| Lizoszomális savas lipáz hiány (Wolman-kór) | |
|---|---|
| ICD-10 | E 75.5 |
| MKB-10-KM | E75.5 |
| ICD-9 | 272,7 |
| OMIM | 278000 |
| BetegségekDB | 31220 |
| Háló | D015223 |
| Médiafájlok a Wikimedia Commons oldalon | |
A Wolman-kór (Wolman- szindróma , lizoszómális savas lipáz-hiány ) - (LAL-D, DLCL) a LIPA gén káros mutációi által okozott lizoszómális felhalmozódással járó, ritka autoszomális recesszív betegség. A betegség kialakulásának kora és progressziójának sebessége nagyon változó, és összefügghet a mögöttes mutációk természetével . A csecsemők betegsége a leggyorsabban progresszív lefolyású, a megnyilvánulások és a tünetek az élet első heteiben jelentkeznek; ezek a betegek ritkán élik túl a 6 hónapos kort. Idősebb gyermekeknél és felnőtteknél a betegséget általában diszlipidémia , hepatomegalia , emelkedett transzaminázok és mikrovezikuláris steatosis kombinációja jellemzi a biopsziás anyagban. A betegek többsége májkárosodásban szenved, ami fibrózist , cirrózist és májelégtelenséget okoz . A gyakori változások az alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterinszint emelkedése és a nagy sűrűségű lipoprotein koleszterinszint csökkenése. Gyermekkortól kezdve a szív- és érrendszeri rendellenességek is megjelenhetnek . Tekintettel arra, hogy ezek a klinikai megnyilvánulások más szív- és érrendszeri betegségekben, májbetegségekben és anyagcserezavarokban is megfigyelhetők, nem meglepő, hogy a LAL-D-t gyakran aluldiagnosztizálják a klinikai gyakorlatban [1] .
1956-ban A. Abramov , S. Schorr és M. Wolman leírta ezt az örökletes betegséget egy gyermeknél, aki egy szorosan összefüggő házasságból született. A betegséget Moshe Wolman neurológusról nevezték el .(1914-2009) [2] [3] .
A Wolman-kór ritka örökletes betegség – a prevalencia különböző források szerint 1:40 000 és 1:300 000 között mozoghat. Scott tanulmánya 1:130 000-es gyakoriságot azonosít [4] .
Normális esetben a semleges zsírok (koleszterin-észterek és kisebb mértékben trigliceridek ), amelyek receptor által közvetített endocitózissal kerültek a lizoszómába , az LCL hatására szabad koleszterinre és zsírsavakra bomlanak le . Ezek a lipidek és oxidált származékaik kölcsönhatásba lépnek a transzkripciós faktorokkal (szterolfehérje-kötő szabályozó elem [SREBP]), amelyek közvetlenül modulálják a koleszterinszintézisben és -felvételben , valamint a lipogenezisben részt vevő gének expresszióját .
LAL aktivitás hiányában vagy csökkenése esetén a koleszterin-észterek és trigliceridek nem bomlanak le és nem halmozódnak fel a lizoszómákban. A szabad koleszterin hiánya a sejtben az endogén koleszterinszintézis GREP által közvetített stimulációjához, a hidroxi-metil-glutaril-koenzim A (HMG-CoA) reduktáz gátlásához és az LDL receptorokon keresztüli endocitózishoz vezet . Ezzel párhuzamosan fokozódik az apolipoprotein B (ApoB) szintézise és jelentősen megnő a koleszterin, a nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinek (VLDL) képződése. A HMG-CoA reduktáz expressziójának növekedése a GREP-2 által közvetített intracelluláris koleszterincsökkentés elsődleges eredménye, ami a szabad koleszterinszint emelkedéséhez vezet.
A szabad koleszterinszintnek a HMG-CoA reduktáz LCL-D-ben történő stimulálása miatti növekedésének hatása nem jól ismert, de az LDL-receptorok aktivitásának visszacsatolásos gátlását okozhatja az LDL-koleszterin véráramból történő kiürülésének csökkenésével.
A DLCL-ben szenvedő betegeknél jellemzően a dyslipidaemia emelkedett szérum összkoleszterinszinttel, magas LDL-koleszterinszinttel, alacsony, nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) koleszterinszinttel és esetleg emelkedett trigliceridszinttel. Az összkoleszterin és a trigliceridek növekedése az ApoB-tartalmú lipoproteinek, például a VLDL-koleszterin és az LDL-koleszterin plazmában történő felhalmozódásával függ össze.
A DLCL-ben a koleszterin-észterek felhalmozódása a lizoszómákban, és ennek eredményeként a szabad koleszterin intracelluláris tartalmának csökkenése a következőkhöz vezet: 1) az oxiszterin képződésének csökkenéséhez, és ezt követően az adenozin-trifoszfát expressziójának aktiválódásának elnyomásához. kötőkazetta transzporter A1 (ABCA1). ABCA1; és 2) a koleszterin mennyiségének csökkentése a szubcelluláris képződményekben és az ABCA1 számára elérhető plazmamembránban – közvetített transzfer az extracelluláris lipidszegény apolipoprotein A1-be. Ez a jelenség kulcsfontosságú az α-HDL részecskék képződésében [5] .
A Wolman-kór, mint a lizoszómális raktározási betegségek túlnyomó többsége , autoszomális recesszív öröklődési mintázatban öröklődik [6] [7] . Ezért férfiaknál és nőknél is ugyanolyan gyakorisággal fordul elő . A betegség klinikailag csak akkor nyilvánul meg, ha az apától és anyától egyenként kapott mindkét autoszóma hibás a LIPA génben (a 10q23.2-23.3 homológ autoszómákon található gén mindkét másolatának károsodása) [8] .
A betegségek tizedik felülvizsgálatának nemzetközi osztályozása ( ICD-10 ) szerint a következők:
Klinikailag a lizoszómális sav lipáz hiánya két fő fenotípust eredményez: a csecsemőkorban kezdődő Wolmann-kórt (MIM 278000) és a koleszterin-észter tárolási betegséget (CES), amely később az életkorban kezdődik, amelyeket először 1956-ban, illetve 1963-ban írtak le. . A betegség kialakulásának/diagnózisának korának növekedésével a betegség súlyossága csökken, és a fenotípusos megnyilvánulások változékonysága nő.
A savas lizoszómális lipáz (LAL-D, DLCL) hiányának manifesztációi és tünetei a betegekben jelentősen eltérhetnek. A leggyakoribb klinikai megnyilvánulások közül sok, különösen a dyslipidaemia, a hepatomegalia és a májsejt-károsodás (amit a fibrózisba és cirrhosisba vezető szérum transzaminázok emelkedésével mértek) átfedésben vannak más szív- és érrendszeri, máj- és anyagcsere-rendellenességek tüneteivel. DLCL.
Csecsemőknél az idősebb gyermekekhez és felnőttekhez képest a DLCL általában akutabb klinikai lefolyású. Az emésztőrendszeri tünetek (hányás, hasmenés steatorrhoeával és hasi puffadás) és satnyaság gyakran az első bejelentett megnyilvánulások. A hasi puffadás jellemző, elsősorban a masszív hepatosplenomegalia miatt. A csecsemők és idősebb gyermekek hozzávetőleg 50%-ánál jellegzetes pontszerű meszesedés a mellékvesékben a röntgenfelvételen. Vérszegénység is előfordulhat. A későbbi megnyilvánulások több szervi elégtelenséggel, különösen cirrózissal/májelégtelenséggel járnak, ide tartozik a sárgaság és a cachexia [15]. A központi idegrendszerre kifejtett hatások ritkán figyelhetők meg, és az észleltek nagyobb valószínűséggel kapcsolódnak alultápláltsághoz és/vagy bizonyos tápanyagok specifikus hiányához, vagy a csontvelő-transzplantáció szövődményeihez, mint közvetlenül a DLKL-hez [5] .
A Wolman-kór kezelésére szolgáló enzimpótló terápiát az Alexion (USA) gyógyszergyár fejlesztette ki, amely a ritka betegségekre szakosodott. A betegség kezelésére a vállalat a Kanuma™-t ( alfa-sebelipáz ) kínálja, amely az emberi savas lipáz rekombináns formája. Jelenleg (2016 télen) a gyógyszert az Egyesült Államokban, Európában, Japánban és Kanadában regisztrálták. Az Orosz Föderáció területén az Alexion Europ SAS által gyártott Kanuma (Alfa-sebelipáz) gyógyszer be van jegyezve [9]
.
A formától (a betegség kezdetének időpontjától) függően. Csecsemőknél gyorsan végzetes (12 hónapon belül). DLCL-ben szenvedő gyermekeknél és felnőtteknél a tünetek megjelenésétől számított 3 éven belül az esetek hozzávetőleg 50%-a fibrózisba, cirrhosisba fejlődik, vagy májátültetést igényel [10] . Az alfa-sebelipáz (Kanuma) gyógyszer bevezetése a klinikai gyakorlatba megváltoztatja a helyzetet - minden enzimpótló kezelésben részesülő beteg visszatér a normális életbe.
| Lizoszómális raktározási betegségek | |
|---|---|
| Mukopoliszacharidózisok (MPS) |
|
| Mukolipidózisok (ML) | |
| Szfingolipidózisok | |
| Oligoszacharidózisok |
|
| Waxy lipofuscinosis neuronok | |
| Egyéb | |