H4 hisztamin receptor

A H 4 -hisztamin receptor (röv. H 4 ), egyben H 4 receptor is - egy integrált membránfehérje , a 4 hisztamin receptor egyike, a G-proteinhez kapcsolódó rodopszinszerű receptorok szupercsaládjába tartozik [1] [2] [ 3] . A hisztamin megkötése révén aktiválódik . A HRH4 gén kódolja , amely a 18. kromoszóma hosszú karján (q-karján) található .

A fehérje 390 aminosavból álló szekvenciából áll, molekulatömege 44 496 Da [4] .

Szerkezet

A H 4 receptor háromdimenziós szerkezete még mindig nem teljesen ismert a GPCR kristályosítás nehézségei miatt. Számos kísérlet történt a H 4 receptor szerkezeti modelljének kidolgozására. A H4 receptor első modelljét a szarvasmarha rodopszin kristályszerkezetén alapuló homológia modellezéssel [5] állítottuk össze [6] . Ezt a modellt használták a helyspecifikus mutagenezis adatok értelmezésére , amelyek feltárták az Asp94 (3,32) és a Glu182 (5,46) aminosavak kritikus jelentőségét a ligandumkötésben és a receptoraktiválásban.

Egy második rodopszin alapú H 4 receptor azonosítási modellt sikeresen alkalmaztak új H 4 ligandumok azonosítására [7] .

A GPCR kristályosítása terén elért közelmúltbeli fejlemények , különösen a humán H 1 -hisztamin receptor doxepin komplexben való azonosítása [8] , valószínűleg javítani fogják a H 4 receptorok új szerkezeti modelljeinek minőségét [9] [10] .

Receptor lokalizáció

A H 4 receptor nagymértékben expresszálódik a csontvelőben és a fehérvérsejtekben, és szabályozza a neutrofilek felszabadulását a csontvelőből, és az ezt követő egérmodell-zimozán által kiváltott mellhártyagyulladás beszűrődését [11] . A vastagbélben , a májban , a tüdőben , a vékonybélben , a lépben , a herékben , a csecsemőmirigyben , a mandulákban és a légcsőben is kifejeződik [12] . Azt is megállapították, hogy a H4R egységes expressziós mintázatot mutat a humán orális epitéliumban [13] .

Funkciók

A hisztamin H 4 receptorról kimutatták, hogy részt vesz az eozinofilek közvetített átalakulásában és a hízósejtek kemotaxisában [14] . Ez a foszfolipáz C - re ható βγ alegységen keresztül történik , amely aktin polimerizációt és végső soron kemotaxist indukál .

Ligandumok

Agonisták

• 4-metilhisztamin
• VUF-8430 (2-[(aminoimino-metil)-amino]-etil-karbamoimido-tionsav-észter)
• OUP-16

Antagonisták

• tioperamid
• JNJ 7777120
• VUF-6002 (1-[(5-klór-1 H-benzimidazol-2-il)karbonil]-4-metil-piperazin))
• A987306
• A943931

Terápiás potenciál

A H 4 receptor gátlásával az asztma és az allergia kezelhető [15] .

A rendkívül szelektív H4-hisztamin receptor antagonista VUF - 6002 aktív a szájüregben, és gátolja mind a hízósejtek, mind az eozinofilek aktivitását in vivo [16] , valamint gyulladásgátló és antihipergalgiás hatása is van [17] .

Jegyzetek

1. ↑ Oda T., Morikawa N., Saito Y., Masuho Y., Matsumoto S. Molekuláris klónozás és egy új típusú hisztamin receptor jellemzése, amelyet preferenciálisan leukocitákban expresszálnak  (angol)  // J. Biol. Chem.  : folyóirat. - 2000. - Vol. 275. sz . 47 . - P. 36781-36786 . - doi : 10.1074/jbc.M006480200 . — PMID 10973974 .
2. ↑ Nakamura T., Itadani H., Hidaka Y., Ohta M., Tanaka K. Egy új humán hisztamin receptor, HH4R molekuláris klónozása és jellemzése  // Biochem  . Biophys. Res. kommun. : folyóirat. - 2000. - Vol. 279. sz . 2 . - P. 615-620 . - doi : 10.1006/bbrc.2000.4008 . — PMID 11118334 .
3. ↑ Nguyen T., Shapiro DA, George SR, Setola V., Lee DK, Cheng R., Rauser L., Lee SP, Lynch KR, Roth BL, O'Dowd BF A hisztamin receptorcsalád egy új tagjának felfedezése  ( angol)  // Mol. Pharmacol. : folyóirat. - 2001. - 20. évf. 59 , sz. 3 . - P. 427-433 . — PMID 11179435 . Archiválva az eredetiből 2008. október 7-én.
4. ↑ UniProt, Q9H3N8  (angol) . Letöltve: 2017. szeptember 12. Az eredetiből archiválva : 2017. szeptember 12.
5. ↑ Shin N., Coates E., Murgolo NJ, Morse KL, Bayne M., Strader CD, Monsma FJ A hisztamin H4 receptor hisztamin-kötő helyének molekuláris modellezése és helyspecifikus mutagenezise   // Mol . Pharmacol. : folyóirat. - 2002. - július ( 62. évf. , 1. sz.). - P. 38-47 . - doi : 10.1124/mol.62.1.38 . — PMID 12065753 .
6. ↑ Palczewski K., Kumasaka T., Hori T., Behnke CA, Motoshima H., Fox BA, Le Trong I., Teller DC, Okada T., Stenkamp RE, Yamamoto M., Miyano M. A rodopszin kristályszerkezete: AG protein-coupled receptor  (angol)  // Science : Journal. - 2000. - augusztus ( 289. évf. , 5480. sz.). - P. 739-745 . - doi : 10.1126/tudomány.289.5480.739 . — PMID 10926528 .
7. ↑ Kiss R., Kiss B., Könczöl A., Szalai F., Jelinek I., László V., Noszál B., Falus A., Keseru GM Discovery of novel human histamine H4 receptor ligands by large-scale structure-based virtuális szűrés  (angol)  // J. Med. Chem. : folyóirat. - 2008. - június ( 51. évf. , 11. sz.). - P. 3145-3153 . - doi : 10.1021/jm7014777 . — PMID 18459760 .
8. ↑ Shimamura T., Shiroishi M., Weyand S., Tsujimoto H., Winter G., Katritch V., Abagyan R., Cherezov V., Liu W., Han GW, Kobayashi T., Stevens RC, Iwata S. A humán hisztamin H(1) receptor komplex felépítése doxepinnel  (angol)  // Nature : Journal. - 2011. - június ( 475. köt. , 7354. sz.). - doi : 10.1038/nature10236 . — PMID 21697825 .
9. ↑ Schultes S., Nijmeijer S., Engelhardt H., Kooistra AJ, Vischer HF, de Esch IJ, Haaksma EJ, Leurs R., de Graaf C. Hisztamin H 4 receptor-ligand kötési  módok feltérképezése //  MedChemComm : folyóirat. - 2013. - Kt. 4 . - P. 193-204 . - doi : 10.1039/C2MD20212C .
10. ↑ Nijmeijer S., Engelhardt H., Schultes S., van de Stolpe AC, Lusink V., de Graaf C., Wijtmans M., Haaksma EE, de Esch IJ, Stachurski K., Vischer HF, Leurs R. Design and A VUF14480, egy kovalens részleges agonista farmakológiai jellemzése, amely kölcsönhatásba lép a humán hisztamin H4 receptor cisztein 98 (3.36)-jával. (angol)  // Br J Pharmacol : folyóirat. - 2013. - Kt. 170 , sz. 1 . - 89-100 . o . doi : 10.1111 / bph.12113 . — PMID 23347159 .
11. ↑ Takeshita K., Bacon KB, Gantner F. Az L-szelektin és a hisztamin H4 receptor kritikus szerepe a zymosan-induced neutrofilek csontvelőből történő toborzásában: összehasonlítás a karragénnel  //  J. Pharmacol. Exp. Ott. : folyóirat. - 2004. - 20. évf. 310 , sz. 1 . - 272-280 . doi : 10.1124 / jpet.103.063776 . — PMID 14996947 .
12. ↑ Bioreagents.com: hisztamin H4 receptor . Letöltve: 2017. szeptember 12. Az eredetiből archiválva : 2005. január 22.. (határozatlan)
13. ↑ Salem A, Rozov S, Al-Samadi A et al. Az orális lichen planus humán keratinocitáiban a hisztamin metabolizmusa és transzportja megzavarodott. Br J Dermatol. 2016. Elérhető: https://dx.doi.org/10.1111/bjd.14995 .
14. ↑ Hofstra CL, Desai PJ, Thurmond RL, Fung-Leung WP A hisztamin H4 receptor közvetíti a hízósejtek kemotaxisát és kalciummobilizációját  //  J. Pharmacol. Exp. Ott. : folyóirat. - 2003. - 1. évf. 305 , sz. 3 . - P. 1212-1221 . doi : 10.1124 / jpet.102.046581 . — PMID 12626656 .
15. ↑ InterPro: IPR008102 H4 hisztamin receptor . Letöltve: 2017. szeptember 12. Az eredetiből archiválva : 2017. szeptember 12. (határozatlan)
16. ↑ Varga, C; Horváth, K; Berkó, A; Thurmond, R. L.; Dunford, PJ; Whittle, BJ. A hisztamin H4 receptor antagonisták gátló hatása a kísérleti vastagbélgyulladásra patkányban  // European  Journal of Pharmacology : folyóirat. - 2005. - 20. évf. 522 , sz. 1-3 . - 130-138 . o . - doi : 10.1016/j.ejphar.2005.08.045 . — PMID 16213481 .
17. ↑ Coruzzi, G; Adam, M; Guaita, E; deEsch, IJ; Leurs, R. A JNJ7777120 és VUF6002 szelektív hisztamin H4-receptor antagonisták gyulladásgátló és antinociceptív hatásai karragenánnal kiváltott akut gyulladás patkánymodelljében  // European Journal of  Pharmacology : folyóirat. - 2007. - Vol. 563 , sz. 1-3 . - P. 240-244 . - doi : 10.1016/j.ejphar.2007.02.026 . — PMID 17382315 .