Proteázgátlók (farmakológia)

Az oldal jelenlegi verzióját még nem ellenőrizték tapasztalt közreműködők, és jelentősen eltérhet a 2021. december 5-én felülvizsgált verziótól ; az ellenőrzések 2 szerkesztést igényelnek .

A proteázgátlók (PI-k) a vírusellenes gyógyszerek egy osztálya , amelyeket széles körben alkalmaznak a HIV/AIDS és a hepatitis C kezelésére. A proteázgátlók megakadályozzák a vírus replikációját azáltal, hogy szelektíven kötődnek a vírusproteázokhoz (például a HIV-1 proteázhoz ) , és blokkolják a fertőző vírusrészecskék előállításához szükséges prekurzor fehérjék proteolitikus hasítását .

A klinikai gyakorlatban kifejlesztett és jelenleg használt proteázgátlók a következők:

Tekintettel ezeknek a gyógyszereknek a célpontjának specifikusságára, az antibiotikumokhoz hasonlóan fennáll a gyógyszerrezisztens mutált vírusok kialakulásának veszélye. Ennek a kockázatnak a csökkentése érdekében gyakori, hogy több különböző gyógyszert együtt alkalmaznak, mindegyik más célpontot céloz meg.

Antiretrovirális gyógyszerek

A proteázgátlók a kifejlesztett antiretrovirális gyógyszerek második osztályát képezték. Az ebbe az osztályba tartozó első gyógyszereket, a szakinavirt , a ritonavirt és az indinavirt 1995 végén és 1996-ban hagyták jóvá. Két éven belül az AIDS okozta halálozási arány az Egyesült Államokban több mint 50 000-ről körülbelül 18 000-re csökkent [2] . Ezt megelőzően az éves halálozási arány évente körülbelül 20%-kal nőtt.

Név Kereskedelmi név Vállalat Szabadalom Az FDA jóváhagyásának dátuma Megjegyzések
Saquinavir Invirase, Fortovase Hoffmann–La Roche 5,196,438 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom 1995. december 6 Az első proteáz inhibitor, amelyet az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) hagyott jóvá.
Ritonavir Norvir AbbVie 5,541,206 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom 1996. március 1 A szabadalom megadásakor az AbbVie az Abbott Laboratories része volt.
indinavir Crixivan Merck & Co. US 5,413,999 számú szabadalom 1996. március 13 —
Nelfinavir Viracept Hoffmann–La Roche 5,484,926 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom 1997. március 14 —
Amprenavir Agenerase GlaxoSmithKline 5,585,397 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom 1999. április 15 Az FDA által jóváhagyott 16. antiretrovirális gyógyszer. Ez volt az első proteázgátló, amelyet nyolcóránként naponta kétszer szedtek be. A kényelmes adagolásért árat kellett fizetni, mivel a szükséges adag 1200 mg 8 nagyon nagy lágyzselében. A gyártást a gyártó 2004. december 31-én leállította, mivel azt fozamprenavirra cserélték.
Lopinavir Kaletra AbbVie 5,914,332 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom 2000. szeptember 15 Kizárólag fix dózisú ritonavirrel kombinálva értékesítik (lásd Lopinavir/Ritonavir ). A szabadalom megadásakor az AbbVie az Abbott Laboratories része volt.
Atazanavir Reyataz Bristol-Myers Squibb US 5,849,911 számú szabadalom 2003. június 20 Az atazanavir volt az első proteázgátló, amelyet napi egyszeri adagolásra hagytak jóvá. Úgy tűnik, hogy kevésbé valószínű, hogy lipodystrophiát és magas koleszterinszintet okoz mellékhatásként. Előfordulhat, hogy nem keresztrezisztens más proteázgátlókkal.
Fozamprenavir Lexiva, Telzir GlaxoSmithKline — 2003. október 20 Amprenavir prodrug . Az emberi szervezet a fozamprenavirt metabolizálja, és így a hatóanyag, az amprenavir keletkezik. Ez a metabolizáció megnöveli az amprenavir elérhetőségének időtartamát, így a fozamprenavir az amprenavir lassú felszabadulású változata, és így a standard amprenavirhoz képest csökken a szükséges tabletták száma.
Tipranavir Aptivus Boehringer Ingelheim — 2005. június 22 —
Darunavir elnök Janssen Therapeutics 6,248,775 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom 2006. június 23 2016-tól a darunavir az OARAC által javasolt kezelési lehetőség korábban nem kezelt és nem kezelt felnőttek és serdülők számára [3] . A folyamatban lévő III. fázisú vizsgálatok azt mutatják, hogy a darunavir/ritonavir kombináció jobb, mint a lopinavir/ritonavir kombináció első vonalbeli terápiában [4] . A darunavir hosszú idő óta az első gyógyszer, amelynek ára nem emelkedett. Ez felülmúlta a másik két ilyen típusú gyógyszert, és megegyezik egy harmadik árával. [5] [6] [7]

Egyéb tevékenységek

Antiprotozoális aktivitás

A kutatók a HIV kezelésére kifejlesztett proteázgátlók alkalmazását kutatják protozoaellenes szerekként malária és protozoális gyomor-bélrendszeri fertőzések ellen:

Rákellenes tevékenység

A kutatók azt vizsgálják, hogy a proteázgátlók alkalmazhatók-e a rák kezelésére. Például a nelfinavir és az atazanavir képesek elpusztítani a tumorsejteket tenyészetben ( Petri-csészében ) [11] . Ezt a hatást embereken még nem vizsgálták; de a laboratóriumi egereken végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a nelfinavir képes elnyomni a daganatok növekedését ezekben az állatokban, ami szintén ígéretes irány a gyógyszer emberen történő tesztelésére [12] .

A proteaszóma inhibitorok , mint például a bortezomib , jelenleg az első vonalbeli gyógyszerek a mielóma multiplex kezelésében .

A tanomasztát az egyik mátrix metalloproteináz inhibitor, amely a rák kezelésére használható. A Batimastat Ledniker könyvéből is jól ismert volt.

Mellékhatások

A proteázgátlók lipodystrophia -szindrómát , hiperlipidémiát , 2- es típusú diabetes mellitust és veseköveket okozhatnak [13] . Ezt a lipodystrophiát az indinavir (Crixivan) után a köznyelvben "Crix hasának" nevezik [14] .

Lásd még

Jegyzetek

  1. ↑ 1 2 "A törzsek használata a gyógyszerészeti anyagok nemzetközi nem védett elnevezéseinek (INN) kiválasztásában" (PDF) . Egészségügyi Világszervezet (2013). Letöltve: 2021. április 26. Az eredetiből archiválva : 2017. augusztus 9..
  2. ↑ "HIV Surveillance --- Egyesült Államok, 1981--2008" . cdc.gov (2011. június 3.). Letöltve: 2021. április 26. Az eredetiből archiválva : 2013. november 9..
  3. ↑ Útmutató az antiretrovirális szerek használatához HIV-1-fertőzött felnőtteknél és serdülőknél . Kidolgozta a DHHS Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents – Az Office of AIDS Research Advisory Council (OARAC) munkacsoportja (2016. július 14.). Letöltve: 2016. november 5. Az eredetiből archiválva : 2013. május 23.
  4. ↑ Madruga JV; Berger D; McMurchie M; et al. (2007. július). "A darunavir-ritonavir hatékonysága és biztonságossága a lopinavir-ritonavir hatásosságával és biztonságosságával összehasonlítva 48 hetes kezelésben részesült HIV-fertőzött betegeknél a TITAN-ban: randomizált, kontrollált fázis III vizsgálat." Lancet . 370 (9581): 49-58. DOI : 10.1016/S0140-6736(07)61049-6 . PMID  17617272 .
  5. ↑ Liz Highleyman, a Patient Advocates méltatja az új PI Darunavir árképzését, http://www.hivandhepatitis.com/recent/2006/ad1/063006_a.html Archiválva : 2021. április 26. a Wayback Machine -nél
  6. ↑ Darunavir – az első molekula a gyógyszerrezisztens HIV kezelésére . Letöltve: 2021. április 26. Az eredetiből archiválva : 2009. március 31..
  7. ↑ Borman S (2006). „Hatékonyság megőrzése az elkerülő HIV-vel szemben: A darunavir analóg az AIDS-vírus alakváltóihoz: Az ellenállás hiábavaló lehet” . Vegyészeti és mérnöki hírek . 84 (34): 9. doi : 10.1021/ cen- v084n034.p009 . Archiválva az eredetiből, ekkor: 2007-12-05 . Letöltve: 2021-04-26 . Elavult használt paraméter |deadlink=( súgó )
  8. ↑ Dunn L.A.; Andrews KT; McCarthy JS; et al. (2007). "A proteázgátlók aktivitása a Giardia duodenalis és a metronidazol-rezisztens Trichomonas vaginalis ellen." Int. J. Antimicrob. Ügynökök . 29 (1): 98-102. DOI : 10.1016/j.ijantimicag.2006.08.026 . PMID  17137752 .
  9. ↑ Andrews KT; Fairlie D.P.; Madala PK; et al. (2006). „A humán immundeficiencia vírus proteáz gátlóinak hatékonysága in vitro Plasmodium falciparum ellen és in vivo rágcsáló malária ellen” . Antimikrobiális. Agents Chemother . 50 (2): 639-48. DOI : 10.1128/AAC.50.2.639-648.2006 . PMC  1366900 . PMID  16436721 .
  10. ↑ Doyle PS, Zhou YM, Engel JC, McKerrow JH (2007). „A cisztein-proteáz-gátló meggyógyítja a Chagas-betegséget immunhiányos egér fertőzési modellben ” Antimikrobiális szerek és kemoterápia . 51 (11): 3932-9. DOI : 10.1128/AAC.00436-07 . PMC2151429  _ _ PMID  17698625 .
  11. ↑ JJ Gills; et al. (2007). „A nelfinavir, egy ólom HIV-proteáz-gátló, egy széles spektrumú rákellenes szer, amely in vitro és in vivo endoplazmatikus retikulum stresszt, autofágiát és apoptózist indukál . ” Klinikai rákkutatás . 13 (17): 5183-94. DOI : 10.1158/1078-0432.CCR-07-0161 . PMID  17785575 . Archiválva az eredetiből, ekkor: 2009-03-05 . Letöltve: 2021-04-26 . Elavult használt paraméter |deadlink=( súgó )
  12. ↑ Pyrko, P.; Kardosh, A; Wang, W; Xiong, W; Schonthal, A. H.; Chen, T. C. (2007). „A HIV-1 proteáz inhibitorok, a nelfinavir és az atazanavir rosszindulatú glióma halálát idézik elő azáltal, hogy endoplazmatikus retikulum stresszt váltanak ki”. rákkutatás . 67 (22): 10920-8. DOI : 10.1158/0008-5472.CAN-07-0796 . PMID  18006837 .
  13. ↑ Fantry, LE (2003). "Proteáz-gátlóval összefüggő diabetes mellitus: a morbiditás és halálozás lehetséges oka." Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes . 32 (3): 243-4. DOI : 10.1097/00126334-200303010-00001 . PMID  12626882 .
  14. ↑ Capaldini, L. (1997). „A proteázgátlók metabolikus mellékhatásai: koleszterin, trigliceridek, vércukorszint és „Crix belly ” ”. AIDS-kezelési hírek (277): 1&ndash, 4. PMID  11364559 .