Bioekvivalencia ( farmakokinetikai ekvivalencia) - a gyógyszerészetileg egyenértékű gyógyszer hasonlóságának mértéke a referencia-gyógyszerhez (általában az eredeti szabadalmaztatott gyógyszerhez képest generikus gyógyszerhez) képest. Kísérletileg, in vivo meghatározva . A bioekvivalencia fő kritériumai a gyógyszer felszívódásának mértéke és sebessége, a maximális vérkoncentráció eléréséhez szükséges idő és értéke, a gyógyszer szövetekben és testnedvekben való eloszlásának jellege, a hatóanyag típusa és sebessége. a gyógyszer kiürülése.
Megkülönböztetik a gyógyszerészeti bioekvivalenciát is, amelyet az eredeti gyógyszer összetételének és adagolási formájának generikus gyógyszerrel való teljes reprodukálásának tekintenek .
A bioekvivalencia ( klinikai vizsgálat ) a gyógyszer klinikai vizsgálatának egy fajtája, amelyet a gyógyszerkészítmény felszívódásának és kiválasztódásának sebességének, a szisztémás keringésbe jutó gyógyszeranyag mennyiségének meghatározására végeznek, és amelynek eredményei lehetővé teszik arra a következtetésre jutunk, hogy a reprodukált gyógyszer bizonyos adagolási formákban és megfelelő adagolásban bioekvivalens. eredeti gyógyszer [1] .
1971-ben az Office of Technology Assessment (OTA) szakértői csoportot hozott létre a gyógyszerek kémiai (farmakokinetikai) és terápiás egyenértékűsége közötti kapcsolat tanulmányozására, majd 1974-ben ajánlásokat fogalmazott meg: „Drug bioekvivalencia. A Drug Bioequivalence Study Panel ajánlásai az Egyesült Államok Kongresszusának Technológiai Értékelő Hivatalához”, amelyek alapján az FDA szabályozási követelményeket fogalmazott meg a biohasznosulási adatok elfogadására vonatkozóan. A gyógyszerpiac fejlődése megkövetelte a generikus gyógyszerek regisztrálásának egyszerű és átlátható módját, amihez kapcsolódóan 1984-ben kiadták az 1984-es Gyógyszerár-versenyről és a Szabadalmak Termelési Visszaállításáról szóló törvényt, amely lehetővé tette az FDA számára a generikus termékek bioekvivalencia-vizsgálatok útján történő regisztrálását.
A bioekvivalencia gondolatának alapja az a feltevés, hogy ha a gyógyszerek farmakokinetikai paraméterei azonosak, akkor ezek a gyógyszerek terápiásán egyenértékűnek tekinthetők, azaz azonos farmakodinámiás hatásúak. Addig azonban még nem fogalmaztak meg egyértelmű követelményeket és kritériumokat az ilyen tanulmányokkal való egyenértékűségre vonatkozóan. Tehát a bioekvivalencia meghatározásának statisztikai kritériumait a 80-as évek eleje óta fogalmazták meg, és az 1981 és 1983 közötti időszakban többszörösen változtak. Az egyik első 1983-ban javasolt módszer a 75/75 módszer volt, amely elfogadta a bioekvivalencia hipotézisét, ha a C max és az AUC T / R paraméterek egyéni arányainak 75%-a 75-125% tartományban volt. Továbbá 1987-ben javasolták a TOST-módszert (Two One-Sided Tests Procedure), amely alapján további fejlesztés történt [2] . 1984 és 1992 között az FDA különféle iránymutatásokat adott ki az összehasonlító biológiai hozzáférhetőségi vizsgálatok elvégzésére, majd 1992 júliusában kiadták az FDA „Statisztikai eljárások bioekvivalencia vizsgálatokhoz standard kétkezeléses keresztezési tervezést használó” című dokumentumát, amely a biológiai hozzáférhetőség meghatározása alapján készült. 90%-os konfidencia intervallum a log-transzformált adatok arányához. Ez az útmutató később prototípusként szolgált a gyógyszerek bioekvivalencia-vizsgálatának modern követelményeihez. [3]
A bioekvivalencia-vizsgálatok célja egy generikus (hibrid) gyógyszer és egy referencia-gyógyszer minőségi egyenértékűségének bizonyítása annak érdekében, hogy a referencia-gyógyszerrel kapcsolatban végzett preklinikai és klinikai vizsgálatok eredményeit egy generikusra extrapolálják. (hibrid) gyógyszerkészítmény. Bioekvivalencia-vizsgálatok elvégzése szükséges a bejegyzett gyógyszer törzskönyvi dossziéjának módosításakor (különösen a segédanyagok összetételének, a gyártástechnológiának, a gyártási helynek, az ipari sorozat bővítésénél vagy leépítésénél stb.) az előzetesen. -regisztrációs szakasz a gyógyszer összetételének, gyártási technológiájának jelentős változásával (ha a fő preklinikai és klinikai vizsgálatokat változatlan gyógyszerrel végezték, és a kapott biztonságossági és hatásossági adatokat módosított gyógyszerre kell extrapolálni ), amikor egy azonnali hatóanyag-leadású adagolási formát módosított hatóanyag-leadású gyógyszerformára cserélnek, kombinált gyógyszereket fejlesztenek ki és más esetekben [4] .
Leggyakrabban a bioekvivalenciát egészséges önkénteseken (vizsgálati alanyokon) végzett klinikai vizsgálatok során állapítják meg. Ha azonban a gyógyszer képes garantált egészségkárosodást okozni, az ilyen vizsgálatokat olyan betegek részvételével végzik, akiknek e gyógyszer alkalmazása javasolt, például HIV-ben és rákban szenvedő betegeknél.
A bioekvivalencia közvetlen értékelését a vizsgált gyógyszerek farmakokinetikai paramétereinek összehasonlítása alapján végzik el, amelyeket a vizsgálat alanyai által e gyógyszerek bevétele után kaptak. A vonatkozó követelményeknek megfelelően a bioekvivalenciát az AUC (farmakokinetikai görbe alatti terület) és a Cmax (maximális koncentráció) paraméterek alapján értékelik. Ehhez a becsült paramétereket logaritmikus transzformációnak, majd statisztikai elemzésnek vetik alá, amelyet a tényezők hatásának figyelembevételével végeznek el: gyógyszer, periódus, szekvencia, alany. A statisztikai elemzés 90%-os konfidencia intervallumot számít ki a referencia- és a teszttermékek közötti log-transzformált különbségre (LSM-különbség). Ha az előírt konfidencia intervallum a 80,00 és 125,00% közötti tartományba esik, a vizsgált gyógyszert bioekvivalensnek tekintik a referencia-gyógyszerrel.
A bioekvivalencia vizsgálatokban a következő típusú tervezéseket használják (általános vizsgálati terv):
A bioekvivalencia vizsgálatokat általában a 2x2 keresztezési terv szerint végzik. Ez azt jelenti, hogy minden kutatási alany (önkéntes) mindkét gyógyszert beveszi. Az önkéntesek általános populációja ebben az esetben két csoportra oszlik - szekvenciákra. Az egyik „TR” csoport először a teszt gyógyszert veszi be, majd a referencia gyógyszert. A második csoport "RT" a gyógyszereket fordított sorrendben szedi. A gyógyszeradagok között a vizsgálat felépítése „kimosódási időszakot” feltételez – ez az az idő, amely szükséges ahhoz, hogy a gyógyszer teljesen kiürüljön a szervezetből.
Ha a gyógyszer nagyon lassan ürül ki a szervezetből, párhuzamos elrendezés szerint lehet bioekvivalencia vizsgálatot végezni. Ebben az esetben minden önkéntes egy gyógyszert vesz be. Replikatív tervezési vizsgálat akkor lehetséges, ha ennek a gyógyszernek a farmakokinetikai paramétereit nagy variabilitás jellemzi. Ebben az esetben minden önkéntes 3-4 alkalommal veheti be a gyógyszert.
A szükséges mintanagyság kiszámítása a bioekvivalencia-vizsgálat tervezésének fontos része, mivel a populáció méretét tudományos és etikai szempontból is indokolni kell ahhoz, hogy ilyen vizsgálatot lehessen végezni.
A résztvevők szükséges számának kiszámításakor általában a vizsgált farmakokinetikai paraméterek egyénen belüli változására vonatkozó adatokat használják fel. Az ilyen számítások megvalósításához a PowerTOST csomag az R Project számítási környezethez [5] vagy a ClinicalTrialUtilities csomag [6] [7] a Julia számítási környezethez [8] alkalmazható . Szintén a minta méretének számításakor Monte Carlo módszereken alapuló algoritmusok használhatók , míg a szükséges minta becslése más paraméterek ( heteroszkedaszticitás , adaptív tervezés stb.) befolyását is figyelembe véve [9] .
A bioekvivalencia vizsgálatok elegendő hatékonyságot és biztonságosságot biztosítanak a "minőségi generikus" számára, amely összehasonlítható az eredeti gyógyszer minőségével.