Törékeny helyek a kromoszómákon

A kromoszómák törékeny helyei vagy törékeny helyek (az angol  fragile  - brittle, fragile szóból) - az emberi kromoszómák szakaszai , amelyek hajlamosak törések kialakulására, amelyeket a metafázisú kromoszómák készítményeinek citogenetikai elemzésével mutatnak ki. Vannak ritka vagy öröklött és normál vagy konstitutív, törékeny helyek. Törékeny helyek minden emberi kromoszómában megtalálhatók, általában körülbelül száz van belőlük [1] . Ennek a jelenségnek a molekuláris természete még nem ismert.

Nómenklatúra

A törékeny helyeket aszerint jelöljük ki, hogy melyik kromoszómaszegmensben vannak, például a Martin-Bell szindrómához kapcsolódó törékeny helyet fra(X)(q27.3)-nak jelöljük . Ezen kívül vannak elnevezések a rideg helyek számára , amelyeket a HUGO nómenklatúra bizottsága hagyott jóvá . Például a fent említett törékeny fra(X)(q27.3) helyet FRAXA -nak hívják, ami azt jelenti: „törékeny hely az X kromoszómán az A lókuszban”, az „A” betű pedig azt jelzi, hogy ez volt az első leírt törékeny hely a kromoszómának. X [2] .

A törékenység öröklött helyei

A kromoszómák fokozott törékenységének jelenségét bizonyos helyeken a XX. század 70-es éveiben fedezték fel. Egyes egyének metafázisú kromoszómáinak citogenetikai analízise során azt találták, hogy a legtöbb elemzett sejtben ugyanazon kromoszómarégióban volt festődési törés vagy rés. Az egyes törékeny helyek előfordulási gyakorisága a populációban általában nem haladja meg az 5%-ot [2] . Az öröklött törékeny helyekre a mendeli öröklődés jellemző [1] . Az öröklött törékeny helyek többségének azonosítását elősegíti a sejtek in vitro tenyésztése folsavban szegény táptalajban .

A legtöbb öröklött törékeny hely nem jár semmilyen klinikailag jelentős patológiával, kivéve a FRAXA öröklött törékenységi helyet, amely törékeny X -szindrómában (Martin-Bell-szindróma ) szenvedő betegeknél figyelhető meg. A molekuláris genetikai módszerek kidolgozása előtt a Martin-Bell-szindrómás betegek diagnózisát az Xq27.3 lókusz egy törékeny helyének jelenlétével igazolták [3] . Az öröklött törékeny hely, a FRAXA az FMR1 gén 5'-nem lefordított régiójában található, és ismétlődő CHG-hármasokat tartalmaz. Az ismétlődés abnormális hossza a betegekben az FMR1 génpromoter hipermetilációját okozza , és ennek eredményeként a génexpresszió megsértését okozza [4] .

Konstitutív frag oldalak

A konstitutív sérülékeny helyek a kromoszómafestődés törései és hézagai, amelyek a sejt bizonyos kromoszómahelyein jelennek meg minden egyedben, közepes replikációs stressz alatt, például alacsony koncentrációjú DNS-replikációt gátló szerek esetén [5] . Ez a töredékhelyek sokkal szélesebb osztálya az öröklött helyekhez képest.

A konstitutív törékeny helyek különösen érdekesek, mivel ezek a különböző rákos megbetegedések kromoszóma-átrendeződéseinek "forró pontjai". A legszembetűnőbb példa a 3p14.2 kromoszómaszegmensben található törékeny FRA3B hely. Ez a törékeny hely az FHIT tumorszuppresszor génben található , amely gyakran elveszik a különböző helyeken lévő daganatokban, beleértve a vastagbél-, fej-nyak-, tüdő- és mellrákot [2] .

A kromoszómák törékenységének természete nem teljesen ismert. Ismeretes, hogy a konstitutív törékeny helyek általában a későn replikálódó kromatinhoz kapcsolódnak [6] . Gyakran nagyon hosszú (körülbelül 1 millió bázispár vagy több) génben találhatók meg, mint például az FHIT és a WWOX [7] . Sok gyakori törékenységi hely szövetspecifikus. A közelmúltban végzett vizsgálatok a kromoszóma törékenységét a replikációs origó hiányával hozták összefüggésbe ezekben a régiókban. Feltételezhető, hogy a sejtciklus S-fázisának végén az iniciációs helyek elégtelensége a replikációs folyamat lokális befejezetlenségéhez vezethet a replikációs stressz során, és bizonyos esetekben kettős szálú DNS-törések kialakulásához vezethet [8] .

Jegyzetek

  1. ↑ 1 2 Durkin SG, Glover TW Törékeny kromoszóma helyek. // Annu Rev Genet. - 2007. - T. 41 . - S. 169-192 . - doi : 10.1146/annurev.genet.41.042007.165900 .
  2. ↑ 1 2 3 Humán genetika Vogel és Motulsky szerint / M. R. Speicher, S. E. Antonarakis, A. G. Motulsky. - 4. kiadás. - Szentpétervár. : N-L. — S. 138-139. — 1056 p. - ISBN 978-5-94869-167-1 .
  3. ↑ Oostra B.A. et al. Útmutató a törékeny X-szindróma diagnosztizálásához. National Fragile X Foundation  (angol)  // Journal of Medical Genetics. — Vol. 30, sz. 5 . - P. 410-413.
  4. ↑ Naumann A. et al. Az FMR1-promóter 5'-upstream szekvenciájában elkülönülő DNS-metilezési határvonal megköti a nukleáris fehérjéket, és elveszett Fragile X-szindrómában  //  The American Journal of Human Genetics. - 2009. - 1. évf. 85, sz. 5 . - P. 606-616.
  5. ↑ Debatisse M. et al. Gyakori törékeny helyek: az instabilitás mechanizmusai újragondolva  //  Trends in genetics : TIG. - 2012. - Kt. 28, sz. 1 . - P. 22-32.
  6. ↑ Wang L. et al. A legaktívabb közös törékeny hely, az FRA3B allélspecifikus késői replikációja és törékenysége  //  Humán molekuláris genetika. - 1999. - 1. évf. 8, sz. 3 . - P. 431-437.
  7. ↑ Smith D.I. et al. Gyakori törékeny helyek, rendkívül nagy gének, idegi fejlődés és rák //Rákbetűk. - 2006. - V. 232. - Nem. 1. - P. 48-57.
  8. ↑ Letessier A. et al. A sejttípus-specifikus replikáció-indító programok beállítják az FRA3B törékeny helyének törékenységét //Nature. – 2011. – V. 470. – sz. 7332. - P. 120-123.