Tabletek

A tabletta ( lat.  Tabulettae ) egy vagy több gyógyászati ​​anyagot tartalmazó porok és granulátumok préselésével nyert szilárd adagolási forma segédanyagokkal vagy anélkül, vagy speciális masszák öntésével.

Leírás és megjelenés

A különböző gyógyszerkönyvek szerint a tabletták olyan szilárd dózisformák , amelyek egy vagy több hatóanyagot tartalmaznak segédanyagok hozzáadásával vagy anélkül .[1] [2] [3] [4] [5] . A gyógyszerkönyvek fő megkülönböztető jellemzője a többi adagolási formától a préseléssel [5] vagy más módszerekkel ( öntéssel ) történő előállítás módja.[4] , extrudálás [2] és liofilizálás [3] ). A tabletták mérete, alakja, súlya, keménysége, vastagsága és fogyasztói tulajdonságai eltérőek lehetnek a tervezett felhasználástól és a gyártási módtól függően [6] .

A tabletták fő formája egyenes, kerek hengerek [7] , lapos vagy mindkét oldalán domború felülettel [8] , amelyeket elsősorban orális adagolásra szánnak [6] . A préselt kemény tabletták lapos felületei letörhetők , hogy az adagolási forma további szilárdságot biztosítson [7] . A bikonvex felületek között megkülönböztetünk egyszerű és összetett dudorokat, amelyek közül az utóbbiak nem csonka gömb alakúak [7] . A kompozit bikonvex felületek megakadályozzák az eróziót a tabletták szélein, azonban az ilyen előállítás a préselési folyamat során fellépő feszültségek egyenetlen eloszlása ​​miatt felgyorsult berendezések kopásához vezet [7] .

A tabletták egyéb geometriai formái „speciális”, amelyek magukban foglalják az ovális, háromszög, négyzet vagy kapszulákat, valamint „egzotikus”, amelyek sarkai a tabletta közepére néznek (például csillagok, szívek vagy állatfigurák) . 7] . A "speciális" formák közül a legelterjedtebb a kapszula, a módosított kapszula és az ovális, mivel az ilyen tabletták térfogata viszonylag nagy a kerekekhez képest [7] . A tabletták egyedi formáját a gyártók úgy tekintik, mint a gyógyszer felismerésének javítását, aminek az e termékek iránti kereslet támogatásához kell vezetnie [7] .

Egyes táblák másoktól való megkülönböztetésére különféle jelöléseket lehet rájuk helyezni, gravírozással vagy nyomtatással [9] . A gravírozás dombornyomással történik , melynek során domború és a tábla anyagába süllyesztett szimbólumok is nyerhetők [9] . Ebben az esetben maguk a jelölések lehetnek a gyártó logói , digitális vagy alfabetikus megjelölések [10] . Minden jelöléstípust úgy alakítanak ki, hogy kizárják az éles sarkok megjelenését a kész tabletta felületén [10] .

Mivel ugyanannak a gyógyszernek az adagolási rendje eltérő lehet a különböző betegeknél, egyes tabletták kockázatosak a több részre osztás megkönnyítése érdekében [11] . A karcolások leggyakoribb típusa egy átmérőjű vonal, amely a tablettát két egyenlő részre osztja [11] . Maguk a kockázatok kivitelezése is változhat – az úgynevezett „európai kockázat” a tabletta felületének domborúságának figyelembe vétele nélkül, közvetlen bemélyedés formájában történik, ami megkönnyíti a beteg számára az adagolási forma önálló felosztását. két egyenlő részre [12] . Más típusú kockázatok között elterjedtek a „kiálló kockázatok”, amelyek az „európaiakkal ellentétben” a teljes konvex felületen állandó mélységűek [11] , valamint a „hiányos” és „rövid” kockázatok, amelyek nem. elérje a tábla közepét vagy széleit [12] .

Összetétel

Hatóanyagok

Más adagolási formákhoz hasonlóan a tabletták a hatóanyagból , amely a késztermék hatóanyaga, és segédanyagokból állnak., amelyeket különféle célokra adnak a hatóanyaghoz [6] . Egyes esetekben a tabletták kizárólag hatóanyagokból állhatnak, segédanyag hozzáadása nélkül [8] . A tabletta összetételének kialakítása mindig a hatóanyag dózisának megválasztásával kezdődik, aminek biztosítania kell a gyártó által deklarált terápiás hatást [13] . Az adagolás megválasztása a hatóanyag biztonságos kezdő és maximálisan tolerálható dózisa közötti határokon belül történik [14] .

Alapvetően kétféle hatóanyag kerülhet a tablettába: oldhatatlan kémiai vegyületek, amelyek helyi terápiás hatást biztosítanak a gyomor-bél traktusban , és olyan oldható anyagok, amelyek az oldott hatóanyag felszívódását követően fejtik ki terápiás hatásukat. szisztémás keringés [15] . Az első típusú anyagok közé tartoznak az antacidok és a szorbensek , amelyek hatásmechanizmusának sajátosságai miatt különös figyelmet fordítanak a tabletták összetételére és tartalmukra, hogy biztosítsák a könnyű diszpergálhatóságot a nagyszámú hatóanyag-részecske előállításával. nagy felülettel [16] . Ezeket a követelményeket az okozza, hogy a terápiás hatás érdekében a gyomor-bél traktusban a lehető legnagyobb területet le kell fedni a gyógyszerrel [16] .

Az oldható anyagok esetében a tabletták készítésekor a legnagyobb figyelmet arra fordítják, hogy egy adott célterületen biztosítsák a maximális felszívódást [16] . Ezen túlmenően a lehető legnagyobb tárolási idő és a hatékony kompresszió fenntartásának szükségessége miatt a gyógyszer terápiás hatásának elvesztése nélkül a hatóanyag sók vagy bizonyos kristályos formák formájában is bevihető a tablettába [16] . Ugyanakkor számos olyan eset ismert, amikor a hatóanyagok polimorfizmusa megnyilvánul , amely megváltoztatja a hatóanyag terápiás hatását, és közvetlenül a tabletták gyártása során fordulhat elő [16] .

Mindezen feltételek függvényében kerül sor az előállítási technológia és a segédanyagok megválasztására, amelyeknek biztosítaniuk kell a hatóanyag deklarált biohasznosulását és a teljes tabletta terápiás hatását [17] . A hatóanyagok segédanyagokkal való összeférhetetlenségére rendkívül ritkák a példák [17] .

Segédanyagok

A gyógyszergyártás segédanyagainak biológiailag ártalmatlannak és a test szöveteivel biológiailag kompatibilisnek kell lenniük, valamint nem lehet toxikus és allergén hatásuk [18] . Az egyes segédanyagok a tabletták összetételében, különösen azokban az esetekben, amikor a hatóanyagokat alacsony dózisban alkalmazzák, jelentősen befolyásolhatják a kész gyógyszerforma oldhatóságát és biohasznosulását [19] . A segédanyagoknak a tabletta szerkezetében betöltött szerepétől függően két nagy csoportra oszthatók: a tabletták préselhetőségét befolyásoló anyagokra (hígítók, kötőanyagok, síkosítók, síkosítók és tapadásgátló anyagok), valamint a tabletta gyógyszerészeti tulajdonságait befolyásolókra. gyógyszer, fizikai és kémiai stabilitása, valamint fogyasztói tulajdonságainak javítása (sütőanyagok, színezékek , aromák és egyéb összetevők) [19] .

A tabletták összetételébe hígítókat vagy töltőanyagokat visznek be, hogy a hatóanyag alacsony dózisa esetén a szükséges tömeget biztosítsák [20] . A hígítószerek gyakran nem inert segédanyagok, hanem nagymértékben befolyásolják a kész gyógyszerforma biológiai hozzáférhetőségét és stabilitását [19] . Az ebbe a csoportba tartozó anyagok felhasználásának egyik fő problémája a nagy nedvességmegtartó képesség, ezért a hidrátok használata óvatosan történik [21] . A hígítószerek fontos mutatója ezen anyagok kohéziójának mértéke - ha a tabletta méretének nincs nagy jelentősége, akkor előnyben részesítik azokat a töltőanyagokat, amelyek hatékony kohéziót biztosítanak a legalacsonyabb költséggel [19] . Ideális esetben a hígítónak ellenállónak kell lennie a préselési eljárással szemben, és jó tablettaszilárdságot és könnyű szétesést kell biztosítania [22] . A tablettaiparban a legelterjedtebb hígítószerek a laktóz különféle formái , amelyek eltérő mechanikai tulajdonságokkal biztosítják a préselt anyagot [22] [23] . Egyéb hígítószerek közé tartozik a keményítő (amelynek felhasználása korlátozottá vált, mivel nem képes jó folyási tulajdonságokat biztosítani az anyagnak és alacsony összenyomhatósága), mikrokristályos cellulóz , kalcium-hidrogén-foszfát , mannit (rágótabletták gyártásához használják) [24] , mint valamint más poliszacharidok [25] .

A kötőanyagokat tablettákban hatóanyag- és segédanyagok részecskéinek egymáshoz kötésére, meghatározott szemcseméret-tartományú granulátumok előállítására, az anyag jó folyóképességének és összenyomhatóságának biztosítására [26] , valamint az adagolási egyenletesség elérésére [27] alkalmazzák . Száraz granulálási és direkt préselési eljárásoknál a kötőanyagokat száraz por formájában adhatjuk hozzá, hogy mátrixot képezzünk, amely tartalmazza a hatóanyagot, míg nedves granulálásnál az ebbe a csoportba tartozó vegyületeket folyadékban (általában vízben vagy etanolban) előre feloldjuk. ), majd a hatóanyagot tartalmazó porkeverékre permetezzük [26] . Egyes hígítószerek (például a mikrokristályos cellulóz) egyidejűleg is működhetnek ilyen anyagokként, de a kötőanyagokat főleg külön komponensként használják [26] . A 2000-es évek eleje óta a tabletták gyártásánál alkalmazott domináns kötőanyag a polivinil -pirrolidon , amelynek viszkozitása akár 20 tömegszázalékos tartalomnál is alacsony [26] , valamint a hidroxi-propil-metil-cellulóz , amely nagyban megkönnyíti a tabletták plasztikus deformációja a préselés során [28] . Ez a két anyag nagyrészt felváltotta a többi kötőanyagot, amelyek korábban zselatint , szacharózt , cukorszirupot , keményítőt és gumiarábikumot használtak [28] .

A préselés hatékonyságának növelése érdekében a tabletták összetételébe csúsztatóanyagokat (csúszást elősegítő anyagokat), kenőanyagokat és tapadásgátló anyagokat lehet bevinni [29] . Ezek az anyagok hozzájárulnak az anyag folyóképességének javításához, csökkentik annak súrlódását a mátrix falaival, és megakadályozzák, hogy a tömeg a lyukasztók munkafelületéhez tapadjon [29] . A siklóanyagokat mind közvetlen préselésnél alkalmazzák, ahol csökkentik a tablettaprés meghibásodásának kockázatát, mind pedig granulátumpréselésnél, megakadályozva az egyes szemcsék összenyomódását, és a felületükön speciális vékony réteg képződése miatt a sarkaik simítását [30] . [28] . Ennek a segédanyagcsoportnak a képviselőiként főként kolloid szilícium-dioxidot , talkumot és keményítőt használnak [28] . A csúszóanyagok alkalmazása különösen fontos az erős vibrációjú, nagy sebességű berendezéseknél, ahol fontos a folyamatos anyagáramlás a töltőberendezésből [30] . A felületek közötti súrlódás ellensúlyozására szilárd anyagokat használnak, amelyek polimolekuláris rétegeket képeznek a fémfelületeken, például magnézium-sztearátot , sztearinsavat és más zsírsavakat , valamint olyan vegyületeket, amelyek folyékony kenőanyag-rétegeket képeznek ( vazelin és hidrogénezett növényi olajok ) [31] . A tabletták előállításánál a leghatékonyabb kenőanyag a magnézium-sztearát, amely 70%-kal képes csökkenteni a tabletta mátrixból való kilökődési erejét és magának a gyógyszerformának a szakítószilárdságát [31] . A tabletták összetételében a kenőanyagok tartalma a gyógyszerkönyvek normái szerint nem haladhatja meg a kész forma teljes tömegének 1% -át [32] . A sikló- és kenőanyagok egy része szintén segít ellensúlyozni, hogy az anyag a lyukasztókhoz tapadjon [33] . Ezeknek a csoportoknak az összes anyagát közvetlenül a préselés előtt bevezetik az anyag összetételébe egy speciális szakaszban, amelyet porozásnak neveznek [28] .

A szétesést elősegítő szerek vagy szétesést elősegítő szerek arra szolgálnak, hogy megkönnyítsék a tabletták egyedi részecskékké történő szétesését a dózisformának a gyomor-bél traktusba való bejuttatása után [28] . Ez a vegyületcsoport jelentős szerepet játszhat a hatóanyag biohasznosulásának javításában [28] . Hatásuk lényege abban rejlik, hogy vízzel érintkezve hozzájárulnak a tabletta összenyomott szerkezetének tönkremeneteléhez és tartalmának a külső környezetbe való szétszóródásához [28] . Hasonló hatás érhető el a polimer szétesést elősegítő molekulák (térhálós polivinil-pirrolidon, kroszkarmellóz , alginátok és egyéb poliszacharidok) duzzadása, a kémiai reakciók eredményeként kialakuló gázképződés (szilárd szerves savak karbonátokkal kombinálva ), valamint a nedvesíthetőség és a víz növelése miatt. a tabletta permeabilitása ( felületaktív anyagok ) [34] . A készítmény összetételétől függően egyes nagy mennyiségű mikrokristályos cellulózt tartalmazó tabletták további szétesést elősegítő anyag hozzáadása nélkül könnyen széteshetnek [28] . Korábban aggályok voltak, hogy a kész tabletták nyomószilárdsága ne haladja meg a 70-80 N -t a szétesési időre vonatkozó szabványok túllépésének valószínűsége miatt, azonban az új szétesést elősegítő anyagok megjelenésével ez az érték 300 N-ra nőtt. , és magukat ezeket az anyagokat „szuper szétesést elősegítő anyagoknak” nevezték [28] .

Színezőanyagok is bevihetők a tabletták összetételébe, amelyeket különféle célokra adnak ehhez az adagolási formához [35] . Ezek közül az első a tabletták fogyasztó általi további azonosításának szükségessége a hasonló megjelenésű termékek túladagolásának elkerülése érdekében [35] . Ezenkívül elkerüli a félreértést a gyártási folyamat során, és javítja a kész adagolási forma általános esztétikáját és piaci értékét [35] . Maguk a színezékek bevihetők a massza összetételébe, és külön-külön is felvihetők egy speciális héj összetételében a már préselt tablettákra [36] . Hasonlóan ízesítő és édesítőszer adható a tabletták összetételéhez, amelyek célja a hatóanyag kellemetlen ízének elfedése [37] . Más segédanyagokat főként a hatóanyag tablettából történő felszabadulás módosítására használnak [13] . A tablettákat a beadás módja, a héj jelenléte, az elkészítési mód, az alkalmazás módja, a hatóanyag felszabadulásának jellege szerint osztályozzák [5] .

Történelem

A tudomány által ismert első információ arról, hogy az emberiség bizonyos szilárd préselt adagolási formákat használ a hatóanyag adagolására, az Ebers-papiruszban (kb. i.e. 1550) találhatók, amely tabletták előállításának módszerét írja le [38] . Az ókori Egyiptom mellett ezt az adagolási formát Mezopotámiában is ismerték , majd az ókorban Görögországban és Rómában is elterjedt , ahol feltalálták az első eszközt az előállítására [39] . Magát a "tabletta" kifejezést ( lat.  tabella ) egy adagolási formára utalva először Jean de Renu használta 1608-ban , aki a cukorkák elnevezésére használta.a [40] megnyomása eredményeként kapott . A 19. századig azonban a legelterjedtebb szilárd orális adagolási forma a tabletták maradtak, amelyek lenyeléskor problémákat okoztak, és a gyártás során folyékony ragasztóanyagok használata miatt nem voltak stabilak [40] .

William Brockedon brit mérnök a mai értelemben vett táblagépek megalkotója ., akik annak érdekében, hogy teljesen felhagyjanak a folyékony ragasztók bevezetésével, úgy döntöttek, hogy kompressziót alkalmaznak az adagolási forma kialakításakor [40] . 1843. december 8-án Brockedon bejegyezte a 9977. számú brit szabadalmat , a Shaping Pills, Lozenges and Black Lead by Pressure in Dies [41] , amelyben leírt egy módszert "sajtolt pirulák" ( eng. compressed pill ) előállítására a a mátrixban ütéssel elhelyezkedő tömeg , amelyet kalapáccsal ütöttek [ 42] . Brockedon életrajzírója, Liz Wilkinson szerint a dokumentum felépítéséből ítélve ennek a szabadalomnak a legfontosabb része a feltaláló számára nem az adagolási formák, hanem a mesterséges vízkő megszerzése volt, amellyel a brit művészek akkoriban szembesültek [43] . Ennek ellenére 1844-ben a Brockedon szabadalom szövegét és az abból nyert kálium-hidrogén-karbonát tabletták mintáit névtelenül eljuttatták a The Pharmaceutical Journal szerkesztőihez.  és pozitív visszajelzést kapott tőle [44] . Ez a találmány azonban akkor még nem keltett komoly feltűnést maga körül [44] [41] , de Brockedonnak így is sikerült egy kis termelést létrehoznia az Egyesült Királyságban [45] .

Az új adagolási forma technológiájának kifejlesztéséhez a lendületet a Brokedon "sűrített tablettái" exportszállításának megkezdése adta [45] . A tabletták már 1860-ra elterjedtek az Egyesült Államokban [46] , de bizonyítékok vannak arra, hogy magukat a szállításokat a korábbi években Matthew Perry parancsnok kérésére szervezték meg , aki Londonban ismerkedett meg a tablettákkal, és szándékában állt bevenni azokat. expedícióján Japán partjaira [41 ] [45] . Jacob Danton 1864-ben Philadelphiában elindította saját "sűrített tabletták" gyártását egy, az 1876-ban szabadalmaztatott Brockedon készülékhez hasonló kézi gép segítségével [41] .

1872-ben a Német Birodalomban Isidore Rosenthal professzor javasolta a Brokedon kézi eszköz cseréjét, amely a tabletták gyártásához csavarprés alkalmazásából állt [ 47] . Szintén 1872-ben az USA-ban Thomas Young bemutatta az első félautomata gépet, amely egy mátrixból és két koaxiális lyukasztóból állt, amelyek közül a felsőt egy excenter segítségével préselés közben leeresztették , az alsót pedig kitolta a a folyamat végén a mátrixból tablettát képeztek [48] . 1874-ben, szintén az Egyesült Államokban, Joseph McFerran megbízta a Wyeth Company-t egy teljesen automatikus forgó táblagép megtervezésével., amelyhez nem volt szükség a mátrix kézi tablettázómasszával való feltöltésére [49] . A MacFerran készülékben a lyukasztók körkörös elrendezését alkalmazták, amelyek közül az egyik mátrixába préselés előtt a töltőcsavaron keresztül betáplálták a tablettázandó anyagot [49] . Az új típusú eszközökkel kezdődött a német-észak-amerikai harc a táblagyártás vezető szerepéért, amely egészen a 20. század elejéig tartott [50] . Ez a verseny a mérnökök közötti verseny formájában valósult meg, akik számára egy új gyógyszerforma ipari méretekben történő tömeggyártásának megszervezése volt az első helyen, minőségi mutatóik pedig csak másodlagos paraméterek [50] . Ekkoriban, 1878-ban a „sűrített tabletták” helyett az új adagolási formát először „tablettáknak” ( angolul  tablettáknak ) nevezték el – ez a név jelent meg a Burroughs Wellcome & Company termékein , majd később minden hasonló termékhez hozzárendelték. más cégektől [43] .

Ugyancsak 1878-ban Robert Fuller javasolt egy alternatív módszert a tabletták előállítására [51] , amelyben a hatóanyagot tartalmazó száraz massza préselése helyett pasztaszerű anyagot osztottak szét az előkészített formákba, amelyekből szárítás után kész tablettákat préseltek ki [52] . Ebben az eljárásban segédanyagként vizet vagy etanolt használtak, amelyben a laktózzal [52] vagy más töltőanyagokkal [51] kevert hatóanyagot a kívánt állagúra hígították . Az ilyen tablettákat " dörzsölésnek " nevezik» [51] , később pedig olyan hatóanyagokra találtak alkalmazást, amelyeknél a préselés alkalmazása elfogadhatatlan [53] .

1884-ben Paul Unna német professzor megalkotta a tabletták számára a speciális keratin bevonatot, amely lehetővé tette, hogy azok feloldódjanak a vékonybél környezetében , és ez volt az első példa a módosított hatóanyagleadású tablettára [54] . Unnának sikerült megszerveznie egy kísérleti produkciót Oskar Troplovitz patikáiban(a jövőben a Beiersdorf cég tulajdonosa ), azonban a technológia bonyolultsága és a kis mennyiségek miatt ezek a termékek hamar kiszorultak a piacról [55] . Fritz Kilian 1891 óta próbálkozik tabletták héjjal történő bevonásával, amelyet akkoriban a préselés során próbáltak alkalmazni, azonban az első bélben oldódó tablettákhoz hasonlóan ez a módszer sem hozott sokáig elfogadható eredményt. idő [56] . 1895-ben az Egyesült Államokban a Crown létrehozta az első folyamatos tablettaprést , amely a 20. század első harmadában az átmenet kezdetét jelentette a tabletták gyógyszergyártásáról az iparira [57] . A folyamat jövedelmezőségének növelése érdekében az 1900-as évek elején módosították a McFerran sajtót - elektromos motort és további lengéscsillapító eszközöket tartalmazott , amelyek lehetővé tették a tabletták préselés közbeni elcsúszásának csökkentését és az egység termelékenységének növelését. [58] .

A második világháborúig tartó technológiai fejlődés ellenére a tabletta nem volt a domináns szilárd gyógyszerforma – a gyógyszerészek továbbra is a tablettákat részesítették előnyben, és az volt az előítélet, hogy a tabletták „az egyik rossz, amitől a legális gyógyszertár szenved”, és hamarosan népszerűségük semmivé válik [59] . Ezzel kapcsolatban az első tablettákról szóló cikk a British Pharmacopoeiában jelent meg.1885-ben, és csak 1945-ben tartalmazott három új cikket a hatóanyag adagolásával kapcsolatban ebben a gyógyszerformában [59] . Csak az 1950-es évek elején, a gyógyszeripar térnyerése nyomán [55] kezdték el a tabletták felváltani ezeket a hagyományos gyógyszertárakban előállított formákat. Ekkor indult el a tablettázási technológia tudományos vizsgálata, melynek úttörője Takeru Higuchi amerikai kutató volt., amelynek a tabletta-sűrítési folyamat fizikájával kapcsolatos kutatásai nagymértékben kibővítették ezen adagolási forma fejlesztőinek és berendezésgyártóinak lehetőségeit [54] [60] [61] . Szintén az 1950-es években indult meg a szájon át alkalmazható, nemcsak normál felszabadulású, hanem módosított tabletták, valamint más adagolási módú tabletták gyártása is [54] . Ezzel párhuzamosan megtörtént a tablettázáshoz szükséges berendezések további optimalizálása és a folyamatnak az 1960-as évek végén megjelent Good Manufacturing Practice szabványaihoz való hozzáigazítása , amely lehetővé tette a tabletták termelékenységének növelését és megfelelő minőségének biztosítását [60] ] . Ezen átalakulások eredményeként a 21. század elejére a tabletták a világ gyógyszerpiacának 35-40%-át kezdték elfoglalni [62] [38] , és a britekben az ilyen dózisformájú gyógyszerekről szóló cikkek száma. Csak a gyógyszerkönyv 2000-re meghaladta a 300 darabot [61] .

Minőségi mutatók

A gyártást követően a tablettákat erre a gyógyszerformára jellemző tesztsorozatnak vetik alá, amelynek végrehajtási módjait és az eredmények megengedett értékeit a vállalkozás vonatkozó általános gyógyszerkönyvi monográfiái és gyógyszerkönyvi cikkei határozzák meg. [63] . A préselési szakaszban végzett kontrollvizsgálatok közül az első a kész tabletták külső vizsgálata, amely értékeli azok alakját és színét, a mechanikai szennyeződések és zárványok hiányát, valamint a külső felület simaságát és integritását [64] [65 ] ] . Az ebben a szakaszban azonosított főbb problémák közé tartozik a rétegvesztés [66] , a ragadósság [67] , a gépi olaj szennyeződése a lyukasztókból [68] , a tabletta forgácsolása és hasadása [68] , valamint a kettős jelölés [69] . Itt a táblagép geometriai paramétereinek mérését is elvégzik, amelyeknek meg kell felelniük a gyártó által a szabályozási dokumentációban [70] megadottaknak .

A megjelenésen kívül a préselés és bevonat fázisa után a kapott tabletták tömegegyenletességének meghatározására is sor kerül, melynek során az eredeti gyógyszerkönyvek követelményeitől függően 20 vagy 10 kiválasztott tabletta tömegét mérik [ 70] [71] . A szabályozott átlagos tablettatömegtől 5-10 százalékos eltérés megengedett, a megengedett eltérés értéke a tabletta tömegének növekedésével csökken [71] . Folyamatos tablettagyártásnál a vezérlést a gyártósoron lévő automaták végzik [70] .

A gyártás során is tablettákat választanak ki az aprítószilárdság meghatározására [63] . Ennek a mutatónak nincsenek meghatározott paraméterei a gyógyszerkönyvekben, és a különböző tabletták esetében a felhasználási módtól függően változhat: például a pasztilláknak tartósnak kell lenniük a gyógyszer beadási idejének meghosszabbítása érdekében, az orálisan diszpergálható tablettáknak pedig viszonylagosnak kell lenniük. lágy, hogy biztosítsa a hatóanyag azonnali felszabadulását [72] . Az orális adagolásra szánt standard tabletták minimális erőssége 90 N feletti érték; ha a tablettákat héjjal kell bevonni, szilárdságuk legalább 120 N legyen [63] .

A tabletta szilárdságát értékelő másik mutató a morzsalékosság [72] . Ezt a kritériumot egy teszttel értékelik, amelyben a tablettákat szabványos szintetikus polimer lapátdobba helyezik [73] . Ez a dob függőleges helyzetben, állandó sebességgel forog a szabvány által meghatározott ideig egy speciális eszközön [73] , majd ezt követően összehasonlítják a tabletták tömegét a teszt előtt és után [72] . A megengedhető tömegveszteség a vizsgálat eredményeként legfeljebb 1 % [72] . Ez a paraméter fontos a tabletták bevonása előtti erősségének értékeléséhez, de a már bevont tablettákat nem vetik alá újra ennek a vizsgálatnak [74] . A nagy törési szilárdság a tabletta alacsony törékenységét eredményezi [75] .

A tabletták dózisformaként való tulajdonságaik megvalósításának értékelésére szétesési, oldódási és adagolási pontossági vizsgálatokat végeznek [63] . A 19. század végén úgy vélték, hogy a tabletták és pirulák felszívódása közvetlenül függ a hatóanyagok vizes közegben való oldódásától, és csak az 1930-as évek elején kezdődtek az első kísérletek az in vitro körülmények közötti összefüggés megállapítására. és in vivo [76] . Ezek a tanulmányok vezettek az 1950-es években a tabletta szétesési teszt kifejlesztéséhez, amely bekerült az USP 15. kiadásába., ami után más gyógyszerkönyvekbe is bekerült [76] . Ebben a tesztben a tablettákat egy hengeres kosárba helyezzük, amely három vagy hat cellát tartalmaz (tablettánként egy-egy), dróthálós fenékkel a szétesett tablettarészecskék eltávolítására [75] . A vizsgálathoz előkészített kosarat függőlegesen bemerítjük és rendszeres időközönként 37 °C-ra melegített közegbe emeljük, amely lehet tisztított víz, 0,1 M sósavoldat , pufferoldatok [75] vagy gyomornedv [77] . A teszt során a tablettákat folyadékoknak teszik ki, és külön töredékekre bomlanak fel, amelyek fokozatosan elhagyják a sejteket - a teszt vége az a pillanat, amikor az egész tabletta teljesen elhagyta a számára kijelölt sejtet. A gyógyszerkönyvek követelményei szerinti bevonat nélküli tabletták ettől a vizsgálattól számított legfeljebb 15 percen belül, a filmtabletták vízben 30 percen belül széteshetnek [75] . A bélben oldódó tablettákat savas és lúgos környezetben tesztelik [78] , és savas oldatban nem szabad szétesniük 2 órán belül [75] . Más típusú tabletták eltérő szabványértékekkel rendelkeznek a szétesési teszten való áteséshez szükséges időre vonatkozóan, amelyet a vonatkozó gyógyszerkönyvi cikkekben ismertetnek [79] . Az 1980-as évek eleje óta a szétesési teszt alternatívát kapott a tabletta oldódási teszt formájában, mivel a gyógyszerészek körében széles körben elfogadottá vált, hogy a szétesés nincs közvetlenül összefüggésben az in vivo felszívódással [80] . Később újraindult a tabletták szétesésének mérése, mivel olyan eseteket azonosítottak, amikor a tabletták oldódása a szétesési időtől függ [80] .

Maga az oldódási teszt célja annak meghatározása, hogy egy meghatározott időn belül mekkora gyógyszermennyiséget kell az oldóközegbe engedni [81] . A tabletta kioldódási sebességét tartják az egyik legjelentősebbnek a kész tabletták minőségének megítélésében [81] [75] . Valamint a szétesési próbát, 37 °C-on, speciális, szigetelt, légtelenített közeggel töltött edényekben [75] végzik , ami lehet tisztított víz, pufferoldatok, 0,1 M sósavoldat [71] . Felületaktív anyagok és enzimek adhatók a tápközegekhez, hogy biztosítsák a rosszul oldódó anyagok oldódását [82] . Hét különböző típusú kamra van az oldódási vizsgálathoz, amelyeket a kész gyógyszerforma fizikai-kémiai tulajdonságaitól függően választanak ki [83] . Ide tartoznak a következő eszközök:

Az USP mind a hét eszköztípust bemutatja, de néhányukat nem ismerik el más gyógyszerkönyvek (például a „hintahengeres” eszközt nem engedélyezi a Japán Gyógyszerkönyv ) [88] . A vizsgálat ideje 30 perctől 2 óráig terjedhet a vizsgált tabletta típusától és a vizsgálatot szabályozó gyógyszerkönyvi cikk előírásaitól függően [71] . Általánosságban elmondható, hogy egy tabletta akkor tekinthető sikeresnek, ha a standard időpontban az oldatba jutott hatóanyag mennyisége legalább 75% ( az Orosz Föderáció Állami Gyógyszerkönyve szerint ) [89] vagy 85% . (az US Pharmacopoeia és az Európai Gyógyszerkönyv szerint, valamint harmonizálta velük készült dokumentumokat) a gyártó által bejelentett értékből [71] . Elnyújtott hatóanyag-leadású tabletták esetében a tesztet annak igazolására végzik, hogy a gyógyszer több időközönként megfelel-e a kioldódási profilnak [71] . A bélben oldódó tabletták esetében a vizsgálat két szakaszban, savas és lúgos (puffer) közegben történik [90] . A generikumok és az eredeti tabletták gyógyszerekkel való bioekvivalenciájának előzetes felméréséhez összehasonlító kioldódási kinetikai tesztet lehet végezni, ahol meghatározzák a reprodukált gyógyszer hasonlósági tényezőjét, amelynek 50-100% tartományban kell lennie [91] .

Az adagolás egységességét egy tételből tíz véletlenszerűen kiválasztott tabletta hatóanyag-tartalmának mérésével határozzák meg [71] . A tabletta tényleges adagjának szórása a gyártó által bejelentetttől nem haladhatja meg a 6%-ot, a hatóanyag-tartalom pedig 15%-on belül feleljen meg a szabványnak [70] . A szabványoknak nem megfelelő esetek észlelése esetén a legyártott tabletta tételt elutasítjuk [92] .

Jegyzetek

  1. ↑ A Japanese Pharmacopoeia (XVII. kiadás) angol változat Előszó  . Gyógyszerészeti és Orvosi Eszközök Ügynöksége(2016. április 1.). Az eredetiből archiválva : 2018. június 19.
  2. ↑ 1 2 A tablettákról szóló monográfia átdolgozása (a Nemzetközi Gyógyszerkönyvhöz való kiegészítés végleges szövege  ) . Egészségügyi Világszervezet (2011. március 1.). Az eredetiből archiválva : 2018. február 19.
  3. ↑ 1 2 EP, 2018 , p. 4790.
  4. ↑ 1 2 tabletta // United States Pharmacopeia and National Formulary 2019 : [ eng. ]  / Egyesült Államok Gyógyszerkönyvi Egyezmény. - North Bethesda, MD: Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyvi Egyezménye, 2018.
  5. ↑ 1 2 3 GF XIV, 2018 , p. 1939.
  6. ↑ 1 2 3 Ansel, 2010 , p. 225.
  7. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Qiu, 2017 , p. 929.
  8. ↑ 1 2 Kedik, 2011 , p. 25.
  9. ↑ Qiu 12. 2017 , p. 931.
  10. ↑ Qiu 12. 2017 , p. 932.
  11. ↑ 1 2 3 Qiu, 2017 , p. 933.
  12. ↑ Qiu 12. 2017 , p. 934.
  13. ↑ 1 2 Turkoglu, 2006 , p. 484.
  14. ↑ Mittal, 2017 , p. 47.
  15. ↑ Lieberman, 1989 , p. 88.
  16. ↑ 1 2 3 4 5 Lieberman, 1989 , p. 89.
  17. ↑ 1 2 Lieberman, 1989 , p. 90.
  18. ↑ Kedik, 2011 , p. 88.
  19. ↑ 1 2 3 4 Lieberman, 1989 , p. 93.
  20. ↑ Lieberman, 1989 , p. 94.
  21. ↑ Lieberman, 1989 , p. 96.
  22. ↑ 1 2 Lieberman, 1989 , p. 97.
  23. ↑ Turkoglu, 2006 , p. 485.
  24. ↑ Turkoglu, 2006 , p. 486.
  25. ↑ Lieberman, 1989 , p. 105.
  26. ↑ 1 2 3 4 Turkoglu, 2006 , p. 487.
  27. ↑ Kedik, 2011 , p. 153.
  28. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Turkoglu, 2006 , p. 488.
  29. ↑ 1 2 Lieberman, 1989 , p. 110.
  30. ↑ 1 2 Lieberman, 1989 , p. 115.
  31. ↑ 1 2 Turkoglu, 2006 , p. 489.
  32. ↑ Lieberman, 1989 , p. 112.
  33. ↑ Lieberman, 1989 , p. 114.
  34. ↑ Kedik, 2011 , p. 167.
  35. ↑ 1 2 3 Lieberman, 1989 , p. 116.
  36. ↑ Lieberman, 1989 , p. 117.
  37. ↑ Lieberman, 1989 , p. 120.
  38. ↑ 12. Patel , 2006 , p. 2.
  39. ↑ Griffenhagen György. A patikus eszközei : 6. Tablettagépek : [ eng. ] // Az American Pharmaceutical Association folyóirata. - Cambridge, MA: Elsevier , 1956. - Vol. 17. sz. 8. - P. 530-533. - doi : 10.1016/S0095-9561(16)34113-5 .
  40. ↑ 1 2 3 Griffenhagen, 1956 , p. 810.
  41. ↑ 1 2 3 4 Griffenhagen, 1956 , p. 811.
  42. ↑ Kebler, 1914 , p. 822.
  43. ↑ 12. Wilkinson , 1971 , p. 71.
  44. ↑ 12. Wilkinson , 1971 , p. 69.
  45. ↑ 1 2 3 Kebler, 1914 , p. 824.
  46. ↑ Kebler, 1914 , p. 825.
  47. ↑ González Bueno, 2008 , p. 206.
  48. ↑ Kebler, 1914 , p. 834.
  49. ↑ 1 2 Kebler, 1914 , p. 833.
  50. ↑ 1 2 Antonio González Bueno. innováció vs. hagyomány: az európai út megválasztása a gyógyszeriparosítás felé, 19-20. század  : [ eng. ]  / Antonio González Bueno, Raúl Rodríguez Nozal // Anales de la Real Academia Nacional de Farmacia. - Madrid : Real Academia Nacional de Farmacia, 2010. - 1. évf. 76. sz. 4. - P. 459-478.
  51. ↑ 1 2 3 Griffenhagen, 1956 , p. 812.
  52. ↑ 1 2 Kebler, 1914 , p. 821.
  53. ↑ Lieberman, 1989 , p. 341.
  54. ↑ 1 2 3 William H. Helfand. A gyógyszerészeti orális adagolási formák fejlődése ]  / William H. Helfand, David L. Cowen // Gyógyszerészet a történelemben. - N. Y  .: American Institute of the History of Pharmacy, 1983. - Vol. 25, sz. 1. - P. 3-18.
  55. ↑ 1 2 Kumpugdee-Vollrath, 2011 , p. 5.
  56. ↑ Kumpugdee-Vollrath, 2011 , p. négy.
  57. ↑ González Bueno, 2008 , p. 210.
  58. ↑ González Bueno, 2008 , p. 211.
  59. ↑ 12. Swarbrick , 2007 , p. 3653.
  60. ↑ 1 2 J. Conceição. A tabletták technológiai segédanyagai: Folyásvizsgálat: Tulajdonságok és tömörítési viselkedés: [ eng. ]  / J. Conceição, M. Estanqueiro, MH Amaral … [ et al. ] // American Journal of Medical Sciences and Medicine. - Newark, DE : Science and Education Publishing, 2014. - Vol. 2, sz. 4. - P. 71-76. - doi : 10.12691/ajmsm-2-4-2 .
  61. ↑ 12. Swarbrick , 2007 , p. 3684.
  62. ↑ Augsburger I, 2008 , p. v.
  63. ↑ 1 2 3 4 Turkoglu, 2006 , p. 493.
  64. ↑ Kedik, 2011 , p. 543.
  65. ↑ Qiu, 2017 , p. 942.
  66. ↑ Augsburger III, 2008 , p. 37.
  67. ↑ Augsburger III, 2008 , p. 38.
  68. ↑ 1 2 Augsburger III, 2008 , p. 39.
  69. ↑ Augsburger III, 2008 , p. 40.
  70. ↑ 1 2 3 4 Ansel, 2010 , p. 232.
  71. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Turkoglu, 2006 , p. 495.
  72. ↑ 1 2 3 4 Ansel, 2010 , p. 233.
  73. ↑ 1 2 Augsburger III, 2008 , p. 209.
  74. ↑ Kedik, 2011 , p. 538.
  75. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Turkoglu, 2006 , p. 494.
  76. ↑ 1 2 Augsburger III, 2008 , p. 153.
  77. ↑ Kedik, 2011 , p. 555.
  78. ↑ Kedik, 2011 , p. 554.
  79. ↑ Ansel, 2010 , p. 234.
  80. ↑ 1 2 Augsburger III, 2008 , p. 155.
  81. ↑ 12. Ansel , 2010 , p. 235.
  82. ↑ Kedik, 2011 , p. 561.
  83. ↑ Augsburger III, 2008 , p. 158.
  84. ↑ 1 2 Augsburger III, 2008 , p. 161.
  85. ↑ 1 2 Augsburger III, 2008 , p. 162.
  86. ↑ 1 2 Augsburger III, 2008 , p. 163.
  87. ↑ Augsburger III, 2008 , p. 164.
  88. ↑ Augsburger III, 2008 , p. 184.
  89. ↑ GF XIV, 2018 , p. 2177.
  90. ↑ Kedik, 2011 , p. 564.
  91. ↑ Vinod P. Shah. In vitro oldódási profil összehasonlítása – a hasonlósági tényező statisztikái és elemzése, f2  : [ eng. ]  / Vinod P. Shah, Yi Tsong, Pradeep Sathe … [ et al. ] // Gyógyszerészeti kutatás. - N. Y  .: Springer Verlag , 1998. - Vol. 15, sz. 6. - P. 889-896. - doi : 10.1023/A:1011976615750 .
  92. ↑ Kedik, 2011 , p. 565.

Irodalom

  Ugrás a Wikidata elemre  Szótárak és enciklopédiák