Gamma-interferon

A gamma-interferon ( IFNγ ) egy dimerizált oldható citokin , amely a II. típusú interferon osztály egyetlen tagja . [1] E. F. Wheelock fedezte fel ezt az interferont, amely története korai szakaszában immuninterferonként volt ismert. Úgy írta le, mint a fitohemagglutinin által stimulált emberi leukociták terméke. Ezt követően az antigén által stimulált limfociták termékének nevezték. [2] Azt is megállapították, hogy humán limfocitákban, [3] tuberkulinnal szenzitizált egér peritoneális limfocitákban, [4] PPD - vel fertőzött sejtekben termelődik ; az eredmények azt mutatták, hogy a kapott felülúszók gátolják a hólyagos szájgyulladás vírus növekedését. Ezek a jelentések tartalmazták a tuberkulózis tesztelésére használt, jelenleg széles körben használt interferon-gamma felszabadulási vizsgálat alapjául szolgáló főbb megfigyeléseket is. Emberben az IFNγ fehérjét az IFNG gén kódolja [5] [6]

Funkció

Az IFNγ, a II-es típusú interferon egy citokin, amely kritikus fontosságú a vírusos, bizonyos bakteriális és protozoonfertőzések elleni veleszületett és adaptív immunitás szempontjából. Az IFNγ fontos makrofág aktivátor és a fő hisztokompatibilitási komplex II. osztályú (MHC) molekulák expressziójának indukálója. Az IFNγ rendellenes expressziója számos autoinflammatorikus és autoimmun betegséggel jár. Az IFNγ fontossága az immunrendszerben részben a vírusreplikációt közvetlenül gátoló képességének, és legfőképpen immunstimuláló és immunmoduláló hatásának köszönhető. Az IFNγ-t túlnyomórészt természetes gyilkos ( NK ) és természetes ölő T ( NKT ) sejtek termelik a veleszületett immunválasz részeként, valamint az effektor T-sejtek, a CD4 Th1 és CD8 citotoxikus T-limfociták ( CTL ) antigén-specifikusak kifejlődése után. immunitás [7] [8] az adaptív immunválasz részeként. Az IFNγ-t a nem citotoxikus veleszületett limfoid sejtek (ILC) is termelik, amely immunsejtek egy családja, amelyet először a 2010-es évek elején azonosítottak. [9]

Szerkezet

Az IFNy monomer hat α-hélix magból és a C-terminális régióban egy kiterjesztett feltekert szekvenciából áll. [10] [11] Ez látható az alábbi szerkezeti modellekben. A szerkezet magjában található α-hélixek 1-től 6-ig vannak számozva.

Egy biológiailag aktív dimer két monomer antiparallel összekapcsolásával jön létre, az alábbiak szerint. A megrajzolt modellben az egyik monomer piros, a másik kék színnel látható.

Receptor kötés

Az IFNγ-ra adott sejtválaszokat aktiválja az interferon gamma 1 receptorból (IFNGR1) és interferon gamma 2 receptorból (IFNGR2) álló heterodimer receptorral való kölcsönhatás . Az IFNγ receptorhoz való kötődése aktiválja a JAK/STAT jelátviteli útvonalat . Az IFNγ is kötődik heparán-szulfát- glikozaminoglikán (HS ) a sejtfelszínen. Azonban sok más heparán-szulfát-kötő fehérjétől eltérően, ahol a kötődés elősegíti a biológiai aktivitást, az IFNγ kötődése a HS-hez gátolja annak biológiai aktivitását [12] .

ábrán látható szerkezeti modellek. Az IFNy [11] 1-3. számú vegyületeit a C-terminálisuk 17 aminosavval csonkolja. Az IFNγ teljes hossza 143 aminosav, a modellek 126 aminosav hosszúak. A heparán-szulfát iránti affinitás kizárólag a 17 aminosavból álló deléciós szekvencián belül van. . [13] Ebben a 17 aminosavból álló szekvenciában bázikus aminosavak két klasztere található, amelyeket D1-nek és D2-nek neveznek. [14] A heparán-szulfát kölcsönhatásba lép mindkét klaszterrel. [12] Heparán-szulfát hiányában a D1 szekvencia jelenléte növeli az IFNγ receptor komplexek képződésének sebességét. [12] A D1-hez kötődve a HS versenghet a receptorral, és megakadályozhatja az aktív receptorkomplexek képződését.

A heparán-szulfátok és az IFNγ kölcsönhatásának biológiai jelentősége nem tisztázott, azonban a D1 klaszter HS-hez való kötődése megvédheti a proteolitikus hasítástól . [tizennégy]

Biológiai aktivitás

Az IFNγ-t a T helperek ( különösen a Th1 sejtek), a citotoxikus T-limfociták ( TC -sejtek), a makrofágok, a nyálkahártya epiteliális sejtek és a természetes gyilkos sejtek választják ki . Az IFNy az egyetlen II. típusú interferon , és szerológiailag különbözik az I. típusú interferonoktól; savra labilis, míg az I. típusú savstabil.

Az IFNγ vírusellenes, immunszabályozó és daganatellenes tulajdonságokkal rendelkezik. [15] Akár 30 gén transzkripcióját is megváltoztatja, különböző fiziológiai és sejtes válaszokat okozva.

Ezek a tulajdonságok a következők:

• Elősegíti a sejt természetes aktivitását .
• Növeli a makrofágok antigén megnyilvánulását és lizoszómális aktivitását .
• Aktiválja az indukálható nitrogén-monoxid-szintázt (iNOS)
• Indukálja az IgG2a és IgG3 termelődését az aktivált plazma B-limfocitákból
• A normál sejtek fokozzák az MHC I. osztályú molekulák expresszióját , valamint az MHC II. osztályú molekulák expresszióját az antigénprezentáló sejteken, az antigénfeldolgozó gének indukciója révén , beleértve az immunproteaszóma alegységeket (MECL1, LMP2, LMP7), valamint TAP és ERAAP az MHC nehézláncok és magának a B2-mikroglobulinnak a közvetlen szabályozása mellett
• Elősegíti a migrációhoz szükséges leukociták adhézióját és kötődését
• Intrinsic védekezési faktorok expresszióját idézi elő: például a retrovírusok tekintetében a releváns gének közé tartozik a TRIM5alpha , APOBEC és a teterin , amelyek közvetlen vírusellenes hatást képviselnek
• Egyszerű alveoláris makrofágok másodlagos bakteriális fertőzések ellen. [16] [17]

• Az IFNγ a fő citokin , amely meghatározza a Th1 sejteket: A Th1 sejtek IFNγ-t választanak ki, ami viszont több differenciálatlan CD4 + sejtet (Th0 sejt) okoz Th1 sejtekké differenciálódásban , ami egy pozitív visszacsatolási hurkot képvisel , elnyomva a differenciálódást. a T h 2 sejtekből. (Más sejtek egyenértékű citokindefiníciói a következők: IL-4 a Th2 sejtekben , IL-17 és T-helpers 17. )

A természetes sejtek és a citotoxikus T-limfociták is termelnek IFNγ-t. Az IFNγ gátolja az oszteoklasztok képződését azáltal, hogy a RANK - RANKL jelátviteli útvonalon gyorsan lebontja a RANK adapter fehérjét , a TRAF6 -ot , ami egyébként stimulálja az NF-κB termelést .

Aktivitás a granuloma kialakulásában

A granuloma a szervezet válasza egy olyan anyagra, amelyet nem tud eltávolítani vagy sterilizálni. A granulomák fertőző okai (a granulómák leggyakoribb okai általában a fertőzések) a következők: tuberkulózis , lepra , hisztoplazmózis , kriptokokkózis , kokcidioidomikózis , blastomikózis és toxoplazmózis. A nem fertőző granulomatosus betegségek példái a szarkoidózis , a Crohn -betegség , a berilliózis , az óriássejtes arteritis , a granulomatosis polyangiitisszel , a Wegener-granulomatózis , a tüdőreumás csomók , valamint a táplálék és más szilárd részecskék tüdőbeszívása. Itt először a granulomák fertőző patofiziológiáját tárgyaljuk.

Az IFNγ és a granulómák közötti kulcsfontosságú kapcsolat az, hogy az IFNγ aktiválja a makrofágokat, így azok erősebbé válnak az intracelluláris organizmusok elpusztításában. A makrofágok aktiválása a h 1 -segítőkből származó IFN γ által a mikobakteriális fertőzések során lehetővé teszi a makrofágok számára, hogy legyőzzék a fagolizoszómák mikobaktériumok által okozott érésének gátlását (életben maradjanak a makrofágokban). Az IFNγ-indukált granuloma kialakulásának első lépései a Th 1 helper sejtek aktiválása makrofágok által , amelyek intracelluláris kórokozók jelenlétében IL-1- et és IL-12 -t szabadítanak fel , és ezen kórokozók antigénjeinek bemutatása. A T h 1 segítők ezután a makrofágok körül összegyűlnek, és felszabadítják az IFNγ-t, amely aktiválja a makrofágokat. Ezt követően a makrofágok aktiválása az intracelluláris baktériumok további elpusztításának ciklusát idézi elő, és a Th1 antigének további bemutatását segíti az IFNγ további felszabadulásával. Végül makrofágok veszik körül a T h 1 helpereket, és fibroblasztszerű sejtekké válnak, amelyek megvédik a fertőzést.

Terhesség alatti aktivitás

A természetes gyilkos sejtek ( NK ) magas szintű kemotaxist , például IFNγ-t választanak ki. Az IFNγ kitágítja és elvékonyítja az anya spirális artériáinak falát, hogy fokozza a véráramlást az implantátum helyére. Ez az átalakulás segíti a méhlepény fejlődését, mivel behatol a méhbe tápanyagok után kutatva. Az IFNγ-knockout egerek nem tudják elindítani a decidua normál módosulását terhesség alatt . Ezek a minták abnormálisan alacsony sejtszámot vagy a decidua nekrózisát mutatják . [tizennyolc]

Gyártás

A rekombináns humán interferon gamma, mint drága biogyógyszer, számos expressziós rendszerben jelenik meg, beleértve a prokarióta, protozoon, gomba (élesztő), növényi, rovar- és emlőssejteket. A humán interferon gamma általában E. coliban expresszálódik, amelyet ACTIMMUNE® néven forgalmaznak, azonban a prokarióta expressziós rendszer eredményül kapott terméke nem glikozilálódik, rövid keringési felezési idővel az injekció után; a bakteriális expressziós rendszerből való tisztítási folyamat is nagyon költséges. Más expressziós rendszerek, például a Pichia pastoris nem mutattak kielégítő eredményeket a hozam tekintetében. [19] [20]

Lehetséges felhasználás az immunterápiában

A gamma-interferont még nem hagyták jóvá egyetlen rák immunterápiában sem . Azonban a túlélés javulását figyelték meg, ha gamma-interferont adnak hólyagrákban és melanomában szenvedő betegeknek . A legígéretesebb eredményt a 2. és 3. stádiumú petefészekrákos betegeknél érték el . Éppen ellenkezőleg, hangsúlyozták: "A CD8-pozitív limfociták által kiválasztott interferon-γ felszabályozza a PD-L1-et a petefészekráksejteken, és elősegíti a daganat növekedését." [21] Az IFN-gamma rákos sejtekben végzett in vitro vizsgálatai meglehetősen kiterjedtek, és az eredmények az IFN-gamma antiproliferatív aktivitását jelzik, ami növekedésgátláshoz vagy sejthalálhoz vezet, amit általában apoptózis, de néha autofágia indukál . [19] Ezenkívül ismert, hogy a HEK 293 -ban expresszált rekombináns humán interferon gamma emlősökben glikozilálódik , ami növeli terápiás hatékonyságát a nem glikozilált formához képest, amely Escherichia coliban expresszálódik . [22]

Interakciók

Azt találták, hogy az interferon-γ kölcsönhatásba lép az interferon gamma receptorral 1 . [23] [24]

Betegségek

Az interferon-γ kritikus szerepet játszik számos intracelluláris kórokozó elleni immunválaszban, beleértve a Chagas-kórt is . [25] A seborrheás dermatitiszben is szerepet játszik. [26]

rendelet

Bizonyíték van arra, hogy az interferon gamma expresszióját egy pszeudofüggő elem szabályozza az 5' UTR-ben [27] , valamint közvetlenül vagy közvetve a miRNS : miR-29. [28] Ennek az interferonnak a expresszióját a GAPDH szabályozza a T-sejtekben, ez a kölcsönhatás a 3'UTR-ben jön létre, ahol a GAPDH-kötés megakadályozza az mRNS-szekvencia transzlációját. [29]

Jegyzetek

1. ↑ Gray PW, Goeddel DV (1982. augusztus). „A humán immuninterferon gén szerkezete”. természet . 298 (5877): 859-63. Bibcode : 1982Natur.298..859G . DOI : 10.1038/298859a0 . PMID  6180322 .
2. ↑ Wheelock E.F. (1965. július). "A fitohemagglutinin által humán leukocitákban indukált interferonszerű vírusgátló." tudomány . 149 (3681): 310-1. Bibcode : 1965Sci...149..310W . DOI : 10.1126/tudomány.149.3681.310 . PMID  17838106 .
3. ↑ Green JA, Cooperband SR, Kibrick S (1969. június). „Az interferontermelés immunspecifikus indukciója emberi vér limfociták tenyészetében”. tudomány . 164 (3886): 1415-17. Bibcode : 1969Sci...164.1415G . DOI : 10.1126/tudomány.164.3886.1415 . PMID  5783715 .
4. ↑ Milstone LM, Waksman BH (1970. november). „A vírusinhibitor felszabadulása a tuberkulinnal érzékenyített peritoneális sejtekből antigén által stimulált” . Immunológiai folyóirat . 105 (5): 1068-71. PMID  4321289 .
5. ↑ Naylor SL, Sakaguchi AY, Shows TB, Law ML, Goeddel DV, Gray PW (1983. március). "Az emberi immuninterferon gén a 12-es kromoszómán található . " The Journal of Experimental Medicine . 157 (3): 1020-7. DOI : 10.1084/jem.157.3.1020 . PMC2186972  _ _ PMID  6403645 .
6. ↑ Entrez gén: IFNGR2 . (határozatlan)
7. ↑ Entrez Gene: INFG . (határozatlan)
8. ↑ Interferon-γ szabályozása veleszületett és adaptív immunválaszok során // Interferon-gamma szabályozása veleszületett és adaptív immunválaszok során. - 2007. - Vol. 96.—P. 41–101. - ISBN 978-0-12-373709-0 . - doi : 10.1016/S0065-2776(07)96002-2 .
9. ↑ Artis D, Spits H (2015. január). "A veleszületett limfoid sejtek biológiája". természet . 517 (7534): 293-301. Bibcode : 2015Natur.517..293A . DOI : 10.1038/nature14189 . PMID  25592534 .
10. ↑ Ealick SE, Cook WJ, Vijay-Kumar S, Carson M, Nagabhushan TL, Trotta PP, Bugg CE (1991. május). „A rekombináns humán interferon-gamma háromdimenziós szerkezete”. tudomány . 252 (5006): 698-702. Bibcode : 1991Sci...252..698E . DOI : 10.1126/tudomány.1902591 . PMID  1902591 .
11. ↑ 1 2 3 4 5 EKT 1FG9 ; Thiel DJ, le Du MH, Walter RL, D'Arcy A, Chène C, Fountoulakis M és mások. (2000. szeptember). "Egy váratlan harmadik receptormolekula megfigyelése a humán interferon-gamma receptor komplex kristályszerkezetében." szerkezet . 8 (9): 927-36. DOI : 10.1016/S0969-2126(00)00184-2 . PMID  10986460 .
12. ↑ 1 2 3 Sadir R, Forest E, Lortat-Jacob H (1998. május). "Az interferon-gamma heparán-szulfát-kötő szekvenciája megnövelte az interferon-gamma-interferon-gamma receptor komplex képződésének sebességét." The Journal of Biological Chemistry . 273 (18): 10919-25. DOI : 10.1074/jbc.273.18.10919 . PMID  9556569 .
13. ↑ Vanhaverbeke C, Simorre JP, Sadir R, Gans P, Lortat-Jacob H (2004. november). „A gamma-interferon C-terminális doménje és a heparin eredetű oligoszacharidok közötti kölcsönhatás NMR jellemzése ” A Biokémiai folyóirat . 384 (Pt 1): 93-9. DOI : 10.1042/BJ20040757 . PMC  1134092 . PMID  15270718 .
14. ↑ 1 2 Lortat-Jacob H, Grimaud JA (1991. március). "A gamma-interferon a heparán-szulfáthoz a molekula C-terminális részében található aminosavak csoportjával kötődik." FEBS Letters . 280 (1): 152-4. DOI : 10.1016/0014-5793(91)80225-E . PMID  1901275 .
15. ↑ Schroder K, Hertzog PJ, Ravasi T, Hume DA (2004. február). „Interferon-gamma: a jelek, mechanizmusok és funkciók áttekintése” . Journal of Leukocyte Biology . 75 (2): 163-89. DOI : 10.1189/jlb.0603252 . PMID  14525967 .
16. ↑ Hoyer FF, Naxerova K, Schloss MJ, Hulsmans M, Nair AV, Dutta P, et al. (2019. november). „A távoli sérülésekre adott szövetspecifikus makrofág válaszok hatással vannak a későbbi helyi immunrendszeri kihívások kimenetelére” . Immunitás . 51 (5): 899-914.e7. DOI : 10.1016/j.immuni.2019.10.010 . PMC  6892583 . PMID  31732166 .
17. ↑ Yao Y, Jeyanathan M, Haddadi S, Barra NG, Vaseghi-Shanjani M, Damjanovic D és mások. (2018. november). „Az autonóm memória alveoláris makrofágok indukciójához T-sejt segítségre van szükség, és kritikus fontosságú a képzett immunitás szempontjából.” sejt . 175 (6): 1634-1650.e17. DOI : 10.1016/j.cell.2018.09.042 . PMID  30433869 .
18. ↑ Ashkar AA, Di Santo JP, Croy BA (2000. július). „A gamma-interferon hozzájárul a méh érrendszeri módosulásának megindításához, a deciduális integritáshoz és a méh természetes ölősejtek éréséhez a normál egérterhesség során ” The Journal of Experimental Medicine . 192 (2): 259-70. DOI : 10.1084/jem.192.2.259 . PMC2193246  _ _ PMID  10899912 .
19. ↑ 1 2 Razaghi A, Owens L, Heimann K (2016. december). „A rekombináns humán interferon gamma mint immunterápiás szer áttekintése: A termelési platformok és a glikoziláció hatásai”. Biotechnológiai folyóirat . 240 :48-60. DOI : 10.1016/j.jbiotec.2016.10.022 . PMID  27794496 .
20. ↑ Razaghi A, Tan E, Lua LH, Owens L, Karthikeyan OP, Heimann K (2017. január). „Reális platform a Pichia pastoris a rekombináns humán interferon gamma ipari előállításához?” . Biológia . 45 :52-60. DOI : 10.1016/j.biologicals.2016.09.015 . PMID  27810255 . Archiválva az eredetiből, ekkor: 2021-02-03 . Letöltve: 2020-12-29 . Elavult használt paraméter |deadlink=( súgó )
21. ↑ Abiko K, Matsumura N, Hamanishi J, Horikawa N, Murakami R, Yamaguchi K és társai. (2015. április). "A limfocitákból származó IFN-γ indukálja a PD-L1 expresszióját és elősegíti a petefészekrák progresszióját . " British Journal of Cancer . 112 (9): 1501-9. DOI : 10.1038/bjc.2015.101 . PMC  4453666 . PMID  25867264 .
22. ↑ Razaghi A, Villacrés C, Jung V, Mashkour N, Butler M, Owens L, Heimann K (2017. október). „Az emlősökben expresszált-rekombináns gamma-interferon fokozott terápiás hatékonysága petefészekráksejtekkel szemben”. Kísérleti sejtkutatás . 359 (1): 20-29. DOI : 10.1016/j.yexcr.2017.08.014 . PMID28803068  _ _
23. ↑ Thiel DJ, le Du MH, Walter RL, D'Arcy A, Chène C, Fountoulakis M és mások. (2000. szeptember). "Egy váratlan harmadik receptormolekula megfigyelése a humán interferon-gamma receptor komplex kristályszerkezetében." szerkezet . 8 (9): 927-36. DOI : 10.1016/S0969-2126(00)00184-2 . PMID  10986460 .
24. ↑ Kotenko SV, Izotova LS, Pollack BP, Mariano TM, Donnelly RJ, Muthukumaran G és társai. (1995. szeptember). „Az interferon gamma receptor komplex komponensei közötti kölcsönhatás”. The Journal of Biological Chemistry . 270 (36): 20915-21. DOI : 10.1074/jbc.270.36.20915 . PMID  7673114 .
25. ↑ Leon Rodriguez DA, Carmona FD, Echeverría LE, González CI, Martin J (2016. március). „Az IL18 génváltozatai befolyásolják a Chagas-kórra való fogékonyságot” . PLOS elhanyagolt trópusi betegségek . 10 (3): e0004583. doi : 10.1371/journal.pntd.0004583 . PMC  4814063 . PMID  27027876 .
26. ↑ Trznadel-Grodzka E, Błaszkowski M, Rotsztejn H (2012. november). „Seborrhoeás dermatitisz kivizsgálása. I. rész. A kiválasztott citokinek szerepe a seborrheás dermatitisz patogenezisében”. Postepy Higieny I Medycyny Doswiadczalnej . 66 , 843-7. DOI : 10.5604/17322693.1019642 . PMID23175340  _ _
27. ↑ Ben-Asouli Y, Banai Y, Pel-Or Y, Shir A, Kaempfer R (2002. január). "A humán interferon-gamma mRNS autoregulálja a transzlációját egy pszeudokon keresztül, amely aktiválja az interferonnal indukálható protein kinázt, a PKR-t." sejt . 108 (2): 221-32. DOI : 10.1016/S0092-8674(02)00616-5 . PMID  11832212 .
28. ↑ Asirvatham AJ, Gregorie CJ, Hu Z, Magner WJ, Tomasi TB (2008. április). „MikroRNS-célpontok az immungénekben, valamint a Dicer/Argonaute és az ARE gépezet komponensei ” Molekuláris immunológia . 45 (7): 1995-2006. DOI : 10.1016/j.molimm.2007.10.035 . PMC2678893  _ _ PMID  18061676 .
29. ↑ Chang CH, Curtis JD, Maggi LB, Faubert B, Villarino AV, O'Sullivan D és mások. (2013 Június). „A T-sejt-effektor funkció poszttranszkripciós szabályozása aerob glikolízissel ” sejt . 153 (6): 1239-1251. DOI : 10.1016/j.cell.2013.05.016 . PMC  3804311 . PMID  23746840 .

Irodalom

• Hall, Stephen K. Zavar a vérben: élet, halál és az immunrendszer . - New York: Henry Holt, 1997. - ISBN 978-0-8050-5841-3 .
• Ikeda H, Old LJ, Schreiber R.D. (2002. április). „Az IFN gamma szerepe a daganatok kialakulásával szembeni védelemben és a rák immunszerkesztésében”. Citokinek és növekedési faktorok vélemények . 13 (2): 95-109. DOI : 10.1016/S1359-6101(01)00038-7 . PMID  11900986 .
• Chesler DA, Reiss CS (2002. december). „Az IFN-gamma szerepe a központi idegrendszer vírusfertőzéseire adott immunválaszokban”. Citokinek és növekedési faktorok vélemények . 13 (6): 441-54. DOI : 10.1016/S1359-6101(02)00044-8 . PMID  12401479 .
• Dessein A, Kouriba B, Eboumbou C, Dessein H, Argiro L, Marquet S és mások. (2004. október). "Az interleukin-13 a bőrben és az interferon-gamma a májban kulcsszerepet játszik az immunvédelemben humán schistosomiasisban." Immunológiai vélemények . 201 , 180-90. DOI : 10.1111/j.0105-2896.2004.00195.x . PMID  15361241 .
• Joseph AM, Kumar M, Mitra D (2005. január). „Nef: „szükséges és kényszerítő tényező” a HIV-fertőzésben. Jelenlegi HIV-kutatás . 3 (1): 87-94. DOI : 10.2174/1570162052773013 . PMID  15638726 .
• Copeland KF (2005. december). „A HIV-1 transzkripció modulálása citokinek és kemokinek által”. Mini Reviews in Medicinal Chemistry . 5 (12): 1093-101. DOI : 10.2174/138955705774933383 . PMID  16375755 .
• Chiba H, Kojima T, Osanai M, Sawada N (2006. január). "A gamma-interferon által kiváltott, szorosan összekapcsolódó fehérjék internalizációjának jelentősége gyulladásos bélbetegségben." A tudomány STKE . 2006 (316): pe1. doi : 10.1126/ stke.3162006pe1 . PMID 16391178 . 
• Tellides G, Pober JS (2007. március). "Interferon-gamma tengely a graft arterioszklerózisában". Keringéskutatás . 100 (5): 622-32. CiteSeerX  10.1.1.495.2743 . DOI : 10.1161/01.RES.0000258861.72279.29 . PMID  17363708 .