Hepatitis C vírus

Az oldal jelenlegi verzióját még nem ellenőrizték tapasztalt közreműködők, és jelentősen eltérhet a 2020. október 20-án felülvizsgált verziótól ; az ellenőrzésekhez 10 szerkesztés szükséges .
Hepatitis C vírus

A sejttenyészetből tisztított "Hepatitis C vírus" elektronmikroszkópos felvétele . Méret = 50  nanométer
tudományos osztályozás
Csoport:Vírusok [1]Birodalom:RiboviriaKirályság:OrthornaviraeTípusú:KitrinoviricotaOsztály:FlasuviricetesRendelés:AmarilloviralesCsalád:FlaviviridaeKilátás:Hepatitis C vírus
Nemzetközi tudományos név
Hepacivírus C

A hepatitis C vírus ( lat .  Hepacivirus C , HCV) a hepatitis C kórokozója emberekben és csimpánzokban . A Flaviviridae családba ( Hepacivirus nemzetségbe) tartozó RNS -vírus; ugyanebbe a nemzetségbe tartoznak a hepatitis C-szerű betegségeket okozó vírusok kutyákban és lovakban [2] [3] ). 1989-ben fedezték fel egy vírus DNS-másolatának klónozásával, amely nem A, nem B típusú parenterális hepatitist okozott fertőzött csimpánzokban. Ez az első vírus, amelyet jóval az elektronmikroszkópos leképezése előtt nukleotidszekvencia-megfejtés alapján azonosítottak [4] [5] . A baltimore-i vírusok osztályozása szerint a IV. osztályba tartozik. Eddig a világ lakosságának legalább 3%-a fertőződött meg ezzel a vírussal [ 6 ] .

2020-ban az orvosi Nobel-díjat Harvey Alter , Charles Rice és a brit Michael Houghton amerikai virológusok kapták a hepatitis C vírus felfedezéséért [7] [8] [9] .

Felfedezési előzmények

Az első munkát, amely végül sikeresen zárult a vírus azonosításával és a májbetegségekben betöltött kóros szerepének megállapításával , még az 1970-es évek elején kezdte meg Harvey Alter . Alter, az Egyesült Államok Nemzeti Egészségügyi Intézetében dolgozó vérminták vizsgálatával próbálta kideríteni a hepatitis okait a vérátömlesztés során (akkor a vérátömlesztések következtében kialakuló hepatitis valószínűsége elérte a 30%-ot) vérminták vizsgálatával. egészséges recipienseknél hepatitist okozott. 1975-re megállapította, hogy a hepatitis egyes eseteiért valószínűleg egy fel nem fedezett vírus felelős. Az 1970-es évek végén Alter kísérletileg bebizonyította az új betegség fertőző természetét azáltal, hogy olyan donoroktól származó csimpánzvérszérumot transzfúzióval , akiknek vére hepatitist okozott. [tíz]

Sokáig nem lehetett megállapítani, hogy mi okozza pontosan a hepatitis C-t. 1982-ben Michael Houghton laboratóriumi kutatásba kezdett a hepatitis C kórokozójának azonosítására. Az 1980-as évek végére sikerült egy új megközelítést – a molekuláris klónozást – alkalmazni. a vírusok genomjának fragmentumai baktériumokban . [11] Houghton és kutatócsoportja munkájának köszönhetően nemcsak a kórokozó azonosítása, hanem a szűrővizsgálatok széleskörű elterjedése is lehetővé vált (1990 óta kezdték alkalmazni), ami lehetővé tette a drasztikus csökkenti a vérátömlesztéses fertőzések gyakoriságát.

Charles Rice volt az alapítója a hepatitis C vírus laboratóriumi vizsgálatának, modellállatok és sejtkultúrák felhasználásával. [12] Kezdetben a csimpánz volt az egyetlen állatfaj, amely képes volt megfertőzni a hepatitis C vírust, de a majmok kutatása nagyon költséges és összetett, és ami a legfontosabb, nagyon szigorú etikai korlátozások vonatkoznak rájuk. Ezek a körülmények nagyon megnehezítik az új releváns adatok megszerzését. 2000-ben egy Rice vezette csapat sikeres hepatitis C vírustenyészetről számolt be egy emberi májrák sejtvonalban. Sikeresek egy olyan immunszuppresszált egerek kiméra vonalának létrehozásában is , amelyek mája humán hepatocitákból áll, így fogékonyak lettek az emberi vírusra (az immunitás hiánya megakadályozza az idegen sejtek kilökődését). Rice és csoportja munkájának köszönhetően sikerült részletesen tanulmányozni a vírus biológiáját, és megkezdődhetett a hatékony gyógyszerek keresése (az ő laboratóriumában indult el az első ilyen munka).

2020-ban Alter, Houghton és Rice élettani és orvosi Nobel-díjat kapott a hepatitis C vírus felfedezéséért és az emberi májbetegségben betöltött szerepéért. Mindhárom díjazott korábban bevett és most aktívan részt vesz a hepatitis C vírus elleni vakcina kifejlesztésében [13] .

Épület

Genom

A vírusgenomot egy körülbelül 9400 nukleotid méretű egyszálú lineáris (+)RNS képviseli , amely mind az mRNS funkcióját képes ellátni, mind a vírusgenom leánymásolatainak szintéziséhez templátként szolgál. [14] A genom csak egy gént tartalmaz , amely 9 különböző fehérjét kódol . Kezdetben a hepatitis C vírus RNS- e körülbelül 3000 aminosav hosszúságú polipeptiddé alakul át . A vírusgenom két nem kódoló régiót és egy nagy nyitott leolvasási keretet tartalmaz, amely strukturális és nem szerkezeti fehérjéket kódol. A szerkezeti fehérjéket kódoló gének az RNS lánc 5' végén, míg a nem szerkezeti fehérjék a 3' végén találhatók. A strukturális fehérjék közé tartoznak a mag-, E1- és E2-fehérjék. A magfehérje egy nukleokapszid fehérje, RNS-kötő aktivitással rendelkezik, modulálja egyes sejtgének transzkripcióját és transzlációját, valamint onkogén potenciállal rendelkezik. A hepatitis C vírus közvetlen citopátiás hatásának súlyossága a magfehérjével függ össze, az E1 és E2 fehérjék - a vírus külső héjának glikoproteinekjei nagymértékben variálhatók, C-terminális részeik hidrofóbok és elviselhetőek. részt vesz a sejtmembránnal való kölcsönhatásban. A szerkezeti zóna kódolja a p7 peptidet is, amely fontos szerepet játszik a virion fertőzött sejtből történő felszabadulásában. A vírusgenom nem strukturális régiója 6 fehérjét kódol - NS2 , NS3 , NS4A , NS4B , NS5A és NS5B . Úgy gondolják, hogy az NS2 és NS4 funkciói a sejtmembránhoz kapcsolódnak. Ezenkívül az NS2 fehérje egy vírusos cink-függő proteináz, és a celluláris peptidázokkal együtt részt vesz a vírus poliproteinjéből való autokatalitikus levágásában. Az NS3 fehérje egy vírus proteináz , amely fontos szerepet játszik a vírusfehérjék feldolgozásában . Az NS4A fehérje az NS3 effektoraként vagy kofaktoraként működik, szabályozza a replikáz funkcióval rendelkező NS5A fehérje foszforilációját . Van néhány bizonyíték arra vonatkozóan, hogy az IFN-α- val szembeni rezisztencia az NS5A-tól függ , mivel annak van egy olyan régiója, amely az IFN-α-val indukálható proteinkináz gátlásában vesz részt. Az NS5B fehérje egy vírus RNS-függő RNS polimeráz . A jelenlegi elképzelések szerint egy fertőzött sejtben az NS4A, NS4B, NS5A és NS5B fehérjék az NS3 fehérjével együtt olyan szerkezetté asszociálódnak, amely fontos szerepet játszik a vírus replikációjában. Az 5'- és 3'- nem kódoló régiók nagyfokú konzervativitása és a vírusreplikációban betöltött fontos szerepük ígéretes célpontokká teszik őket a vírusos hepatitis C kezelésének fejlesztésében és megelőzésében.

A HCV genom egyik legfontosabb jellemzője a magas szaporodási szint és a replikációs hibák gyakorisága miatti kifejezett heterogenitás. A vírusrészecskék termelésének sebessége eléri a napi 10 11 -10 12 -t, a vírusrészecskék felezési ideje 2,2-7,2 óra (átlagosan körülbelül 3 óra). Becslések szerint minden fertőzött hepatocita naponta körülbelül 50 viriont termel. A genom egyes régióinak mutációira való érzékenysége eltérő (a legváltozatosabbak a külső burok E2 és E1 glikoproteineket kódoló régiói). A HCV ilyen multivarianciája állandó versenyhez vezet az új antigén variánsok kialakulása és a semlegesítő antitestek termelése között , ami biztosítja az immunológiai felügyelet elől való „menekülést”, valamint a vírusellenes gyógyszerekkel és a hosszú távú, hosszú távú krónikus krónikus betegségekkel szembeni rezisztencia kialakulását. a HCV fennmaradása a szervezetben.

Úgy gondolják, hogy a HCV genetikai anyaga nem képes beépülni a fertőzött sejtek genomjába [4] [5] [15] .

A virion szerkezete

A virionok mérete 30-50 nm.

A vérben a vírusrészecskék körülbelül 75%-a alacsony és nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinekhez kapcsolódik . A lipoproteinek szintézise a hepatociták endoplazmatikus retikulumában (EPR) megy végbe , ahol feltehetően kölcsönhatásba lépnek a HCV fehérje-lipid membránjával, komplexet képezve (ún. lipovírus részecskéket). Egy ilyen komplex részeként a vírusrészecskék védve vannak az antitestek hatásaitól, és az LDL-receptorokkal való kölcsönhatás miatt behatolnak a sejtekbe (elsősorban a hepatocitákba). Ezenkívül az SR-BI receptor ( nagy sűrűségű lipoprotein receptor) részt vesz a hepatitis C vírus lipovírus részecskéinek a sejtekbe való behatolási mechanizmusában .

A vírusrészecskék fehérje-lipid héjjal rendelkeznek, amelyet a fertőzött sejtek lipidjei és a vírus felszíni fehérjéi alkotnak. A héj alatt található az ikozaéderes nukleokapszid , amelyet a mag (core) fehérje alkot, és vírus RNS-t tartalmaz. A nukleokapszid mérete 33-40 nm.

A hepatitis C vírus részletes szerkezete még nem tisztázott, ami a fertőzött emberek és állatok vérének alacsony vírustartalmának (a vírus nem szaporodik a sejttenyészetekben), valamint a vírusrészecskék képződési képességének köszönhető. komplexek antitestekkel és vérlipoproteinekkel [4] [5] [15] .

Egy vírus életciklusa

A vírus RNS-e, amely genomjának anyagi alapját képezi, mRNS - ként működhet , amely teljes mértékben lefordítható a fertőzött sejtek EPR riboszómáira . Az ilyen teljes transzláció eredményeként az összes vírusfehérjét tartalmazó poliprotein képződik. A poliproteint sejt- és vírusproteázok segítségével hasítják funkcionális fehérjékre (3 szerkezeti fehérje képződik, amelyek aztán bekerülnek az érett vírusba, és 7 nem szerkezeti fehérje, amelyek biztosítják a HCV replikációját) [6] . Az E1 és E2 fehérjék folding és poszttranszlációs módosulási folyamatai teljes egészében az EPR térben zajlanak.

A vírus genomiális RNS-én, amely a szaporodás templátjaként működik, a vírusgenom leánymásolatainak szintézise is megtörténik egy specifikus vírus RNS polimeráz részvételével , amely a poliprotein hasítása eredményeként képződik. Emiatt a hepatitis C vírus genomiális RNS-e önálló fertőzőképességgel rendelkezik (akkor is képes megfertőzni a sejteket, ha „csupasz formában”, azaz nem érett virionok részeként kerül beléjük), ami mellesleg , a Baltimore-i osztályozás összes IV. osztályú vírusára jellemző . A vírusgenom leánymásolatai viszont mRNS -ként és a fertőzött sejtek által termelt új virionok részeként is működhetnek [16] .

A HCV-részecskék összeszerelése az endoplazmatikus retikulum membránjaiban, a Golgi-készülék vakuólumaiban és a citoplazmában történik . A magfehérje az ER citoplazmatikus felületén és a citoplazma lipidvakuólumaiban marad, míg a burokfehérjék részben behatolnak az ER belső üregébe. Az endoplazmatikus retikulumban az E1 és E2 fehérjék komplexet alkotnak, és feldolgozáson mennek keresztül , ami valószínűleg a Golgi apparátus szekréciós vakuólumaiban végződik. Az RNS becsomagolása után a nukleokapszid beburkolódik, és a vírus az ER tartályokba jut. A kialakult vírusrészecskék szekréciós vakuolák részeként hagyják el a sejtet. A virionok képződésének sebessége krónikus HCV fertőzésben szenvedő betegeknél elérheti a napi 10 12 részecskét.

Az LDL-receptor mellett a CD81 -receptor (amely a legtöbb sejt felszínén van kitéve) részt vesz a vírus sejtekbe való bejutásának mechanizmusában. Úgy gondolják, hogy ehhez a receptorhoz kötődő vírusrészecskék, amelyek nem kapcsolódnak lipoproteinekhez, bejutnak a sejtekbe.

A HCV nem csak a májat érinti, hanem néhány más szövetet és szervet is. Képes replikálódni különösen az immunrendszer sejtjeiben, beleértve a monocitákat / makrofágokat és B-sejteket , dendritikus sejtekben , hematopoetikus progenitor sejtekben, mikrogliákban , kardiomiocitákban , bélhámban, oszteoblasztokban és nyirokcsomók B-sejttüszőiben . Kimutatták, hogy a fertőzött limfoid sejtek az egészséges máj fertőzésének okai lehetnek az átültetés során. Az extrahepatikus fertőzéstároló forrásként szolgálhat a betegség újraaktiválásához az interferonterápia befejezése után, és szerepet játszhat az immunrendszer olyan kóros folyamatainak kialakulásában is, mint a B-sejtes limfóma és a vegyes krioglobulinémia [4] [ 4]. 5] .

Vírus altípusai

A HCV 8 fő genotípusa létezik, amelyek az RNS elsődleges szerkezetének különbségei alapján több mint 100 altípusra oszthatók. A hepatitis C vírus típusait arab számokkal (1-8), altípusait latin betűkkel (1a, 1b, 2a stb.) jelöljük. Mindegyik vírus genotípusnak megvannak a maga patogenezisének és átviteli útvonalának sajátosságai, amelyek meghatározzák a helyes és pontos diagnózis fontosságát, valamint az alkalmazott vírusellenes terápia jelentős különbségeit. Az 1b genotípus nagyobb valószínűséggel vezet cirrhosis és hepatocelluláris karcinóma kialakulásához a májban . Az 1a és 3b altípusok túlnyomórészt "fecskendős" módszerrel terjednek, ezért ezek a leggyakoribbak az intravénás kábítószer-használók körében . Az 1b altípust leggyakrabban vérátömlesztéssel továbbítják .

A HCV genotípusok földrajzi eloszlásukban jelentősen eltérnek egymástól. Így például a 6-os genotípus főleg Délkelet-Ázsiában van elterjedve . 4-es genotípus Észak- és Közép -Afrikában , 5-ös Dél- Afrikában . Japánban az 1b genotípus dominál. Az USA -ban  - 1a genotípus. Oroszország európai részén az 1b és 3a genotípusok dominálnak [4] [17] .

Az egyik genotípussal való fertőzés nem ad immunitást egy másik típussal szemben, így lehetséges a két vagy több törzzsel való egyidejű fertőzés. A legtöbb esetben az egyik törzs dominál a másikkal szemben [15] .

A vírus eredete

Úgy tűnik, hogy minden létező genotípus az 1b genotípus leszármazottja. A molekuláris evolúciós vizsgálatok modern módszerei azt mutatják, hogy a 2-6 genotípus körülbelül 300-400 évvel ezelőtt alakult ki, altípusokra osztásuk pedig körülbelül 200 évvel ezelőtt kezdődött [18] [19] . Végül a 20. század közepére kialakult a hepatitis C vírus altípusainak modern skálája .

A HCV evolúciós eredete még mindig nem tisztázott, de az általánosan elfogadott nézőpont zoonózisos eredete : a vírus valószínűleg denevérektől és/vagy rágcsálóktól terjedt az emberre [20] . Az evolúciós filogenetikai vizsgálatokból származó adatok azt mutatják, hogy Afrika a vírus ősi hazája . A rabszolga-kereskedelem virágkora a 17. század végén. kezdetét jelentette a vírus afrikai kontinensen túli felszabadulása és széles körű elterjedése a Föld lakossága körében (a fő elterjedési irány a karibi térség volt ). A 3-as genotípusú vírus evolúciós elemzése azonban azt jelzi, hogy ez a genotípus a Délkelet-Afrika, a Közel-Kelet és Dél-Ázsia közötti arab rabszolga-kereskedelem idején kezdett el terjedni . A gyarmatosítás korszakában az afrikai gyarmatok forrásul szolgáltak a vírus Európa országaiba való terjedéséhez . De egészen a XX. század elejéig. a HCV terjedési aránya az emberi populációban alacsony volt, és az általános incidencia alacsony volt. És csak a 20. században következett be a HCV valóban globális elterjedése a Föld lakossága körében, amelyet az előfordulás széles körben elterjedt, meredek növekedése kísért, különálló járványügyileg hátrányos helyzetű régiók kialakulásával. A HCV terjedésének több hulláma van a XX. században: 1. világháború , amelyet a népesség első valóban tömeges vándorlása kísért a földkerekség különböző régiói között (elsősorban Európa , Délkelet-Ázsia és Észak-Amerika között ) 2. II. , amelyet tömeges vándorlások és a vérátömlesztés és a gyógyszerek intravénás beadási módszereinek széleskörű bevezetése is kísért az orvosi gyakorlatban ; 4. A heroinfüggőség terjedése a 60-as évektől . XX a [21]-ben .

Fenntarthatóság a külső környezetben

50 °C-ig ellenáll a hőmérsékletnek, de magasabb hőmérsékleten inaktiválódik, szerves oldószerek, UV-sugárzás és szokásos fertőtlenítőszerek hatására . Általában a vírus nem stabil a külső környezetben [16] .

Immunogenitás

A HCV gyenge immunogenitású , ezért csak enyhe és elhúzódó immunválaszt vált ki (a specifikus antitestek, amelyek szintén gyenge vírussemlegesítő hatással bírnak, legkorábban 2 héttel a vírus szervezetbe jutása után kezdenek kialakulni). Ugyanez a körülmény az oka annak, hogy a HCV képes újbóli fertőzést okozni akut formában megbetegedett és felépült emberekben. A vírusos hepatitis C-ből felépült emberek legfeljebb 60%-a nem rendelkezik HCV-antigénekkel szembeni antitestekkel 3 év elteltével (azoknál az egyéneknél, akiknek vérében hosszabb ideig kimutatható antitestek találhatók, alacsony titerben találhatók) [4] [16] .

Hepatitis C oltás

A vakcina létrehozására tett kísérletek a kórokozó 1989-es azonosítása óta folyó aktív kutatás ellenére még nem jártak sikerrel. A legtöbb szakértő szkeptikus a hepatitis C elleni klasszikus vakcina létrehozásának lehetőségével kapcsolatban. Jelenleg ezen a területen a fő erőfeszítések a vírusellenes immunitás sejtmechanizmusainak serkentésére szolgáló eszközök felkutatására és fejlesztésére összpontosulnak, különösen a DNS-oltások révén . 4] [17] [16] [22] .

Lásd még

Jegyzetek

  1. ↑ Vírusok taxonómiája a Vírusok  Taxonómiájának Nemzetközi Bizottsága (ICTV) honlapján .
  2. ↑ A. Kapoor, P. Simmonds, G. Gerold, N. Qaisar, K. Jain. A hepatitis C vírus kutyahomológjának jellemzése  // Proceedings of the National Academy of Sciences  . - Nemzeti Tudományos Akadémia , 2011-07-12. — Vol. 108 , iss. 28 . - P. 11608-11613 . - ISSN 1091-6490 0027-8424, 1091-6490 . - doi : 10.1073/pnas.1101794108 .
  3. ↑ P. D. Burbelo, E. J. Dubovi, P. Simmonds, J. L. Medina, J. A. Henriquez. A genetikailag változatos hepacivírusok szerológiailag támogatott felfedezése egy új gazdaszervezetben  //  Journal of Virology. — 2012-06-01. — Vol. 86 , iss. 11 . - P. 6171-6178 . — ISSN 0022-538X . - doi : 10.1128/JVI.00250-12 .
  4. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 L.I. Nikolaev. Hepatitis C vírus: a vírus antigénjei és a makroorganizmus immunrendszerének reakciója azokra: tájékoztató és módszertani kézikönyv. - Novoszibirszk: Vector-Best, 2009. - 78 p.
  5. ↑ 1 2 3 4 Tudományos Elektronikus Könyvtár . monographies.ru. Letöltve: 2020. április 2.
  6. ↑ 1 2 Van esélyünk legyőzni a hepatitis C-t? • Tudományos hírek . "Elemek". Letöltve: 2020. június 9. Az eredetiből archiválva : 2020. június 9..
  7. ↑ Deutsche Welle (www.dw.com). Három amerikai és brit virológus kapja az orvosi Nobel-díjat | dw | 2020.10.05  . (orosz)  ? . DW.COM . Letöltve: 2020. október 7. Az eredetiből archiválva : 2020. október 11.
  8. ↑ Elena Plavskaya. Kihirdették a 2020-as orvosi Nobel-díj nyerteseit . Izvesztyia (2020. október 5.). Letöltve: 2020. október 7. Az eredetiből archiválva : 2020. október 8..
  9. ↑ Orvosi Nobel-díjat a hepatitis C vírus felfedezéséért . RIA Novosti (20201005T1237). Letöltve: 2020. október 7. Az eredetiből archiválva : 2020. október 6..
  10. ↑ Tabor, E., Gerety, RJ, Drucker, JA, Seeff, LB, Hoofnagle, JH, Jackson, DR, April, M., Barker, LF, Pineda Tamondong, G. Nem A, nem B hepatitis átvitele emberből csimpánzoknak. Lancet 1:463 466, 1978.
  11. ↑ Houghton, M (2009). „A hosszú és kanyargós út a hepatitis C vírus azonosításához vezet.” J. Hepatol . 51 (5): 939-948. DOI : 10.1016/j.jhep.2009.08.004 . PMID  19781804 .
  12. ↑ Nair, P. (2011. április 18.). „Charles M. Rice profilja” . Proceedings of the National Academy of Sciences . 108 (21): 8541-8543. DOI : 10.1073/pnas.1105050108 . PMC  3102406 . PMID  21502493 .
  13. ↑ Élettani és orvosi Nobel-díj – 2020 • Tudományos hírek . "Elemek" . Letöltve: 2020. október 9. Az eredetiből archiválva : 2022. március 2.
  14. ↑ Kato N (2000). „A humán hepatitis C vírus (HCV) genomja: génszervezés, szekvenciadiverzitás és variáció”. Microb. Összeg. Genom . 5 (3): 129-51. DOI : 10.1089/mcg.2000.5.129 . PMID  11252351 .
  15. ↑ 1 2 3 Ksenia Shcherbak. Hepatitis C vírus (HCV, HCV) . Hepatitis C - oldal és fórum a vírusos hepatitis diagnosztizálásáról és kezeléséről. Letöltve: 2020. április 2. Az eredetiből archiválva : 2022. március 3.
  16. ↑ 1 2 3 4 A.I. Zincsenko, D.A. Parul. A vírusok molekuláris biológiájának és az antivirális terápia alapjai. - Minszk: Felsőiskola, 2005. - S. 164. - 214 p. — ISBN 985-06-1049-2 .
  17. ↑ 1 2 A. I. Migunov. Májgyulladás. Modern nézet a kezelésről és a megelőzésről. - Szentpétervár. : Ves, 2014. - S. 39. - 128 p. — ISBN 978-5-9573-0519-4 .
  18. ↑ Muhammad T Sarwar, Humera Kausar, Bushra Ijaz, Waqar Ahmad, Muhammad Ansar. Az NS4A fehérje a HCV történetének markere arra utal, hogy a különböző HCV genotípusok eredetileg az 1b genotípusból fejlődtek ki  // Virology Journal. — 2011-06-23. - T. 8 . - S. 317 . — ISSN 1743-422X . - doi : 10.1186/1743-422X-8-317 . Archiválva az eredetiből: 2020. február 22.
  19. ↑ Marco Salemi, Anne-Mieke Vandamme. A hepatitis C vírus evolúciós mintái, amelyeket a teljes genomszekvenciák elemzésével tanulmányoztak  //  Journal of Molecular Evolution. - 2002-01-01. — Vol. 54 , iss. 1 . - P. 62-70 . — ISSN 1432-1432 . - doi : 10.1007/s00239-001-0018-9 .
  20. ↑ Hepatitis C vírus: honnan származik? . BBC News Ukraine (2013. május 2.). Letöltve: 2022. február 3. Az eredetiből archiválva : 2022. február 3..
  21. ↑ A. B. Zhebrun, O. V. Kalinina. VÍRUSOS HEPATITISZ C: A járványfolyamat fejlődése, A VÍRUS Evolúciója  // Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology. — 2016-02-28. - T. 0 , nem. 1 . – S. 102–112 . — ISSN 2686-7613 . - doi : 10.36233/0372-9311-2016-1-102-112 . Archiválva az eredetiből 2022. február 3-án.
  22. ↑ Semlegesítsd a gyengéd bérgyilkost. Mikor lesz elérhető a hepatitis C elleni védőoltás ? RIA Novosti (20190728T0800+0300). Letöltve: 2020. április 2. Az eredetiből archiválva : 2020. szeptember 18.
  Ugrás a Wikidata elemre  Szótárak és enciklopédiák
Taxonómia
Bibliográfiai katalógusokban