Kromoszóma átrendeződések

A kromoszóma-átrendeződések ( kromoszómamutációk vagy kromoszóma-rendellenességek)  olyan mutációk, amelyek megváltoztatják a kromoszómák szerkezetét . A kromoszóma-átrendeződések következő típusait osztályozzák: deléciók (kromoszómaszakasz elvesztése), inverziók (a kromoszóma szakasz génjei sorrendjének megváltoztatása visszafelé), duplikációk (kromoszóma-szakasz ismétlődése), transzlokációk (kromoszómaszakasz átvitele) másikba), valamint a dicentrikus és gyűrűs kromoszómák. Az izokromoszómák is ismertek, amelyek két azonos karral rendelkeznek. Ha az átrendeződés megváltoztatja egy kromoszóma szerkezetét, akkor az ilyen átrendeződést intrakromoszómálisnak (inverziók, deléciók, duplikációk, gyűrűkromoszómák), ha két különböző, akkor interkromoszómálisnak (duplikációk, transzlokációk, dicentrikus kromoszómák) nevezzük. A kromoszóma-átrendeződéseket is kiegyensúlyozottra és kiegyensúlyozatlanra osztják. A kiegyensúlyozott átrendeződések (inverziók, reciprok transzlokációk) nem vezetnek genetikai anyag elvesztéséhez vagy hozzáadásához a kialakulás során, ezért hordozói általában fenotípusosan normálisak. A kiegyensúlyozatlan átrendeződések (deléciók és duplikációk) megváltoztatják a gének dózisarányát, és általában ezek szállítása jelentős eltérésekkel jár a normától.

A kromoszóma-átrendeződések szerepet játszanak az evolúciós folyamatokban és a speciációban [1] , a termékenységi zavarokban, az onkológiai [2] és a veleszületett örökletes emberi betegségekben.

A kromoszóma-rendellenességek okai

A kromoszóma-átrendeződés előfordulásának fő előfeltétele a DNS kettős szálú törések megjelenése a sejtben , vagyis a DNS-hélix mindkét szálában néhány bázispáron belüli törés. A kettős szálú DNS törések spontán módon lépnek fel a sejtben vagy különféle mutagén tényezők hatására: fizikai ( ionizáló sugárzás ), kémiai vagy biológiai ( transzpozonok , vírusok ) természetűek. A DNS kettős szálú törései a meiózis I. profázisában , valamint a T- és B-limfociták érése során jelentkeznek a specifikus szomatikus V(D)J rekombináció során . A kettős szálú DNS-törések újraegyesítési folyamatában bekövetkező megsértések és hibák kromoszóma-átrendeződések megjelenéséhez vezetnek [3] .

Osztályozás

Törlések

Vannak terminális (a kromoszóma terminális részének elvesztése) és interkaláris (a kromoszóma belső részének egy részének elvesztése) deléciók. Ha a deléció kialakulása után a kromoszóma megtartotta a centromert , az más kromoszómákhoz hasonlóan a mitózis során továbbítódik , míg a centromer nélküli területek általában elvesznek. A homológ kromoszómák konjugációja során a meiózis során a normál kromoszómában egy deléciós hurok képződik a hibás kromoszóma interkaláris deléciójának megfelelő helyen, amely kompenzálja a törölt régió hiányát.

Emberben a veleszületett deléciók ritkán ragadják meg a kromoszómák kiterjesztett szakaszait; az ilyen rendellenességek általában az embrió elhalásához vezetnek a fejlődés korai szakaszában. A leginkább tanulmányozott betegség, amelyet egy meglehetősen nagy deléció okoz, a macskakiáltás szindróma , amelyet 1963-ban ír le Jérôme Lejeune . Ez az 5-ös kromoszóma rövid karjának egy részének törlésén alapul . A betegeket számos eltérés jellemzi a normától: a szív- és érrendszer , az emésztőrendszer funkcióinak megsértése, a gége fejletlensége (macska nyávogására emlékeztető jellegzetes sírással), általános fejlődési késés, mentális retardáció , holdkór. formájú arc, szélesen elhelyezkedő szemekkel. A szindróma 50 000 újszülöttből 1-nél fordul elő.

A kromoszóma rendellenességek kimutatására szolgáló modern módszerek, elsősorban a fluoreszcens in situ hibridizáció , lehetővé tették a kromoszómák mikrodeléciói és számos veleszületett szindróma közötti kapcsolat megállapítását. A mikrodeléciók különösen a régóta leírt Prader-Willi- szindrómának és Williams-szindrómának tudhatók be .

Duplikációk

A duplikációk az átrendeződések egy osztálya, amelyek az intra- és interkromoszómális átrendeződéseket egyaránt kombinálják. Általánosságban elmondható, hogy bármilyen duplikáció egy kromoszómarégió egy további másolatának megjelenése, amely közvetlenül a duplikált régió után helyezkedhet el, akkor ez tandem duplikáció, akár egy új helyen, akár egy másik kromoszómában. Az új kópia külön kis kromoszómát képezhet saját telomereivel és centromerével, ekkor szabad duplikáció [4] :2 . Tandem duplikációk jelennek meg a csírasejtekben a meiózis során az egyenlőtlen keresztezés következtében (ebben az esetben a második homológ deléciót hordoz), vagy a szomatikus sejtekben a nem allél homológ rekombináció eredményeként a kettős szálú DNS-törés javítása során. . Az átlépés folyamatában, heterozigótában, amikor egy tandem duplikációjú kromoszóma és egy normál kromoszóma konjugálódik, mint a deléció esetében, kompenzációs hurok jön létre.

Szinte minden organizmusban az rRNS -t (riboszomális RNS) kódoló gének sokasága figyelhető meg. Ezt a jelenséget génredundanciának nevezik . Tehát az E. coliban az rDNS (rRNS-t kódoló DNS) a teljes genom 0,4%-át teszi ki , ami a riboszómális gének 5-10 kópiájának felel meg.

A megkettőződés másik példája a Drosophila Bar mutációja , amelyet T. Morgan és A. Sturtevant fedezett fel az 1920-as években . A mutáció az X kromoszóma 57.0 lókuszának megkettőződéséből adódik. Normál nőstényeknél (B + /B + ) a szemnek 800 oldala van, heterozigóta nőstényeknél (B + /B) a szemnek 350, homozigóta (B/B) mutációban csak 70 oldala van. Háromszor ismétlődő génnel rendelkező nőstényeket is találtunk - kettős Bar (B D /B + ).

1970-ben Susumu Ohno az Evolution by Gene Duplication című monográfiájában hipotézist dolgozott ki azon duplikációk evolúciós szerepéről, amelyek új géneket szolgáltatnak anélkül, hogy az eredeti gének működését befolyásolnák. Ezt az elképzelést támasztja alá számos gén közelsége a különböző termékeket kódoló nukleotid-összetételben. Ezek a tripszin és a kimotripszin , a hemoglobin és a mioglobin , valamint számos más fehérje .

Inverziók

Az inverzió a kromoszóma egy szegmensének 180°-os elforgatása. Léteznek paracentrikus (a fordított fragmentum a centroméra egyik oldalán) és pericentrikus (a fordított fragmentum a centroméra ellentétes oldalán található) inverziók. Az inverziók során nincs genetikai anyag veszteség, így az inverziók általában nem befolyásolják a hordozó fenotípusát . Ha azonban inverziós heterozigótákban (vagyis olyan szervezetben, amely normális kromoszómát és inverziós kromoszómát is hordoz) a gametogenezis során a meiózis során, átlépés történik a fordított régión belül, akkor fennáll a kóros kromoszómák kialakulásának lehetősége. , ami viszont a csírasejtek részleges eliminációjához, valamint kiegyensúlyozatlan genetikai anyagú ivarsejtek kialakulásához vezethet.

Az emberi populáció több mint 1%-a a 9. kromoszómában a pericentrikus inverzió hordozója, amely a norma egyik változatának tekinthető [5] .

Transzlokációk

A transzlokációk kromoszómák közötti átrendeződések, amelyek során az egyik kromoszóma egy része átkerül a másikba. Külön megkülönböztetik a reciprok transzlokációkat (amikor két nem homológ kromoszóma helyet cserél) és a robertson transzlokációt vagy centrikus fúziót (ebben az esetben két nem homológ akrocentrikus kromoszóma egyesül a rövid kar anyagának elvesztésével). A centrikus egyesüléseket elsőként az amerikai W. Robertson ( WRB Robertson ) írta le 1916-ban, összehasonlítva a szorosan rokon sáskafajok kariotípusait.

A reciprok transzlokációk nem járnak genetikai anyag elvesztésével, ezeket kiegyensúlyozott transzlokációknak is nevezik, általában nem jelennek meg fenotípusosan . A reciprok transzlokációk hordozóiban azonban az ivarsejtek fele kiegyensúlyozatlan genetikai anyagot hordoz, ami csökkenti a termékenységet, növeli a spontán vetélések valószínűségét és a veleszületett rendellenességekkel rendelkező gyermekek születését. Becslések szerint a heterozigóták gyakorisága a kölcsönös transzlokáció során 1:600 ​​házaspár. A kiegyensúlyozatlan kariotípusú gyermekek születésének valós kockázatát a reciprok transzlokáció jellege (az átrendeződésben részt vevő kromoszómák sajátosságai, a transzlokált szegmensek mérete) határozza meg, és elérheti a 40%-ot.

A reciprok transzlokációra példa a Philadelphia kromoszóma ( Ph ) transzlokációja a 9. és 22. kromoszómák között. Az esetek 95%-ában a hematopoietikus progenitor sejtekben ez a mutáció okozza a krónikus mieloid leukémiát . Ezt a szerkezetátalakítást P. Nowell és D. Hungerford írta le 1960- ban, és az egyesült államokbeli városról nevezték el, ahol mindketten dolgoztak. A transzlokáció eredményeként a 9. kromoszómából származó ABL1 gén egyesül a 22. kromoszóma BCR génjével . Az új kiméra fehérje aktivitása a sejt növekedési faktorokkal szembeni érzéketlenségéhez vezet, és kontrollálatlan osztódást okoz.

A Robertson-transzlokáció a veleszületett kromoszóma-rendellenességek egyik leggyakoribb típusa az emberben. Egyes jelentések szerint gyakoriságuk 1:1000 újszülött. Hordozóik fenotípusosan normálisak, azonban ki vannak téve a spontán vetélések és a kiegyensúlyozatlan kariotípusú gyermekek születésének veszélye, amely a fúzióban résztvevő kromoszómáktól, valamint a hordozó nemétől függően jelentősen változik. A Robertson-transzlokációk többsége (74%) a 13. és 14. kromoszómát érinti. A prenatális diagnosztikai kérések szerkezetében a vezetők a der(13;14) és der(14;21) [6] :1 hordozók . Ez utóbbi eset, nevezetesen a 21-es kromoszómát érintő Robertson-transzlokáció, az úgynevezett "családi" (öröklött) Down-szindrómához vezet .

A Robertson-féle transzlokációk okai lehetnek a közeli rokon fajok kromoszómaszáma közötti különbségeknek. Kimutatták, hogy a Drosophila különböző fajai 3-6 kromoszómával rendelkeznek. A Robertson-féle transzlokációk több testvérfajt (kromoszómafajt) eredményeztek Európában a Mus musculus fajcsoportba tartozó egerekben , amelyek földrajzilag általában elszigeteltek egymástól. A Robertson-féle transzlokációkban a gének halmaza és általában kifejeződése nem változik, így a fajok megjelenésében gyakorlatilag megkülönböztethetetlenek. Mindazonáltal különböző kariotípusaik vannak , és a fajok közötti keresztezések termékenysége jelentősen csökken.

Izokromoszómák

Az izokromoszómák egy kromoszóma egyik karjának két másolatából állnak, amelyeket centromer köt össze oly módon, hogy a kapott kromoszóma karjai egymás tükörképei. Bizonyos értelemben az izokromoszóma egy óriási fordított duplikáció, amely akkora, mint egy teljes kar, és egy deléció a másik karban. A 46 kromoszómával rendelkező betegek, amelyek közül az egyik egy izokromoszóma, a hiányzó kromoszómakar génjei tekintetében monoszómák, az izokromoszómán lévő génekre nézve triszómiások. Ha az izokromoszóma extra, akkor a páciens tetraszómiás az izokromoszómában jelenlévő génekre. Általánosságban elmondható, hogy minél kisebb az izokromoszóma, annál kisebb a genetikai egyensúlyhiány, és annál valószínűbb, hogy az ilyen átrendeződésben szenvedő magzat vagy gyermek túléli. Ezért nem meglepő, hogy az autoszomális izokromoszómák leggyakrabban jelentett esetei kézi karral rendelkező kromoszómákat érintenek. Az izokromoszómák képződésében az 5., 8., 12., 18. kromoszómák rövid karjai a leggyakoribb résztvevők [7] .

Az izokromoszómák megjelenésének magyarázatára két mechanizmus javasolható: (1) a centromer abnormális keresztirányú szétválása a sejtosztódás során, vagy (2) a pericentromer régióban képződött izokromatid rés végeinek helytelen összeolvadása [ 1]. 6] :2 .

Kromoszóma-rendellenességek és mutagén hatások

A kettős szálú DNS-töréseket okozó mutagén hatások kromoszóma-átrendeződések megjelenéséhez vezetnek a sejtekben. A kromoszóma-rendellenességeket kiváltó, legjobban jellemzett mutagén az ionizáló sugárzás . A sugárzási citogenetika megalapítója Karl Sachs , akinek a "Chromosome Aberrations Induced by X-rays" című alapvető munkáját 1938-ban publikálták [8] . A radioindukált kromoszóma-rendellenességek osztályozására létrehozták az aberrációk szabadalmaztatott osztályozását, amely csak részben esik egybe az orvosgenetikában használt osztályozással . Ebben az osztályozásban megkülönböztetik a kromoszómális és kromatid típusú aberrációkat, amelyek viszont lehetnek cserélhetőek és egyszerűek, stabilak és instabilok. A kromoszóma-rendellenességek típusát nagymértékben meghatározza annak a sejtciklusnak a fázisa, amelyben a sejt a besugárzás időpontjában volt.

Amikor a sejteket a sejtciklus G0-G1 szakaszában besugározzák, a metafázisokban kromoszómális típusú rendellenességek figyelhetők meg. Ezek közül a legjellemzőbbek az úgynevezett cserekromoszóma-rendellenességek, nevezetesen: a dicentrikus és körkörös kromoszómák, amelyek a kettős szálú DNS-törések helytelen újraegyesülése következtében jönnek létre. A dicentrikus és gyűrűs kromoszómákhoz rendszerint egy centromert nem tartalmazó kromoszómafragmens, az ún. kromoszómális acentrikus fragmentum. A transzlokációk szintén a kromoszóma típusú kicserélődési aberrációk közé tartoznak. A kijavítatlan DNS-kettős szál törések kromoszómadeléciókhoz és acentrikus kromoszómafragmensek kialakulásához vezetnek, ami a következő mitózisban is megfigyelhető. A dicentrikusok, gyűrűk és acentrikus fragmensek rosszul közvetítődnek a sejtosztódások sorozatában, és idővel eltűnnek az osztódó sejtekben, ezért instabil kromoszóma-átrendeződések közé sorolják őket. Azok a transzlokációk, amelyek nem vezetnek genetikai anyag elvesztéséhez, szabadon átkerülnek a mitózisban lévő leánysejtekbe, így stabil aberrációknak minősülnek.

Ha a besugárzás hatására kettős szálú DNS-törés jelent meg egy olyan kromoszómarégióban, amely a sejtciklus S-fázisában a replikáció során már duplikáción esett át, akkor ez kromatid típusú aberrációk kialakulásához vezethet. A kromatid típus legjellemzőbb aberrációi a tetraradiálisok (olyan kicserélődési aberrációk, amelyek a különböző kromoszómák kromatidjain elhelyezkedő két DNS kettős szál törés helytelen összekapcsolása során jelentkeznek) és a kromatid fragmentumok (javítatlan DNS kettős szál törés).

A dicentrikusok és a gyűrűk, valamint néhány kromatid típusú csere aberráció gyakran "hidak" kialakulásához vezet a mitózis anafázisában, amelyet a kromoszóma-rendellenességek elemzésére szolgáló antifázisos módszerrel lehet kimutatni .

A radioindukált kromoszóma-rendellenességek gyakoriságát az ionizáló sugárzás dózisától, teljesítményétől és természetétől való szigorú függés jellemzi, ami lehetővé tette a biológiai dozimetria citogenetikai módszereinek megalkotását [9] .

A különböző fizikai vagy kémiai kezelések utáni sejtkultúrák kromoszóma-átrendeződéseinek elemzése lehetővé teszi ezen hatások mutagenitásának vizsgálatát [10] .

Módszerek kromoszóma-átrendeződések kimutatására

A kromoszóma-átrendeződéseket először Drosophilában fedezték fel genetikai elemzés segítségével . Egyes keresztezéseknél az utódok számának aránya a különböző osztályokban nagymértékben eltért a várttól, és ezt a szülők kromoszómáiban bekövetkezett átrendeződések magyarázták. A törléseket, megkettőződéseket és transzlokációkat K. Bridges fedezte fel 1916-ban, 1919-ben és 1923-ban. Az első inverziót Alfred Sturtevant írta le 1921-ben, összehasonlítva a D. melanogaster és a D. simulans 3. kromoszómáján lévő gének sorrendjét .

A kromoszóma-átrendeződések első citológiai megfigyelései a Drosophila nyálmirigyek politén kromoszómáin történtek . Csak néhány idő múlva kromoszóma-átrendeződéseket mutattak ki a mitotikus kromoszómákon [4] :1 .

Citológiailag kromoszóma-átrendeződések is kimutathatók a meiózis első osztódásának profázisában a pachytén stádiumában a kromoszómák homológ régióinak szinapszisa miatt . Ilyen elemzést először Barbara McClintock végzett 1930-ban a kukorica transzlokációjának tanulmányozása során [11] [12] .

Az orvosgenetikában a kromoszóma-átrendeződések kimutatása és elemzése citogenetikai módszerekkel történik, leggyakrabban a kromoszóma-átrendeződések elemzése citológiai úton, a metafázis szakaszában történik. A leggyakoribb és legelérhetőbb citogenetikai módszer a kromoszómák differenciális G-festésének módszere ( G-banding ). Az 1980-as évek vége óta alkalmazzák a kromoszóma-átrendeződések kimutatására a fluoreszcens in situ hibridizációs módszert, DNS-próbákkal egyedi kromoszómákhoz vagy kromoszómális lókuszokhoz.

A kis duplikációk és deléciók kimutatására jelenleg az egyik legpontosabb módszer a metafázisú kromoszómák vagy DNS-microarray preparátumokon végzett összehasonlító genomiális hibridizáció módszere . A duplikációk és deléciók a teljes genom SNP genotipizálásával is kimutathatók . Megjegyzendő, hogy az utolsó két módszer nem teszi lehetővé a kiegyensúlyozott kromoszóma-átrendeződések kimutatását, és más citogenetikai módszerekkel ellentétben nem teszi lehetővé a kromoszóma-rendellenességek elemzését egy adott sejt szintjén, azaz érzéketlenek a mozaikosság eseteire. .

Lásd még

• Ana-telophase módszer a kromoszóma-rendellenességek elemzésére
• Gén kópiaszám variáció
• Törékeny helyek a kromoszómákon
• testvér kromatidcsere
• Chromotripsis

Jegyzetek

1. ↑ Rieseberg LH Kromoszóma átrendeződések és speciáció  //  Trends Ecol Evol : Journal. - 2001. - Vol. 16 , sz. 7 . - P. 351-358 . Az eredetiből archiválva : 2010. szeptember 28.
2. ↑ Albertson DG, Collins C., McCormick F., Gray JW Chromosome aberrations in solid tumors  // Nat Genet : Journal. - 2003. - T. 34 , 4. sz . - S. 369-376 .
3. ↑ Pfeiffer P., Goedecke W., Obe G. Mechanisms of DNA double-strand break javítás és azok potenciálja kromoszóma-rendellenességek indukálására   // Mutagenesis . - 2000. - Vol. 15, sz. 4 . - P. 289-302. — PMID 10887207 .
4. ↑ 1 2 Koryakov D. E., Zhimulev I. F. Chromosomes. Felépítés és funkciók. - Novoszibirszk: Az Orosz Tudományos Akadémia Szibériai Fiókjának Kiadója, 2009.
5. ↑ Humphray SJ, Oliver K, Hunt AR, Plumb RW, Loveland JE, Howe KL, Andrews TD, Searle S, Hunt SE, Scott CE et al. A 9-es humán kromoszóma DNS-szekvenciája és elemzése // Természet. - 2004. - 20. évf. 429. - P. 2-7. — PMID 15164053 .
6. ↑ 1 2 Baranov V.S., Kuznetsova T.S. Az emberi embrionális fejlődés citogenetikája: tudományos és gyakorlati szempontok. - Szentpétervár. : Kiadó N-L, 2007.
7. ↑ Kaiser-Rogers K, Rao K. Strukturális kromoszóma átrendeződések a klinikai citogenetika alapelveiben. Eds Martha B. Keagle, Steven L. Gersen. Humana Press. 2005; p.165-206
8. ↑ Sax K. X-ray által kiváltott kromoszóma-rendellenességek // Genetika. - 1938. - 1. évf. 23. - Nem. 5. - P. 494-516. – PMID 17246897
9. ↑ NAÜ, Citogenetikai elemzés a sugárdózis értékeléséhez, kézikönyv, Műszaki jelentés sorozatszám. 405. Nemzetközi Atomenergia Ügynökség, 2001, Bécs, Ausztria; http://www-pub.iaea.org/books/iaeabooks/6303/Cytogenetic-Analysis-for-Radiation-Dose-Assessment-A-Manual
10. ↑ Vereshchako G. G. , Khodosovskaya A. M. Radiobiology : kifejezések és fogalmak. - Mn. : Fehérorosz tudomány, 2016. - 287. o.
11. ↑ A meiózis citológiája és genetikája / V. V. Khvostova, Yu. F. Bogdanov. - M . : Nauka, 1975. - S. 232-262. — 432 p.
12. ↑ McClintock B. A Zea mays két nem homológ kromoszómája közötti inerchange helyének citológiai demonstrációja.  // Proc Natl Acad Sci USA .. - 1930. - T. 16 , No. 12 . - S. 791-796 . — PMID 16577311 .

Irodalom

• Biológia. 1. könyv / Szerk. akad. RAMS V. N. Yarygina. - M . : Felsőiskola, 2003.
• Green N. et al. , Biology. - M . : Mir, 1990. T. 1-3.
• Zhimulev I. F. Általános és molekuláris genetika. - Novoszibirszk: NSU Kiadó, 2003.
• Klug U., Cummings M. A genetika alapjai. - M .: Mir, 2007.
• Borgaonker DS kromoszómavariáció az emberben: A kromoszómaváltozatok és anomáliák katalógusa. — 5. szerk. – New York: Alan R. Liss, 1989.
• Gersh M. et al. Bizonyíték arra, hogy egy különálló régió macskaszerű kiáltást okoz 5p delatiós betegeknél // Am. J. Hum. Közönséges petymeg. - 1995. - 1. évf. 56. - P. 1404-1410. — PMID 7762563 .
• Kaiser P. Pericentrikus inverziók: problémák és jelentősége a klinikai genetikában // Hum. Közönséges petymeg. - 1984. - 1. évf. 68. - P. 1-47. — PMID 6389316 .
• Lipski JR, Roth JR, Weinstock GM Kromoszóma-duplikációk baktériumokban, gyümölcslegyekben és emberekben // Am. J. Hum. Közönséges petymeg. - 1996. - 1. évf. 58. - P. 21-26. — PMID 8554058 .
• Lynch M., Conery JS . A duplikált gének evolúciós sorsa és következményei // Tudomány. 2000. évf. 290. - P. 1151-1154. — PMID 11073452 .
• Madan K. Paracentrikus inverziók: áttekintés // Hum. Közönséges petymeg. - 1995. - 1. évf. 96. - P. 503-515. — PMID 8529995 .
• Ohno S. Evolúció génkettőzéssel. – New York: Springer-Verlag, 1970.
• Page SL, Shaffer LG A nem homológ Robertson-transzlokációk túlnyomórészt a női meiózis során alakulnak ki // Nature Genetics. - 1997. - 1. évf. 15. - P. 231-232. — PMID 9054929 .

Szótárak és enciklopédiák	Nagy dán Nagy orosz Britannica (online) Britannica (online) Brockhaus
Bibliográfiai katalógusokban	GND : 4010163-0 J9U : 987007286464305171 LCCN : sh85025385 NDL : 00570781 NKC : ph325851 , ph325854