Angiotenzin konvertáló enzim 2

Angiotenzin konvertáló enzim 2
Elérhető struktúrák
EKTOrtológus keresés: PDBe RCSB
Azonosítók
Szimbólumok ACE2 , ACEH, angiotenzin I konvertáló enzim 2, ACE 2
Külső azonosítók OMIM: 300335 MGI: 1917258 HomoloGene: 41448 GeneCards: 59272
RNS expressziós profil


Több információ
ortológusok
Fajták Emberi Egér
Entrez
Együttes
UniProt
RefSeq (mRNS)

NM_021804
NM_001371415

NM_001130513
NM_027286

RefSeq (fehérje)

NP_068576
NP_001358344

NP_001123985
NP_081562

Locus (UCSC) Chr X: 15,56 – 15,6 Mb Chr X: 162,92 – 162,97 Mb
PubMed Keresés [2] [3]
Szerkesztés (ember)Szerkesztés (egér)

Az angiotenzin-konvertáló enzim 2 (ACE2, ACE2; EC : 3.4.17.23) [1]  egy membránfehérje , az exopeptidáz , amely katalizálja az angiotenzin I angiotenzin 1-9-vé [2] és az angiotenzin II átalakulását angiotenzin 1-7-vé [3 ]. ] [4] .

A humán ACE2 egyes koronavírusok receptora és sejtbejutási pontja [1] [5] .

Szerkezet

Az angiotenzin konvertáló enzim 2 egy cinktartalmú metalloenzim. 805 aminosavból áll , molekulatömege 92,5 kDa. 7 N - glikozilációs helyet tartalmaz. A szekretált forma az ADAM17 proteáz , valamint a TMPRSS2 , TMPRSS11D és HPN/ TMPRSS1 szerinproteázok proteolitikus hasítása következtében jön létre [6] .

Katalitikus aktivitás

Az ACE2 a következő reakciót katalizálja:

Szövetkifejezés

Az ACE2 a legtöbb szövetben expresszálódik. A fehérje elsősorban a II-es típusú pneumociták membránján , a vékonybél enterocitáin , az artériák és vénák endothel sejtjein , valamint a legtöbb szerv simaizomsejtjein található. Ezenkívül az ACE2 mRNS-ét az agykéreg , a striatum , a hipotalamusz és az agytörzs sejtjeiben találták [7] . Az ACE2 jelenléte az agyi neuronokon és a gliasejteken érzékenysé teszi ezeket a sejteket a SARS-CoV-2 vírussal való fertőzésre , ami a COVID-19 betegségben megfigyelt szaglás elvesztéséhez és neurológiai hiányosságok kialakulásához vezethet [8] . A szaglás és az ízérzés elvesztése számos COVID-19-ben szenvedő betegnél megfigyelhető, és a betegség tüneti jellemzőjének tekintik [9] . Az amerikai fül-orr-gégészeti akadémia ezeket a rendellenességeket a COVID-19 fontos tüneteinek tekinti [10] .

Funkciók

Az ACE2 egy karboxipeptidáz, amely az angiotenzin I -et angiotenzin 1-9-vé, egy ismeretlen funkciójú nonapeptiddé, és az angiotenzin II-t angiotenzin 1-7-vé alakítja, amely értágító hatással bír [2] [11] [12] . Nagy hatékonysággal képes hidrolizálni az apelin-13-at és a dinorfin-13-at [12] . Az angiotenzin II átalakulása miatt fontos szerepet játszhat a szívműködésben [2] [11] . Részt vesz az aminosavak szállításában, kölcsönhatásba lép az SL6A19 transzporterrel a bélben, és szabályozza annak szállítását, expresszióját a sejtfelszínen és katalitikus aktivitását [13] [14] .

A patológiában

Azt találták, hogy az ACE2 affinitást mutat egyes koronavírusok S - glikoproteinjeivel szemben , ideértve a SARS-CoV [15] és SARS-CoV-2 [16] [17] [18] vírusokat, és így ez a belépési pont a vírus a sejtbe. Ezenkívül a feltételezések szerint a SARS-CoV-2 fertőzés az ACE2 szuppresszálásával az angiotenzin II és a bradikinin toxikus felhalmozódásához vezethet [19] , ami akut légzési distressz szindrómát , tüdőödémát és szívizomgyulladást okoz [20] [21] .

A COVID-19 lefolyásának mechanizmusa

Tudósok egy csoportja egy koronavírus-betegség lefolyásának mechanizmusait tanulmányozva hívta fel a figyelmet a vérnyomást szabályozó hormonrendszer ( RAAS ) munkájára. Mivel a koronavírus a sejtfelszínen az angiotenzin receptorhoz kötődik és fokozza az ACE2 szintézisét, ezzel a molekulával bejutva a sejtbe, ez a bradikinin koncentrációjának jelentős növekedését ( bradikinin vihar ) és kritikus szövődményeket okoz, különösen a gyógyszert szedő hipertóniás betegeknél. bradikininnel a vérnyomás szabályozására [22] :

  1. nem megfelelő értágulat = gyengeség, fáradtság, szívritmuszavarok;
  2. megnövekedett vaszkuláris permeabilitás, ami az immunsejtek fokozott migrációjához és fokozott gyulladáshoz, valamint az ödéma kockázatához vezet [23] ;
  3. a hialuronsav fokozott szintézise (beleértve a tüdőt is), amely a szövetfolyadékkal együtt hidrogélt képez az alveolusok lumenében, légzési problémákat okozva, és a mechanikus lélegeztetés hatástalanságát okozza ;
  4. a szöveti plazminogén aktivátor koncentrációjának potenciális növekedése a vérzés fokozott kockázatával;
  5. a vér-agy gát permeabilitásának potenciális növekedése , ami neurológiai tüneteket okoz.

A tanulmány megjegyzi, hogy az ACE-gátlók mellékhatásai a szaglás elvesztése, a száraz köhögés és a fáradtság, amelyet a koronavírus-fertőzésben figyeltek meg [22] .

akadémikus V.V. Zverev és munkatársai (P. O. Shatunova, A. S. Bykov, O. A. Svitich) az intermolekuláris kölcsönhatások elemzése után azt találták, hogy a SARS-CoV-2 virulensebb, mivel csökken a szabad energia, amikor az ACE2-höz (ACE2) kötődik, amely a vírust a sejtekbe szállítja. gazdasejt. Ennek az enzimnek a részletes vizsgálata, amely az emberi test különböző szöveteinek felszínén található, és általában felelős az angiotenzin II angiotenzinné történő átalakulásáért (1-7), arra a következtetésre vezette a tudósokat, hogy ígéretes terápiás irány a a koronavírus fertőzés hatással lehet a renin-angiotenzin rendszerre. Az a tény, hogy az ACE2 receptor nem szövetspecifikus: széles körben elterjedt a szívben, a vesékben, a vékonybélben, a herékben, a pajzsmirigyben és a zsírszövetben. Nemcsak a vérnyomást szabályozza, hanem elnyomja a gyulladást is, főként a tüdőszövetben , részt vesz az aminosavak szállításában és támogatja a bélmikrobióma létfontosságú tevékenységét. A tudósok előzetes adatokhoz jutottak az ACE2-gátlók és -blokkolók alkalmazásának hatékonyságáról a koronavírus-fertőzésben szenvedő betegek kezelésében [24] .

A tudósok hangsúlyozzák, hogy a COVID-19 okozta halálozás növekszik az ACE-receptorokat gátló gyógyszereket szedő idősek (70 év felettiek) és krónikus betegségben (magas vérnyomás, diabetes mellitus, szív- és érrendszeri betegségek) szenvedők csoportjaiban. Mivel az alveoláris hámsejteken található ACE2 kotranszporterként szolgál a SARS-CoV-2 számára az emberi tüdősejtekbe, ennek a receptornak a tanulmányozása a kulcsa a COVID-19 kialakulásának mechanizmusának megértéséhez [24] .

ACE, vakcinák és covid-kezelés

akadémikus V.V. Zverev , elmagyarázva a koronavírus-oltások hatásmechanizmusát, és kijelentve, hogy ezeknek elméletileg minden törzs ellen segíteniük kell, felhívta a figyelmet az ACE2 blokkolásának kockázatára, mivel a vakcina által stimulált antitestek képződnek a vírus azon része ellen, kötődik az ACE2 receptorhoz, mivel ugyanezek az antitestek kölcsönhatásba léphetnek ugyanazzal a humán fehérjével. „És ez a receptor egyáltalán nem a vírushoz való. Egy nagyon fontos sejtenzim számára létezik, amely részt vesz a nyomás normalizálásában” – hangsúlyozta az akadémikus. Azt is megjegyezte, hogy a gyerekeknek nagyon kevés ACE2-receptorjuk van, így gyakorlatilag nem betegszenek meg, és egyáltalán nem kell őket oltani: „Az ilyen haldokló gyerekeket nem lehet beoltani semmivel és semmivel. Súlyos „krónikájú”, egészségkárosodott gyerekekről van szó. Az ilyen gyermekeket meg kell védeni és megfelelően kezelni” [25] .

Zverev akadémikus vezette tudóscsoport az ACE2 szerepét számos kóros és fiziológiás állapotban tanulmányozta, és megállapította, hogy ennek a fehérjének a hiánya súlyos légúti betegségeket és akut patológiás légúti állapotokat okozhat, nem csak a koronavírus-fertőzés esetén. Az ACE2 jelenléte a herékben és a herékben megmagyarázza a férfiak nagyobb érzékenységét a COVID-19-re. A férfiak halálozási kockázatának növekedése a nőkhöz képest és a viszonylag fiatal idősek esetében az életkorral és a veleszületett és adaptív immunitás mechanizmusának funkcionális jellemzőivel, valamint a SARS-CoV-2 azon képességével függ össze, hogy citokinvihart és immunpatológiai rendellenességeket okozzon. koronavírus-fertőzésben szenvedő betegeknél [24] .

Éppen ellenkezőleg, a masszív tüdőödémával, hipoxiával, hialinózissal és gyulladásos sejt-infiltrátumokkal küzdő laboratóriumi egerekben a rekombináns ACE2 bevezetésével a tüdőszövet helyreállt. Az ACE2 a nem légzőszervekre is pozitív hatással van: növeli a szív összehúzódási képességét, megakadályozza a vesegyulladást, részt vesz az aminosavak vékonybélen keresztüli felszívódásában, szabályozza a bél mikrobiom összetételét befolyásoló antimikrobiális peptidek szekrécióját. . Az ACE2 koncentrációja megemelkedhet ischaemiás stroke után, ami egy kompenzációs válasz az Ang1-7 felesleg eltávolítására [24] .

Rekombináns ACE2

Létrehoztak egy humán rekombináns oldható angiotenzin-konvertáló enzimet 2 (hrsACE2), amely APN01 néven már a SARS-CoV-2 koronavírus okozta tüdőgyulladás kezelésére alkalmas klinikai vizsgálatok második fázisán megy keresztül . Feltételezhető, hogy az APN01, amely az emberi ACE2-t utánozza, kétféleképpen képes ellensúlyozni a betegséget. Először is, a vírus a sejtfelszínen az ACE2 helyett az oldható ACE2/APN01-hez kötődik, ami azt jelenti, hogy a vírus már nem képes megfertőzni a sejteket. Másodszor, az APN01, amely úgy működik, mint az ACE2, csökkenti a káros gyulladásos reakciókat a tüdőben és más szervekben, és megvédi azokat a károsodástól [26] [27].

Lásd még

Jegyzetek

  1. 1 2 Gén: ACE2, angiotenzin I konvertáló enzim 2 . Nemzeti Biotechnológiai Információs Központ (NCBI) . Amerikai Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (2020. február 28.). Letöltve: 2020. május 10. Az eredetiből archiválva : 2014. december 24.
  2. 1 2 3 Donoghue M., Hsieh F., Baronas E., Godbout K., Gosselin M., Stagliano N et al. Egy új angiotenzin-konvertáló enzimmel rokon karboxipeptidáz (ACE2) az angiotenzin I-et angiotenzin 1-9-vé alakítja  //  Circ Res : folyóirat. - 2000. - Vol. 87 , sz. 5 . -P.E1-9 . _ - doi : 10.1161/01.res.87.5.e1 . — PMID 10969042 .
  3. Keidar S., Kaplan M., Gamliel-Lazarovich A. A szív ACE2-je: Az angiotenzin I-től az angiotenzinig (1-7  )  // Cardiovascular Research : folyóirat. - 2007. - február ( 73. évf. , 3. sz.). - P. 463-469 . - doi : 10.1016/j.cardiores.2006.09.006 . — PMID 17049503 .
  4. Wang W., McKinnie SM, Farhan M., Paul M., McDonald T., McLean B., Llorens-Cortes C., Hazra S., Murray AG, Vederas JC, Oudit GY Angiotenzin konvertáló enzim 2 metabolizálja és részlegesen inaktiválja Pyrapelin-13 és Apelin-17: Physiological Effects in the Cardiovascular System  (angol)  // Hypertension : Journal. - 2016. - május ( 68. köt. ). - P. 365-377 . - doi : 10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.06892 . — PMID 27217402 .
  5. Kasmi Y., Khataby K., Souiri A. Coronaviridae : 100 000 Years of Emergence and Reemergence // Emerging and Reemerging Viral Pathogens / Ennaji MM. - Elsevier , 2019. - T. 1. kötet: Az emberi, állati és növényi kórokozók alapvető és alapvető virológiai vonatkozásai. - P. 135. - ISBN 978-0-12-819400-3 .
  6. Lambert DW, Yarski M., Warner FJ, Thornhill P., Parkin ET, Smith AI et al. A tumor nekrózis faktor-alfa konvertáz (ADAM17) a súlyos-akut légúti szindróma-koronavírus (SARS-CoV) receptor, az angiotenzin-konvertáló enzim-2 (ACE2)  (angol) szabályozott ektodomén-leválását közvetíti  // J Biol Chem  : folyóirat. - 2005. - 20. évf. 280 , sz. 34 . - P. 30113-30119 . - doi : 10.1074/jbc.M505111200 . — PMID 15983030 .
  7. Kabbani, Nadine; Olds, James L. Megfertőzi- e a COVID19 az agyat? Ha igen, a dohányosok nagyobb kockázatnak lehetnek kitéve  //  ​​Molecular Pharmacology : folyóirat. - 2020. - április 1. ( 97. évf. , 5. sz.). - P. 351-353 . - doi : 10.1124/molpharm.120.000014 . — PMID 32238438 .
  8. Baig A.M. A SARS-CoV-2 által okozott COVID-19 neurológiai megnyilvánulásai . CNS Neurosci Ther. 2020;26(5):499-501. doi:10.1111/cns.13372
  9. Baig AM, Khaleeq A, Ali U, Syeda H. A központi idegrendszert célzó COVID-19 vírus bizonyítékai: szöveti eloszlás, gazda-vírus kölcsönhatás és javasolt neurotróp mechanizmusok. ACS Chem. Neurosci. 2020;11(7):995-998. doi:10.1021/acschemneuro.0c00122
  10. Coronavirus Disease 2019: Források | Amerikai Fül-orr-gégészeti Akadémia – Fej- és Nyaksebészet (nem elérhető link) . Entnet.org. Letöltve: 2020. május 4. Az eredetiből archiválva : 2020. március 24. 
  11. 1 2 Tipnis SR, Hooper NM, Hyde R., Karran E., Christie G., Turner AJ Az angiotenzin-konvertáló enzim humán homológja. Klónozás és funkcionális expresszió kaptopril-érzéketlen karboxipeptidázként  (angol)  // J Biol Chem  : folyóirat. - 2000. - Vol. 275. sz . 43 . - P. 33238-33243 . - doi : 10.1074/jbc.M002615200 . — PMID 10924499 .
  12. 1 2 Vickers C., Hales P., Kaushik V., Dick L., Gavin J., Tang J et al. Biológiai peptidek hidrolízise humán angiotenzin-konvertáló enzimmel rokon karboxipeptidázzal  (angol)  // J Biol Chem  : folyóirat. - 2002. - 20. évf. 277. sz . 17 . - P. 14838-14843 . - doi : 10.1074/jbc.M200581200 . — PMID 11815627 .
  13. Kowalczuk S., Bröer A., ​​Tietze N., Vanslambrouck JM, Rasko JE, Bröer S. A fehérjekomplex az ecsethatár-membránban magyarázza a Hartnup rendellenesség allélját  //  The FASEB Journal : folyóirat. – Az Amerikai Kísérleti Biológiai Társaságok Szövetsége, 2008. - 20. évf. 22 , sz. 8 . - P. 2880-2887 . - doi : 10.1096/fj.08-107300 . — PMID 18424768 .
  14. Camargo SM, Singer D., Makrides V., Huggel K., Pos KM, Wagner CA et al. A szövetspecifikus aminosav-transzporter partnerek, az ACE2 és a kollektor, eltérő módon kölcsönhatásba lépnek a hartnup mutációkkal  (angol)  // Gastroenterology : Journal. - 2009. - 1. évf. 136. sz . 3 . - P. 872-882 . - doi : 10.1053/j.gastro.2008.10.055 . — PMID 19185582 .
  15. Kuba K., Imai Y., Rao S., Gao H., Guo F., Guan B., Huan Y., Yang P., Zhang Y., Deng W., Bao L., Zhang B., Liu G., Wang Z., Chappell M., Liu Y., Zheng D., Leibbrandt A., Wada T., Slutsky AS, Liu D., Qin C., Jiang C., Penninger JM A crucial role of angiotensin converting 2. enzim (ACE2) a SARS koronavírus által kiváltott tüdőkárosodásban  (angol)  // Nature Medicine  : folyóirat. - 2005. - augusztus ( 11. évf. , 8. sz.). - P. 875-879 . - doi : 10,1038/nm1267 . — PMID 16007097 .
  16. Letko, Michael; Munster, Vincent. A sejtek bejutásának és receptorhasználatának funkcionális értékelése a B vonalú β-koronavírusok esetében, beleértve a 2019-nCoV-t  //  bioRxiv : folyóirat. - 2020. - január 22. — P. 2020.01.22.915660 . - doi : 10.1101/2020.01.22.915660 .
  17. Gralinski, Lisa E.; Menachery, Vineet D. A koronavírus visszatérése: 2019-nCoV  // Vírusok. - 2020. - T. 12 , 2. sz . - S. 135 . - doi : 10.3390/v12020135 .
  18. Ou X., Liu Y., Lei X., Li P., Mi D., Ren L. et al. A SARS-CoV-2 tüskés glikoproteinjének jellemzése a vírus bejutásakor és a SARS-CoV-val való immunkeresztreaktivitása  // Nature Communications  : folyóirat  . - Nature Publishing Group , 2020. - Vol. 11 , sz. 1 . — 1620. o . - doi : 10.1038/s41467-020-15562-9 . — PMID 32221306 .
  19. van de Veerdonk, F.; Netea, M.G.; van Deuren, M.; van der Meer, JW; de Mast, Q.; Bruggemann, RJ; van der Hoeven, H. Kininek és citokinek a COVID-19-ben: Átfogó patofiziológiai megközelítés. Preprints 2020, 2020040023 (doi: 10.20944/preprints202004.0023.v1). [1] Archiválva : 2020. április 8. a Wayback Machine -nél 
  20. Hanff, TC, Harhay, MO, Brown, TS, Cohen, JB és Mohareb, AM (2020). Van-e összefüggés a COVID-19 mortalitás és a renin-angiotenzin rendszer között – felhívás járványügyi vizsgálatokra? Klinikai fertőző betegségek. PMID 32215613 doi : 10.1093/cid/ciaa329
  21. Cheng, H., Wang, Y. és Wang, GQ (2020). Az angiotenzin-konvertáló enzim 2 szervvédő hatása és hatása a COVID-19 prognózisára. Journal of Medical Virology. PMID 32221983 doi : 10.1002/jmv.25785
  22. ↑ 1 2 Shakhmatova, O.O. Bradikinin vihar: új szempontok a COVID-19 patogenezisében . cardioweb.ru . Az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériumának ORSZÁGOS ORVOSI KUTATÁSI KÖZPONTJA. Letöltve: 2020. november 23. Az eredetiből archiválva : 2020. november 30.
  23. Huamin Henry Li. Angioödéma: gyakorlati alapismeretek, háttér, kórélettan  (angol)  // MedScape. — 2018-09-04. Archiválva : 2020. november 19.
  24. ↑ 1 2 3 4 Polina Olegovna Shatunova, Anatolij Szergejevics Bykov, Okszana Anatoljevna Szvics, Vitalij Vasziljevics Zverev. Angiotenzin-konvertáló enzim 2. A COVID-19 patogenetikai terápiájának megközelítései  // Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology. — 2020-09-02. - T. 97 , sz. 4 . – S. 339–345 . — ISSN 2686-7613 . - doi : 10.36233/0372-9311-2020-97-4-6 . Archiválva az eredetiből: 2021. december 22.
  25. Ruslan Davletshin. „Azt mondják, hogy az összes beoltottak meghalnak”: Zverev, az Orosz Tudományos Akadémia akadémikusa – a vakcinákról, a sejtmemóriáról és a mutációkról . Esti Moszkva (2021. november 9.). Letöltve: 2021. december 22. Az eredetiből archiválva : 2021. december 22.
  26. Megkezdődött az APN01 2. fázisú klinikai vizsgálata a COVID-19 kezelésére . Letöltve: 2020. április 4. Az eredetiből archiválva : 2020. április 7..
  27. A COVID-19 APN01 kezelése

Irodalom