gazdájukkal: egyrészt nem ölik meg, hanem hosszú ideig, egészen a daganat teljes visszafejlődéséig a gazdakutya daganatsejtek hordozójaként szolgál. Ezzel szemben a DFTD sejtek az evolúció korai szakaszában járnak, és még messze vannak attól, hogy egyensúlyban legyenek gazdájukkal [3] .
A később kéthéjú leukémiás sejtekké vált sejtekben a retrotranszpozonok aktiválódása valószínűleg rendkívüli genomiális instabilitás következménye . Ezek a sejtek több DNS-t tartalmaznak, mint a normál sejtek, és gyakran aneuploidok vagy tetraploidok . Ezen túlmenően, ugyanazon szervezeten belüli leukémiás sejtek bizonyos mikroszatellitek számában és a mitokondriális DNS-ben lévő szubsztitúciókban különbözhetnek [3] .
2019 elején több kutató cikkében [7] megfogalmazta és elemezte azt a hipotézist, hogy mivel a fertőző rák ismert sejtjei egysejtű élősködőknek tekinthetők, amelyek többsejtű élőlényekből fejlődtek ki, így amint ezek a sejtek kialakulhatnak. végül többsejtű élőlényekké fejlődnek.amelyeknek leszármazottai a mai napig fennmaradtak. Ebben a munkában négy kiválasztott organizmuscsoport genomjának elemzését végezték el - a Placozoa , Dicyemida , Orthonectida és a Myxosporea alosztályból . Az első három kiválasztott csoport esetében a "BOTRÁLT hipotézis" nem igazolódott be, az utolsó (Myxosporea) esetében valószínűnek tűnik, de kevés adat áll rendelkezésre a végső következtetéshez.