Citokin-indukált gyilkosok

A citokin-indukált ölősejtek ( eng.  Cytokin-induced killer cell, CIK ) olyan effektor immunsejtek csoportja, amelyek egyesítik a T-limfociták és a természetes gyilkosok tulajdonságait . Ex vivo előállíthatók perifériás vér vagy köldökzsinórvér mononukleáris sejtjeinek γ - interferonnal (INF-γ), anti-CD3 monoklonális antitesttel , rekombináns humán interleukin 1 -gyel (IL-1) és interleukin 2 (IL-2).

Ellentétben a legtöbb immunsejttel , amelyeknek fontos hisztokompatibilitási komplex (MHC) molekuláknak kell jelen lenniük a fertőzött sejtek felszínén ahhoz , hogy felismerjenek egy antigént , a citokin -indukált gyilkosok ellenanyagok és MHC hiányában is képesek felismerni a fertőzött és rosszindulatú sejteket , ezáltal biztosítva. gyors, nem specifikus immunválasz ... Emiatt a citokin-indukált gyilkosok képesek elpusztítani az MHC-t nem tartalmazó sejteket, amelyek nem ismerik fel a T-sejteket és más immunsejteket [1] [2] [3] . A teljesen differenciált CD3 + CD56 + CIK elpusztíthatja a tumorsejteket , amelyek MHC-t hordoznak a felületükön, és nem expresszálnak MHC-t. A leírt tulajdonságoknak köszönhetően a CIK-ek a vírusos és onkológiai betegségek kezelésének új módszereinek alapjává válhatnak [4] .

Tanulmánytörténet

A citokin-indukált gyilkosokat először G. H. Schmidt-Wolf írta le 1991-ben [1] . 1999- ben először tesztelte a CIK-et, mint a rákterápia alapját [5] . A CIK-ek nevüket azért kapták, mert több citokinre van szükség a teljes differenciálódásukhoz . Néha a CIK-eket NK-szerű T-sejteknek is nevezik, mivel közel állnak a természetes gyilkos sejtekhez vagy NK-sejtekhez. Néha azt javasolják, hogy a CIK-et egyfajta NKT -cellának tekintsük [6] .

Differenciálás

Kimutatták, hogy az INF-γ-nak, az anti-CD3 monoklonális antitesteknek , valamint az IL-1-nek és az IL-2- nek kitett limfociták képesek lizálni a friss (nem tenyésztett) rosszindulatú sejteket, amelyek primer tumorokból és áttétekből származnak . Ezek az átalakult limfociták még a természetes gyilkos és limfokin-aktivált gyilkos (LAK) sejteket is elpusztíthatják. A CIK a perifériás vér mononukleáris sejtjéből és a köldökzsinórvérből is nyerhető. Miután az ex vivo izolált sejteket INF-γ, anti-CD3, IL-1 és IL-2 antitesteknek tesszük ki, CIK-ekké differenciálódnak, és útjuk során szaporodnak [1] [2] [4] [7] .

Funkciók

A CIK-ek hatásmechanizmusa eltér az NK-sejtekétől és a LAK-étól, mivel képesek lizálni az NK-sejtekkel és LAK-kal szemben rezisztens sejteket. A CIK fő tulajdonsága az NK-sejtek és a T-sejtek fenotípusainak kombinációja. Emiatt kifejezett daganatellenes aktivitásuk van, amely nem függ a rosszindulatú sejtek felszínén lévő MHC jelenlététől [2] [4] . A különböző típusú rák sejtjei a CIK célpontjai lehetnek. A tumorsejt-felismerés és a CIK által kifejtett citotoxicitás specifikus mechanizmusa még mindig ismeretlen. A T-sejt-receptorokon és CD3-on keresztül történő felismerés mellett a CIK-ek sejtközötti kontaktusokon keresztül is felismerhetik a rákos sejteket , amelyeket NKG2D , DNAM-1 és NKp30 közvetít . Ezeken a receptorokon és felületi markereken keresztül a CIK-sejtek felismerik és elpusztítják az MHC-t nem expresszáló sejteket, amint azt a nem immunogén, allogén és szingenikus kimutatták. Az NKG2D ligandumok túlzott expressziójával jellemezhető szilárd és hematológiai daganatok sejtjei a CIK által közvetített citolízis egyik fő célpontjai . Bár a CIK-ek sikeresen felismerik a vírussal fertőzött sejteket és a rosszindulatú sejteket, nem mutatnak aktivitást a normál sejtekkel szemben [1] [2] [3] [4] .

Kimutatták, hogy a CIK-aktivitást a szabályozó T-sejtek elnyomhatják [8] . Emellett egyre több bizonyíték van arra vonatkozóan, hogy a dendritikus sejtek fokozhatják a CIK daganatellenes tulajdonságait, és a CIK és a dendritikus sejtek együttes tenyésztése csökkenti a szabályozó T-sejtek számát a CIK-populációkban, ezáltal növelve a CD3+CD56+ sejtek arányát a populációban . 9] [10] .

Kísérleti körülmények között a tudósok olyan CIK-ket tudtak beszerezni, amelyeket olyan génekkel transzfektáltak , amelyek a számukra szükséges citokineket, például az IL-2-t kódolják. A genetikailag módosított CIK-ket a megnövekedett proliferációs ráta és a fokozott citotoxicitás jellemzi [11] . Az ily módon módosított CIK-et 1999-ben tíz áttétes rákos beteg kezelésére tesztelték [5] . Kimutatták, hogy in vitro körülmények között a kiméra antigénreceptorok által bizonyos antigéneket expresszáló daganatsejtekhez irányított CIK -ek sikeresen elpusztítják az antigént expresszáló daganatsejteket [12] [13] . A CIK aktivitása továbbá fokozható in vitro és in vivo olyan bispecifikus antitestek használatával , amelyek a CIK-et rosszindulatú sejtekhez kötik [14] [15] .

Klinikai jelentősége

A CIK-terápiát az IL-2 beadásával együtt sikeresen tesztelték egereken és embereken. Számos I. és II. fázisú klinikai vizsgálatban az autológ és allogén citokin által indukált sejtek magas citotoxikus potenciált mutattak különféle rákos sejtekkel szemben, minimális mellékhatásokkal . A CIK-terápia sok esetben képes volt elérni a daganat teljes remisszióját , jelentősen javítani a túlélést és javítani az életminőséget, még a rák előrehaladott stádiumában lévő betegek esetében is. Bár a CIK terápiaként való alkalmazása nem esik túl a klinikai vizsgálatok keretein, a jövőben azonban megvan a lehetőség, hogy a rák első vonalbeli terápiájává váljanak [16] [17] .

2011-ben létrehozták a CIK-sejtek nemzetközi nyilvántartását (IRCC), amely információkat gyűjt a CIK-sejteket érintő klinikai vizsgálatokról, és elemzi az eredményeket. Az IRCC kiemelt feladata a CIK-alapú terápia hatékonyságának és mellékhatásainak azonosítása [16] [17] .

Jegyzetek

1. ↑ 1 2 3 4 Schmidt-Wolf IG , Negrin RS , Kiem HP , Blume KG , Weissman IL SCID egér/humán limfóma modell alkalmazása erős daganatellenes sejtaktivitással rendelkező citokin-indukált gyilkos sejtek értékelésére.  (angol)  // The Journal Of Experimental Medicine. - 1991. - július 1. ( 174. évf. , 1. sz.). - 139-149 . o . - doi : 10.1084/jem.174.1.139 . — PMID 1711560 .
2. ↑ 1 2 3 4 Schmidt-Wolf IG , Lefterova P. , Mehta BA , Fernandez LP , Huhn D. , Blume KG , Weissman IL , Negrin RS A tumorsejtek felismerésében részt vevő effektorsejtek fenotípusos jellemzése és azonosítása a citokin-dukált citokin-sejtek .  (angol)  // Kísérleti hematológia. - 1993. - December ( 21. évf. , 13. sz.). - P. 1673-1679 . — PMID 7694868 .
3. ↑ 1 2 Lu PH , Negrin RS T-sejtekből származó extenzív humán CD3+CD56+ sejtek új populációja, amelyek erős in vivo tumorellenes aktivitással rendelkeznek súlyos kombinált immunhiányos egerekben.  (angol)  // Journal Of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 1994. - augusztus 15. ( 153. évf. , 4. sz.). - P. 1687-1696 . — PMID 7519209 .
4. ↑ 1 2 3 4 Pievani A. , Borleri G. , Pende D. , Moretta L. , Rambaldi A. , Golay J. , Introna M. Dual-functional capability of CD3+CD56+ CIK cell, a T-cell subset, amely megszerez NK funkciót, és megtartja a TCR által közvetített specifikus citotoxicitást.  (angol)  // Blood. - 2011. - szeptember 22. ( 118. évf. , 12. sz.). - P. 3301-3310 . - doi : 10.1182/blood-2011-02-336321 . — PMID 21821703 .
5. ↑ 1 2 Schmidt-Wolf IG , Finke S. , Trojaneck B. , Denkena A. , Lefterova P. , Schwella N. , Heuft HG , Prange G. , Korte M. , Takeya M. , Dorbic T. , Neubauer A. , Wittig B. , Huhn D. I. fázisú klinikai vizsgálat interleukin-2 génnel transzfektált autológ immunológiai effektor sejtekkel metasztatikus veserákban, vastagbélrákban és limfómában szenvedő betegeknél.  (angol)  // British Journal Of Cancer. - 1999. - november ( 81. évf. , 6. sz.). - P. 1009-1016 . - doi : 10.1038/sj.bjc.6690800 . — PMID 10576658 .
6. ↑ Godfrey DI , MacDonald HR , Kronenberg M. , Smyth MJ , Van Kaer L. NKT-sejtek: mi van a névben?  (angol)  // Nature Reviews. Immunológia. - 2004. - március ( 4. köt. , 3. sz.). - P. 231-237 . - doi : 10.1038/nri1309 . — PMID 15039760 .
7. ↑ Introna M. , Pievani A. , Borleri G. , Capelli C. , Algarotti A. , Micò C. , Grassi A. , Oldani E. , Golay J. , Rambaldi A. CIK sejtekkel történő adoptív immunterápia megvalósíthatósága és biztonsága köldökzsinórvér átültetés.  (eng.)  // Vér- és csontvelő-transzplantáció biológiája : Journal Of The American Society for Blood And Marrow Transplantation. - 2010. - november ( 16. évf. , 11. sz.). - P. 1603-1607 . - doi : 10.1016/j.bbmt.2010.05.015 . — PMID 20685246 .
8. ↑ Li H. , Yu JP , Cao S. , Wei F. , Zhang P. , An XM , Huang ZT , Ren XB CD4 + CD25 + szabályozó T-sejtek csökkentették a tüdő citokin-indukált gyilkos (CIK) sejtjeinek daganatellenes aktivitását rákos betegek.  (angol)  // Journal of Clinical Immunology. - 2007. - május ( 27. évf. , 3. sz.). - P. 317-326 . - doi : 10.1007/s10875-007-9076-0 . — PMID 17468835 .
9. ↑ Märten A. , Ziske C. , Schöttker B. , Renoth S. , Weineck S. , Buttgereit P. , Schakowski F. , von Rücker A. , ​​Sauerbruch T. , Schmidt-Wolf IG Interactions between dendritic cells and citokin-induced a gyilkos sejtek mindkét populáció aktiválásához vezetnek.  (angol)  // Journal Of Immunotherapy (Hagerstown, Md.: 1997). - 2001. - november ( 24. évf. , 6. sz.). - P. 502-510 . - doi : 10.1097/00002371-200111000-00007 . — PMID 11759073 .
10. ↑ Schmidt J. , Eisold S. , Büchler MW , Märten A. A dendritikus sejtek csökkentik a CD4+CD25+ sejtek számát és funkcióját hasnyálmirigy-karcinómás betegekből származó citokin-indukált gyilkos sejtekben.  (angol)  // Cancer Immunology, Immunotherapy : CII. - 2004. - november ( 53. évf. , 11. sz.). - P. 1018-1026 . - doi : 10.1007/s00262-004-0554-4 . — PMID 15185013 .
11. ↑ Jäkel CE , Schmidt-Wolf IG Frissítés a szolid tumorok új adoptív immunterápiás stratégiáiról citokin-indukált gyilkos sejtekkel.  (angol)  // Szakértői vélemény a biológiai terápiáról. - 2014. - július ( 14. évf. , 7. sz.). - P. 905-916 . - doi : 10.1517/14712598.2014.900537 . — PMID 24673175 .
12. ↑ Hombach AA , Rappl G. , Abken H. Citokin-indukált ölősejtek élesítése kiméra antigénreceptorokkal: a CD28 felülmúlja a kombinált CD28-OX40 „szuperstimulációt”.  (eng.)  // Molecular Therapy : The Journal Of The American Society Of Gene Therapy. - 2013. - december ( 21. évf. , 12. sz.). - P. 2268-2277 . - doi : 10.1038/mt.2013.192 . — PMID 23985696 .
13. ↑ Tettamanti S. , Marin V. , Pizzitola I. , Magnani CF , Giordano Attianese GM , Cribioli E. , Maltese F. , Galimberti S. , Lopez AF , Biondi A. , Bonnet D. , Biagi E. Targeting of acute myel leukémia citokin-indukált gyilkos sejtek által, amelyeket egy új CD123-specifikus kiméra antigén receptorral irányítottak át.  (angol)  // British Journal Of Hematology. - 2013. - május ( 161. évf. , 3. sz.). - P. 389-401 . - doi : 10.1111/bjh.12282 . — PMID 23432359 .
14. ↑ Chan JK , Hamilton CA , Cheung MK , Karimi M. , Baker J. , Gall JM , Schulz S. , Thorne SH , Teng NN , Contag CH , Lum LG , Negrin RS Az elsődleges petefészekrák fokozott elpusztítása az autológ citokinek újracélzásával indukált gyilkos sejtek bispecifikus antitestekkel: preklinikai vizsgálat.  (angol)  // Clinical Cancer Research : Az Amerikai Rákkutató Szövetség hivatalos lapja. - 2006. - március 15. ( 12. évf. , 6. sz.). - P. 1859-1867 . - doi : 10.1158/1078-0432.CCR-05-2019 . — PMID 16551871 .
15. ↑ Tita-Nwa F. , Moldenhauer G. , Herbst M. , Kleist C. , Ho AD , Kornacker M. A CD19xCD5 (HD37xT5.16) új bispecifikus antitest által megcélzott citokin-indukált gyilkos sejtek hatékonyan lizálják a B-limfóma sejteket.  (angol)  // Cancer Immunology, Immunotherapy : CII. - 2007. - December ( 56. évf. , 12. sz.). - P. 1911-1920 . - doi : 10.1007/s00262-007-0333-0 . — PMID 17487487 .
16. ↑ 1 2 Schmeel LC , Schmeel FC , Coch C. , Schmidt-Wolf IG Cytokin -induced killer (CIK) sejtek a rák immunterápiájában: a CIK sejtek nemzetközi nyilvántartásának (IRCC) jelentése.  (angol)  // Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. - 2015. - május ( 141. évf. , 5. sz.). - P. 839-849 . - doi : 10.1007/s00432-014-1864-3 . — PMID 25381063 .
17. ↑ 1 2 Hontscha C. , Borck Y. , Zhou H. , Messmer D. , Schmidt-Wolf IG Clinical trials on CIK cell: first report of the international Registry on CIK cells (IRCC).  (angol)  // Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. - 2011. - február ( 137. évf. , 2. sz.). - P. 305-310 . - doi : 10.1007/s00432-010-0887-7 . — PMID 20407789 .