5' - Nem lefordított régió

5' - Nem transzlált régió (5'-UTR , ejtsd: öt ütemű nem transzlált régió , eng.  5'-nem transzlált régió, 5'-UTR ), vagy vezető szekvencia [1] - az mRNS  nem kódoló régiója , amely azonnal található a cap után , de a kódoló régió előtt. A transzkriptum 5'-UTR-jének megfelelő DNS -régió ugyanaz a neve [2] . Az 5′-UTR különböző elemeket tartalmaz, amelyek részt vesznek a fordítási hatékonyság szabályozásában [3] .

Szerkezet

Hossz és nukleotid összetétel

Az 5′-UTR teljes hossza leggyakrabban az eukarióták összes taxonómiai csoportjában megközelítőleg azonos, és körülbelül 100-200 nukleotid , de elérheti a több ezret is [4] [5] . Így a Schizosaccharomyces pombe élesztőben a ste11 transzkriptum 5'-UTR hossza 2273 nukleotid [6] [7] . Az 5'-UTR átlagos hossza emberben körülbelül 210 nukleotid (ugyanakkor a 3'-UTR átlagos hossza  800 nukleotid [8] ). A leghosszabb ismert humán 5'-UTR a Tre onkogénben található, hossza 2858 nukleotid, a legrövidebb humán 5'-UTR pedig 18 nukleotid hosszú [1] .

A bázisok összetétele a 3'- és 5'-UTR-ekben is különbözik. Így a G + C tartalma magasabb az 5'-UTR- ben, mint a 3'-UTR-ben. Ez a különbség különösen szembetűnő a melegvérű gerincesek mRNS-ében, ahol az 5'-UTR-ben 60%, a 3'-UTR-ben pedig 45% a G+C [9] .

Intronok

A transzkriptum 5'-UTR-jának megfelelő DNS-régiókon belül intronok találhatók , valamint az mRNS-t kódoló régiónak megfelelő DNS-régiókban. A Metazoa gének körülbelül 30% -a rendelkezik az 5′-UTR-nek megfelelő régiókkal, amelyek csak exonokból állnak [4] . Emberben a gének körülbelül 35%-ának van intronja az 5′-UTR-ban. Az 5'-UTR intronjai a kódoló régióban és a 3'-UTR- ben lévő intronok nukleotidösszetételét, hosszát és sűrűségét tekintve különböznek [10] . Ismeretes, hogy az 5'-UTR-ben az intronok teljes hosszának és az exonok hosszának aránya kisebb, mint a kódoló régióban, azonban az 5'-UTR-ben nagyobb az intronsűrűség (más adatok szerint, ellenkezőleg, alacsonyabb [11] ), az -UTR körülbelül kétszer olyan hosszú, mint a kódoló régió intronjai. Az intronok sokkal ritkábbak a 3'-UTR-ban, mint az 5'-UTR-ben [12] .

Az intronok evolúciója és funkciói az 5'-UTR-ben nagyrészt feltáratlanok maradnak. Azt találták azonban, hogy az aktívan expresszált gének gyakrabban tartalmaznak rövid intronokat az 5'-UTR-ban, mint a hosszú intronokat, vagy teljesen hiányoznak. Bár az intronok és a szövetek hossza és száma közötti összefüggést még nem állapították meg, bizonyos összefüggést találtak a génekben lévő intronok száma és funkcióik között. Így különösen sok intront találtak a szabályozó funkciókat ellátó génekben [10] . Általában legalább egy intron jelenléte az 5'-UTR-ban fokozza a génexpressziót a transzkripció fokozásával (ebben az esetben a transzkriptum 5'-UTR-jének megfelelő DNS-régióról beszélünk), vagy az érett stabilizálódással. mRNS. Például az ubiquitin C ( UbC ) gén expressziója egy intron jelenlététől függ az 5'-UTR-ben. Egy intron elvesztésével a promoter aktivitása meredeken csökken, és további vizsgálatok kimutatták, hogy az Sp1 és Sp3 transzkripciós faktorok a DNS 5'-UTR régiójában kötődnek [11] .

Másodlagos szerkezet

Az 5'-UTR szerkezeti és nukleotid-összetétele fontos a génexpresszió szabályozása szempontjából; továbbá különbségeket mutattak ki a "háztartás" gének 5'-UTR mRNS-ének szerkezetében és az ontogenetika szabályozásában részt vevő génekben . Az 5′-UTR gének, amelyek expresszióját nagy mennyiségű fehérje képződése kíséri, általában rövid hosszúságúak, alacsony G + C tartalommal , kifejezett elemeinek hiánya jellemzi őket. másodlagos szerkezet és belső AUG kodonok ( startkodonok ), amelyek a fő startkodon előtt helyezkednek el . Ezzel szemben a kis mennyiségű fehérjét eredményező 5′-UTR gének hosszabbak, magasabb a GC-tartalmuk, és több jellegzetes másodlagos szerkezeti elemük van. Az erősen strukturált 5'-UTR-ek gyakran a fejlődés szabályozásában részt vevő gének mRNS-eiben rejlenek; ezen túlmenően ezen mRNS-ek képződését gyakran szövet- és életkor-specifitás jellemzi [13] .

Megállapították, hogy az 5'-UTR-ek, amelyek elnyomják a transzlációt, kompakt szerkezettel rendelkeznek a startkodon körül . Bár az ilyen represszió specifikus mechanizmusai nem ismertek, úgy vélik, hogy az 5'-UTR nukleotidjai és szerkezeti jellemzői meghatározzák a különböző fehérjefaktorok kötődését, amelyek aktiválják vagy elnyomják a transzlációt [13] .

A G-quadruplexek az 5'-UTR fontos és jól tanulmányozott másodlagos szerkezeti elemei . Akkor keletkeznek, amikor a guaninnal dúsított szekvenciák rendkívül stabil, nem kanonikus, négyszálú szerkezetté hajtódnak össze; az ilyen szerkezetek szigorúan elnyomják a fordítást. A bioinformatikai elemzés kimutatta, hogy a G-quadruplexek gyakran erősen konzerváltak, és körülbelül 3000 humán mRNS-ben vannak jelen [14] . Ilyen humán mRNS -ek például az ösztrogénreceptor mRNS- ei [15] , az extracelluláris metalloproteináz [16] , az NRAS proto-onkogén [14] . Az 5'-UTR-eken kívül G-kvadrupplexeket is találtak a promóterekben , a telomerekben és a 3'-UTR-ekben. Különösen sok G-quadruplex található a transzláció és ontogenezis szabályozásában részt vevő fehérjék mRNS-ében. A G-quadruplexek elnyomó hatása azon mRNS transzlációjára, amelyen elhelyezkednek, mind magának a másodlagos szerkezetüknek, mind a fehérjékkel és más tényezőkkel való kölcsönhatásuknak köszönhető [17] .

A transzlációs iniciáció pásztázó modellje azt feltételezi, hogy a riboszóma kis alegysége az mRNS mentén mozog („scans”) az 5'-től a 3'-végig, megfelelő AUG startkodont keresve, és onnan indítja el a transzlációt. Ugyanakkor azt is hitték, hogy a másodlagos szerkezet stabil elemeinek (például hajtűknek ) jelenléte az 5'-UTR-ben elnyomja a transzlációt, mivel a riboszóma nem képes áthaladni rajtuk. A legújabb tanulmányok azonban azt mutatják, hogy ez nem mindig van így. A hosszú, erősen strukturált 5'-UTR-ral rendelkező mRNS transzlációja ugyanúgy történhet, mint a rövid és strukturálatlan 5'-UTR-ral. Ez azzal magyarázható, hogy magának a másodlagos szerkezetnek a gátló hatása gyakran nem fejeződik ki, mivel azt elsősorban a vele kölcsönhatásba lépő fehérjék határozzák meg. A korábban elterjedt, fentebb leírt téves álláspont annak köszönhető, hogy a korábbi kutatók a nyúl retikulocita lizátum (RRL ) rendszert alkalmazták, és ennek a rendszernek számos hiányossága volt, és nem felelt meg az in vivo körülményeknek [18] .  

Alternatív 5′-UTR-ek

Számos mechanizmus létezik az azonos kódoló szekvenciával rendelkező alternatív 5′-UTR létrehozására:

Ugyanazon gén mRNS-ében a különböző 5'-UTR-ek jelenléte további lehetőségeket biztosít expressziójának szabályozására, mivel az 5'-UTR másodlagos szerkezetében lévő kis eltérések is radikálisan befolyásolhatják a transzláció szabályozását. Az emlős transzkriptomok elemzése kimutatta, hogy az alternatív 5'-UTR-ek expressziója gyakori jelenség, és potenciálisan a legtöbb gén képes használni ezt a szabályozó mechanizmust. A folyamatosan alternatív 5'-UTR-eket használó gének fehérjetermékei általában részt vesznek olyan folyamatokban, mint a transzkripció és a jelátviteli útvonalak . Például az ösztrogénreceptor β (ERβ) gén 3 mRNS-t tartalmaz alternatív 5'-UTR-ekkel, amelyek ugyanazon fehérje izoformáit eredményezik, és aktivitásuk kudarca gyakran figyelhető meg rákos megbetegedések esetén [19] .

Funkciók

A transzláció iniciálásában és a génexpresszió szabályozásában szerepet játszó fontos funkcionális elemek az 5'-UTR-en belül találhatók. Ezt bizonyítja egyrészt az a tény, hogy a transzláció sebessége nem függ az 5′-UTR hosszától és szerkezetétől sem capped, sem nem capped mRNS-ekben, valamint az a tény is, hogy egyes gének képesek expresszálódni. stressz körülmények között [20] . Ezen funkcionális elemek közül a legfontosabbak a belső riboszóma belépési helyek ( IRES ), a belső nyitott leolvasási keretek , az uORF -ek, a vasfüggő elem ( IRE ) stb.

IRES

A belső riboszóma belépési hely ( IRES ) egy  szabályozó mRNS-motívum, amely egy cap-független transzlációs iniciációs mechanizmust hajt végre, amelyben a riboszóma belépés az 5'-UTR-en belül, de a transzláció kezdőhelye közelében történik. Az IRES-mechanizmust a capped és nem capped mRNS-ek egyaránt használják olyan körülmények között, ahol a cap-függő transzlációs iniciáció a stressz miatt elnyomott, a sejtciklus egy bizonyos szakaszában és az apoptózis során , biztosítva a szükséges fehérjék hosszú távú expresszióját. Számos IRES-t használó gén , mint például a c-Myc , APAF1 , Bcl-2 gének, normál körülmények között gyengén expresszálódnak, és stressz körülmények között az IRES aktiválja őket. Feltételezhető, hogy az IRES részt vehet számos fehérje expressziójának alacsony szintjének fenntartásában normál körülmények között, átveszi a riboszómákat, és megakadályozza, hogy a transzláció a fő iniciációs helyről induljon el. A belső transzláció iniciációjának mechanizmusa még mindig kevéssé ismert, bár köztudott, hogy az IRES hatékonyságát nagymértékben befolyásolják a transz' -szabályozó fehérjefaktorok, ami lehetővé teszi az IRES sejtspecifikus felhasználását a transzlációban [20] .

Az eukarióta IRES szerkezete nagyon változó, és a rájuk jellemző konzervált motívumok eddig nem kerültek megállapításra . Egyes gének esetében az IRES az mRNS másodlagos szerkezetének specifikus stabil elemeit igényli , más géneknél éppen ellenkezőleg, elnyomják a transzlációt. Felmerült, hogy az IRES nem statikus szerkezetek, és mozgásnak vannak kitéve, ami jelentősen megváltoztatja tevékenységüket. Az IRES-elemek különböző fehérjeizoformákat is eredményezhetnek , ami további lehetőségeket biztosít ugyanabból a génből különböző fehérjetermékek előállításához [21] .

uORF

A rövid nyitott olvasási keretek ( eng.  upstream open reading frames, uORF ) az 5′-UTR-ben helyezkednek el, és jellemző rájuk, hogy kereten belüli stopkodonjuk a belső startkodon után helyezkedik el ( eng. upstream AUG, uAUG ) , de a fő startkodon előtt , amely már a lefordított (kódoló) régióban van. Az uORF-ek a humán 5'-UTR mRNS -ek hozzávetőleg 50%-ában megtalálhatók , és jelenlétük a génexpresszió csökkenését okozza, így a funkcionális mRNS mennyisége 30%-kal, a fehérjeképződés pedig 30-80%-kal csökken. Az uAUG-hoz kötődő riboszómák megkezdik az uORF fordítását, ami hátrányosan befolyásolhatja a fő olvasási keret (azaz a kódoló régió) transzlációs hatékonyságát. Ha a kódoló régióban nincs hatékony kötődés a riboszómának a startkodonhoz (vagyis a transzláció beindulása), akkor az eredmény a fehérjeképződés, és ezáltal a megfelelő gén expressziós szintjének csökkenése. Fordított helyzet is előfordulhat: az uORF transzlációja tovább folytatódik a kódoló régió transzlációjává, és ennek eredményeként túl hosszú fehérje képződik, amely káros lehet a szervezetre. A transzlációs hatékonyság csökkenése az uORF jelenléte miatt az 5'-UTR-ben jól tanulmányozott hatás; az egyik példa, amely ezt illusztrálja, a poli(A)-polimeráz α génje ( eng. poli(A)-polimeráz α, PAPOLA ), amelynek mRNS-e két erősen konzervált uORF-et tartalmaz az 5'-UTR-ban. A proximális uAUG mutációja növeli ennek az mRNS-nek a transzlációs hatékonyságát, ami arra utal, hogy az uORF jelentősen csökkenti ennek a génnek az expresszióját . Egy másik példa a pajzsmirigyhormon-receptor, amely aktiváló vagy elnyomó hatással van számos célgén transzkripciójára ; transzlációjának erős represszióját egy 15 nukleotid hosszú uORF hajtja végre az mRNS 5'-UTR- jában [22] .   

Az általános vélekedés szerint az uORF-ek csökkentik a transzláció hatékonyságát , mivel az uORF-ek transzlációjának befejeződése után a riboszóma nem tudja újra elkezdeni a transzlációt és lefordítani a kódoló szekvenciát ( CDS ) .  Azonban a közelmúltban végzett több mint 500 5'-UTR génlókusz vizsgálata kimutatta, hogy nincs határozott kapcsolat az uORF downstream génexpresszióra gyakorolt ​​hatása, valamint az uORF és a kódoló szekvencia közötti távolság között . A tanulmány szerzői ugyanakkor azt sugallják, hogy az egyetlen uORF-et tartalmazó génekben a CDS-transzláció nagy valószínűséggel az uORF-nek a riboszómával történő letapogatása után következik be, annak disszociációja nélkül, és nem a transzláció újrakezdése révén. Ez a feltevés nagyon eltér Kozak (1987) következtetéseitől és általában az uORF-re vonatkozó összes elképzeléstől. Ezenkívül a Rent1-et (a hibás mRNS-ek irányított elpusztításában szerepet játszó tényező – nonszensz által közvetített bomlás, NMD ) hiányzó sejtekkel végzett kísérletek azt mutatták  , hogy NMD hiányában az uORF-tartalmú transzkriptumok sikeresen lefordíthatók. Ez azt mutatja, hogy az NMD ezen átiratok működésének szabályozásában is fontos szerepet játszik. Valószínűleg több lehetőség is van az uORF és a riboszóma kölcsönhatását követő események kialakulására: a transzláció folytatása, a szkennelés folytatása vagy a kódoló régió transzlációjának újraindítása, és hogy ezek közül melyik fog bekövetkezni, attól függ számos tényező [22] .  

Megállapítást nyert, hogy az AUG mellett az AUG-tól egy nukleotidban eltérő kodonok is használhatók transzlációs starthelyként, és az iniciációs hatékonyságot minden esetben a nem szabványos startkodon környezete határozza meg [23]. .

Bár a legtöbb uORF negatívan befolyásolja a génexpressziót, vannak olyan esetek, amikor az uORF-ek jelenléte fokozza a transzlációt. Példa erre a HIV -1 vírus bicisztronos vpu-env mRNS- e , amely egy nagyon kis méretű konzervált uORF-et tartalmaz. Ez az uORF mindössze 5 nukleotiddal az AUG vpu előtt található, és hamarosan az AUG vpu-val átfedő stopkodonnal végződik. Úgy találták, hogy ez az uORF jelentős jótékony hatással van az env fordításra anélkül, hogy zavarná a vpu fordítást. Olyan mutánsokat kaptunk, amelyekben az uORF és a fő AUG közötti távolság 5 nukleotiddal megnőtt, és kimutatták, hogy az uORF nem vesz részt a vpu iniciációjában. Ennek alapján a tanulmány szerzői felvetették, hogy ez a kis uORF riboszóma retardációs helyként szolgálhat, melynek során a riboszóma kölcsönhatásba lép a promócióját elősegítő RNS-struktúrákkal, azaz fizikailag legyőzi az 5'-UTR egy részét, hogy elérje. a fő iniciációs kodon [24] .

A fentieken kívül az uORF alábbi hatásmechanizmusai is ismertek:

Az uORF-ek, mint a riboszóma kötődés és transzláció szabályozásában részt vevő szabályozó elemek jelentőségét jól tanulmányozták, azonban az uORF által kódolt peptidek funkciója, sőt sorsa is gyakran ismeretlen, valószínűleg az expressziós szint és a lokalizáció elemzésének nehézségei miatt. peptidek [26] .

IRE

A vasanyagcserével kapcsolatos fehérjék 5'-UTR mRNS-e gyakran tartalmaz egy specifikus szabályozó elemet, a vasfüggő elemet . Olyan fehérjék 5'-UTR mRNS-ében van jelen, mint a ferritin , transzferrin receptor , eritroid aminolevulinát szintáz , mitokondriális akonitáz , ferroportin , kétértékű fém transzporter ( angolul  kétértékű fém transzporter 1 DMT1) ) [27] (azonban megtalálható olyan fehérjék mRNS-ében is, amelyek nem kapcsolódnak a vas anyagcseréhez, például a CDC42BPA gén fehérjetermékének mRNS-ében, amely a citoszkeleton átszervezésében szerepet játszó kináz [28] ) . Az IRE egy hajtű , amely kölcsönhatásba lép specifikus szabályozó fehérjékkel  - IRP1 és IRP2 (vasszabályozó fehérjék ) . Ha a vas koncentrációja alacsony, az IRP1 és az IRP2 kötődik az IRE-hez, akadályokat képezve a riboszómák előtt, és lehetetlenné téve a cél-mRNS transzlációját [29] . Magas vaskoncentráció esetén nincs merev kötődés e fehérjék és a hajtű között, és a vasanyagcserében részt vevő fehérjék transzlációja megy végbe. Emellett kiderült, hogy a béta-amiloid prekurzor fehérje transzlációját is az IRE szabályozza, és IRE-je is képes kötődni az IRP1-hez és az IRP2-höz, így elképzelhető, hogy az IRE szerepet játszhat az Alzheimer-kór kialakulásában. betegség [30] .  

Egyéb kölcsönhatások fehérjékkel

Az eukariótákban a transzláció kezdetén az eIF4F fehérjekomplex a transzkriptum 5'-végén, a cap régióban áll össze , és két alegysége, az eIF4E és az eIF4G [en  kapcsolódik a transzkriptumhoz. 5'-UTR régiót, ezáltal korlátozva a sebességet, amellyel a transzláció iniciációja bekövetkezhet [31] . Az 5'-UTR szerepe a preiniciátor komplex kialakításában azonban nem korlátozódik erre. Egyes esetekben a fehérjék az 5'-UTR-hez kötődnek, és megakadályozzák az iniciátor komplex összeállítását. Példaként tekinthetjük az msl-2 gén szabályozását ( angolul  male-specific lethal 2  - male specific lethal 2), amely a Drosophila nemi meghatározásában vesz részt . Az SXL ( sex lethal ) gén fehérjeterméke az msl-2 primer transzkriptum 5'-UTR-jában lokalizált intronhoz kötődik  , aminek következtében ez az intron nem távolodik el a splicing során [29] . Elősegíti az 5′-UTR és 3′-UTR fehérjékhez való egyidejű kötődést , amelyek nem teszik lehetővé az iniciációs komplex összeállítását. Az SXL azonban elnyomhatja azon mRNS-ek transzlációját, amelyekben nincs poli(A) farok vagy akár 3'-UTR [32] . Az ornitin-dekarboxiláz mRNS , amely részt vesz a poliaminok metabolizmusában , és a c-myc mRNS-e az 5'-UTR- ben, a represszor fehérje által stabilizált hajtűszerkezeteket tartalmaznak , amelyek megakadályozzák a riboszóma leszállását őket és a kezdeményező komplexum összeállítását. A represszor fehérjék számának változása ezeknek a hajtűknek különböző fokú stabilizálását okozza, és ennek megfelelően ezeknek az 5'-UTR-eknek az iniciátor fehérjékhez és a riboszómához való hozzáférhetősége eltérő lehet [33] .  

Egyesek 5′-UTR-ja nem csak egy represszor fehérjét képes megkötni, amely megakadályozza az iniciátor komplex összeépülését és a riboszóma bejutását, hanem olyan represszor fehérjéket is, amelyek stabilizálják a különböző szerkezeti akadályokat a pásztázó riboszómakomplexum útján. Például a humán timidilát-szintáz mRNS-ének transzlációs represszióját annak transzlációs terméke, a timidilát-szintáz hajtja végre a negatív visszacsatolás elve szerint; A timidilát-szintáz kölcsönhatásba lép az 5'-UTR 30 nukleotidból álló hajtűjével, stabilizálja azt és megakadályozza a riboszóma előrehaladását [34] .

Az 5'-UTR és a 3'-UTR kölcsönhatása

Ismeretes, hogy az mRNS a poli(A) farokhoz kötődő speciális fehérjék kölcsönhatása miatt képes gyűrűvé záródni (circularizáció) , megkönnyítve az eIF4F faktor kötődését a sapkához . Ennek eredményeként az mRNS zárt formát ölt, a transzlációs iniciáció stimulálódik, és a transzlációs hatékonyság nő. Bizonyos esetekben azonban ugyanazon mRNS 5'-UTR-ei és 3'-UTR-ei kötődhetnek egymáshoz. Így a humán p53 gén mRNS -ének vannak olyan régiói az 5'-UTR-ben és a 3'-UTR-ben, amelyek komplementerek egymással. Egymáshoz és az RPL26 transzlációs faktorhoz kötve növelik a p53 fehérje transzlációjának hatékonyságát válaszul a DNS -károsodásra [35] .

Különböző humán gének mRNS-ének elemzése kimutatta, hogy az 5'-UTR tartalmazza azt a motívumot , amely specifikusan kölcsönhatásba lép a miRNS-ek 3'-végeivel, míg sok ilyen miRNS - nek van egy helye, amely komplementer a 3'-UTR-rel az 5'-végen. . További vizsgálatok kimutatták, hogy az 5'-UTR és a 3'-UTR ugyanahhoz a mikroRNS -hez való kötődése elősegíti az mRNS 5'-végének a 3'-végéhez kötődését, mint egy híd, és az mRNS-ek, a amelyet szignifikánsan a miRNS határoz meg, megjósolható kötőhelyei vannak mindkét NTO-n. Az ilyen mRNS-eket miBridge-nek nevezik. Azt találták továbbá, hogy ezeknek a kötőhelyeknek az elvesztése csökkentette a transzkriptum transzláció miRNS-vezérelt represszióját. Így azt találtuk, hogy az NTO-k egymáshoz kötőhelyei szükségesek az mRNS-transzláció elnyomásához. Ez azt jelzi, hogy az 5'-UTR és 3'-UTR komplementer kölcsönhatása szükséges a génexpresszió pontos szabályozásához [36] .

A prokarióták és vírusok 5′-UTR-je

Baktériumok

A bakteriális mRNS 5' és 3' nem transzlálódó régiókat is tartalmaz [38] [39] . A baktériumok 5'-UTR-jának hossza sokkal rövidebb, mint az eukariótáké, és általában 3-10 nukleotid. Például az Escherichia coli laktózoperon 5'-UTR átiratának hossza mindössze 7 nukleotid [40] . A baktériumok 5'-UTR-jában a Shine-Dalgarno szekvencia ( AGGAGG) [41] lokalizálódik, amely a riboszóma megkötésére szolgál, és egy spacer választja el az AUG startkodontól . Bár a baktériumok és az eukarióták 5'-UTR-jei eltérőek, kimutatták, hogy a CC nukleotidok hozzáadása az Escherichia coli és Streptomyces sejtekben jól expresszálódó Mu bakteriofág Ner génjének mRNS távtartójához sikeres expressziót eredményezett. ez a gén nyúl retikulocita sejtekben [42] .

A másodlagos struktúra 5′-UTR-ban lokalizált elemei rendszerint elnyomó hatást gyakorolnak a transzlációra [43] . Különösen az 5'-UTR-ben találhatók általában az attenuátorok - az operonok olyan  elemei, amelyek a transzláció idő előtti leállását okozzák [44] (a csillapítás leghíresebb példája a triptofán operon munkája ).

Ezenkívül a ribokapcsolók [45]  többsége a baktériumok 5'-UTR-jában található, azaz olyan mRNS szabályozó elemekben, amelyek képesek kis molekulákhoz kötődni, ami az ezen mRNS által kódolt fehérje képződésének megváltozásához vezet [46] ] .

Archaea

Sok archaea mRNS-ében is vannak nem lefordított régiók . A szelenocisztein aminosavnak a polipeptidláncba való beépüléséért felelős SECIS -elem a Methanococcus jannaschii metanogén archaea mRNS-ének 5'- és 3'-UTR- jában található (a többi taghoz hasonlóan a Methanopyrales és Methanococcales rendek ) [47] .

Megállapítást nyert, hogy a legtöbb haloarchaea , valamint a Pyrobaculum és a Sulfolobus mRNS-ei nem tartalmaznak kifejezett 5'-UTR-t, de az archaeális metanogének mRNS -ei hosszú 5'-UTR-rel rendelkeznek. Ebben a tekintetben feltételezhető, hogy a metanogén archaeákban a transzláció iniciációs mechanizmusa eltérhet a tartomány más képviselőitől [43] [48] .

Az archaea 5'-UTR-ja tartalmazza a TPP-riboswitchet , amely a tiamin-pirofoszfáthoz (TPP) kötődik (ilyen ribokapcsolók baktériumokban és eukariótákban is megtalálhatók) [49] .

Vírusok

Sok vírusban a transzláció iniciációja egy cap -független mechanizmussal történik, és az 5'-UTR-ben lokalizált, már említett IRES -elemeken keresztül valósul meg [50] . Például ez történik HIV , hepatitis A és C vírusoknál [51] . Ez a transzlációs iniciációs mechanizmus kényelmes, mert ebben az esetben nincs szükség egy hosszú 5′-UTR fragmentum szkennelésére [40] .

Klinikai jelentősége

Az 5′-UTR-t érintő mutációk gyakran különböző betegségek megjelenéséhez vezetnek, mivel megzavarják bizonyos gének finom szabályozó rendszerének működését. Az alábbi séma összefoglalja az 5'-UTR különböző szabályozó elemeit érintő mutációkat és az ebben az esetben kialakuló betegségeket [1] (tisztázni kell, hogy az örökletes hyperferritinaemia/hályog szindróma az IRE mutációjával alakul ki [1] ] [52] ).

Jegyzetek

  1. ↑ 1 2 3 4 Sangeeta Chatterjee, Jayanta K. Pal. Az mRNS 5 és 3 nem transzlált régióinak szerepe emberi betegségekben  // Biol. sejt. - 2009. - S. 251-262 . - doi : 10.1042/BC20080104 .  (nem elérhető link)
  2. ↑ Barrett et. al., 2013 , p. 9.
  3. ↑ Molekuláris biológiai szószedet: 5′ Untranslated Region (5′ UTR) . Letöltve: 2014. június 1. Az eredetiből archiválva : 2014. június 5..
  4. ↑ 1 2 Flavio Mignone, Carmela Gissi, Sabino Liuni, Graziano Pesole. Az mRNS-ek nem lefordított régiói  // Genome Biol .. - 2002. - V. 3 , No. 3 . Archiválva az eredetiből: 2020. június 19.
  5. ↑ Lodish, Havery. Molekuláris sejtbiológia  . – New York, New York: W. H. Freeman and Company, 2004. - P. 113. - ISBN 0-7167-4366-3 .
  6. ↑ Rhind, Nicholas; Chen, Zehua; Yassour, Moran; Thompson, Dawn A.; Haas, Brian J.; Habib, Naomi; Wapinski, Ilan; Roy, Sushmita; Lin, Michael F.; Heiman, David I.; Young, Sarah K.; Furuya, Kanji; Guo, Yabin; Pidoux, Alison; Chen, Huei Mei; Robertse, Barbara; Goldberg, Jonathan M.; Aoki, Keita; Bayne, Elizabeth H.; Berlin, Aaron M.; Desjardins, Christopher A.; Dobbs, Edward; Dukaj, Livio; Fan, Lin; Fitzgerald, Michael G.; francia, Courtney; Gujja, Sharvari; Hansen, Klavs; Keifenheim, Dan; Levin, Joshua Z. Comparative Functional Genomics of the Fission Yeasts  (angol)  // Science : Journal. - 2011. - 20. évf. 332. sz . 6032 . - P. 930-936 . - doi : 10.1126/tudomány.1203357 . — PMID 21511999 .
  7. ↑ A továbbiakban a „Struktúra” és „Funkciók” szakaszban az eukarióta sejtes 5'-UTR-ekkel kapcsolatos információk találhatók. A baktériumok, archaeák és vírusok 5'-UTR-jére vonatkozó adatokat a megfelelő szakasz tárgyalja.
  8. ↑ Mignone, Flavio; Graziano Pesole. mRNS lefordítatlan régiók (UTR-ek  ) . - 2011. - augusztus 15. - doi : 10.1002/9780470015902.a0005009.pub2 .
  9. ↑ Pesole G, Liuni S, Grillo G, Saccone C. Az eukarióta  mRNS nem lefordított régióinak szerkezeti és összetételi jellemzői  // Gene. - Elsevier , 1997. - Vol. 205 , sz. 1-2 . - 95-102 . o .
  10. ↑ 1 2 Cenik C., Derti A., Mellor JC, Berriz GF, Roth FP Humán 5' untranslated region introns genom-widefunctional analysis of human 5' untranslated region introns . - 2010. - T. 11 , 3. sz . - doi : 10.1186/gb-2010-11-3-r29 . Az eredetiből archiválva : 2013. október 30.
  11. ↑ 1 2 Barrett et. al., 2013 , p. 21.
  12. ↑ Xin Hong, Douglas G. Scofield, Michael Lynch. Az intron mérete, bősége és eloszlása ​​a gének le nem fordított régióiban  // Molekuláris biológia és evolúció. - Oxford University Press , 2006. - V. 23. , 12. szám . - S. 2392-2404 . - doi : 10.1093/molbev/msl11 . Archiválva az eredetiből 2014. június 7-én.
  13. ↑ 1 2 Barrett et. al., 2013 , p. tíz.
  14. ↑ 1 2 Kumari S. , Bugaut A. , Huppert JL , Balasubramanian S. Az NRAS proto-onkogén 5' UTR-jében lévő RNS G-quadruplex modulálja a transzlációt.  (angol)  // Természetkémiai biológia. - 2007. - Vol. 3, sz. 4 . - P. 218-221. - doi : 10.1038/nchembio864 . — PMID 17322877 .
  15. ↑ Balkwill GD , Derecka K. , Garner TP , Hodgman C. , Flint AP , Searle MS A humán ösztrogén receptor alfa transzlációjának elnyomása G-quadruplex képződéssel.  (angol)  // Biokémia. - 2009. - Vol. 48, sz. 48 . - P. 11487-11495. doi : 10.1021 / bi901420k . — PMID 19860473 .
  16. ↑ Morris MJ , Basu S. Egy szokatlanul stabil G-quadruplex az MT3 mátrix metalloproteináz mRNS 5'-UTR-ján belül elnyomja a transzlációt eukarióta sejtekben.  (angol)  // Biokémia. - 2009. - Vol. 48, sz. 23 . - P. 5313-5319. doi : 10.1021 / bi900498z . — PMID 19397366 .
  17. ↑ Barrett et. al., 2013 , p. tizenegy.
  18. ↑ Barrett et. al., 2013 , p. 12.
  19. ↑ 1 2 Barrett et. al., 2013 , p. 13.
  20. ↑ 1 2 Barrett et. al., 2013 , p. tizennégy.
  21. ↑ Barrett et. al., 2013 , p. tizenöt.
  22. ↑ 1 2 Barrett et. al., 2013 , p. 16.
  23. ↑ Barrett et. al., 2013 , p. 17.
  24. ↑ Barrett et. al., 2013 , p. 17-18.
  25. ↑ Somers, Joanna; Poyry, Tuija; Willis, Anne E. Perspektíva az emlősök upstream nyitott olvasási keret funkciójáról  //  The International Journal of Biochemistry & Cell Biology : folyóirat. - 2013. - Kt. 45 , sz. 8 . - P. 1690-1700 . - doi : 10.1016/j.biocel.2013.04.020 . — PMID 23624144 .
  26. ↑ Barrett et. al., 2013 , p. tizennyolc.
  27. ↑ Paul Piccinelli, Tore Samuelsson. A vasra reagáló elem evolúciója  // RNS. - 2007. - T. 13 , 7. sz . - S. 952-966 . - doi : 10.1261/rna.464807 .
  28. ↑ T. Leung, XQ Chen, I. Tan, E. Manser és L. Lim. A myotóniás disztrófia kinázzal kapcsolatos Cdc42-kötő kináz Cdc42 effektorként működik a citoszkeletális átrendeződés elősegítésében  //  Molekuláris és sejtbiológia : folyóirat. - 1998. - január ( 18. évf. , 1. sz.). - P. 130-140 . — PMID 9418861 .
  29. ↑ 1 2 Araujo, Patricia R.; Yoon, Kihoon; Ko, Daijin; Smith, Andrew D.; Qiao, Mei; Suresh, Uthra; Burns, Suzanne C.; Penalva, Luiz OF Before It Gets Started: A fordítás szabályozása az 5′ UTR-nél  //  Comparative and Functional Genomics : Journal. - 2012. - Kt. 2012 . — 1. o . - doi : 10.1155/2012/475731 .
  30. ↑ Rogers, Jack T.; Bush, Ashley I.; Cho, Hyan-Hee; Smith, Deborah H.; Thomson, Andrew M.; Friedlich, Avi L.; Lahiri, Debomoy K.; Leedman, Peter J.; Huang, Xudong; Cahill, Catherine M. A vas és az amiloid prekurzor fehérje (APP) és a ferritin mRNS-ek transzlációja: Riboreguláció az idegi oxidatív károsodás ellen Alzheimer-kórban  // Biochemical Society  Transactions : folyóirat. - 2008. - Vol. 36 , sz. 6 . - P. 1282-1287 . - doi : 10.1042/BST0361282 . — PMID 19021541 .
  31. ↑ Kang, Min-Kook; Han, Seung Jin. Poszt-transzkripciós és poszttranszlációs szabályozás az egér petesejtek érés során  (angol)  // BMB Reports : folyóirat. - 2011. - 20. évf. 44 , sz. 3 . - 147-157 . o . - doi : 10.5483/BMBREp.2011.44.3.147 . — PMID 21429291 .
  32. ↑ Penalva, LOF; Sanchez, L. RNS Binding Protein Sex-Lethal (Sxl) és a Drosophila nemének meghatározása és az adagolás kompenzációja  //  Mikrobiológiai és molekuláris biológiai áttekintések : folyóirat. – Amerikai Mikrobiológiai Társaság, 2003. - 20. évf. 67 , sz. 3 . - P. 343-359 . - doi : 10.1128/MMBR.67.3.343-359.2003 . — PMID 12966139 .
  33. ↑ Spirin, 2011 , p. 414-415.
  34. ↑ Spirin, 2011 , p. 416.
  35. ↑ Barrett et. al., 2013 , p. 32.
  36. ↑ Barrett et. al., 2013 , p. 32-33.
  37. ↑ Edwards TE, Ferré-D'Amaré AR A tiamin-pirofoszfát analógokhoz kötött thi-box riboswitch kristályszerkezetei adaptív RNS-kis molekula felismerést mutatnak  //  Structure : Journal. - 2006. - 20. évf. 14 , sz. 9 . - P. 1459-1468 . - doi : 10.1016/j.str.2006.07.008 . — PMID 16962976 .
  38. ↑ Lewin B. Gének . - BINOM, 2012. - S.  144 . — 896 p. — ISBN 978-5-94774-793-5 .
  39. ↑ N. V. Ravin, S. V. Sesztakov. A prokarióták genomja  // Vavilov Journal of Genetics and Breeding. - 2013. - T. 17 , 4/2 sz . - S. 972-984 . Az eredetiből archiválva : 2014. május 31.
  40. ↑ 1 2 Brown, TA Genomes 3  . - New York, New York: Garland Science Publishing, 2007. -  397. o . — ISBN 0 8153 4138 5 .
  41. ↑ John W. Pelley. Elsevier's Integrated Review Biochemistry . - 2. kiadás. - 2012. - ISBN 978-0-32307-446-9 .
  42. ↑ Egy 5′-os nem lefordított régió, amely a prokarióta és emlős riboszómák pontos és robusztus transzlációját irányítja .
  43. ↑ 1 2 Jian Zhang. Génexpresszió Archaeában: Transzkripciós promoterek, hírvivő RNS-feldolgozás és öt elsődleges nem lefordított régió tanulmányozása Methanocaldococcus jannashchii-ben . - 2009. Archiválva : 2014. május 31.
  44. ↑ Magali Naville, Daniel Gautheret. Transzkripció gyengülése baktériumokban: téma és variációk  // Brief Funct Genomic Proteomic. - 2009. - T. 8 . - S. 482-492 . Archiválva az eredetiből 2014. június 4-én.
  45. ↑ Riboswitchek: Egy közös RNS-szabályozó elem . Hozzáférés dátuma: 2014. június 5. Az eredetiből archiválva : 2014. május 31.
  46. ↑ Nudler E., Mironov AS A bakteriális anyagcsere riboswitch vezérlése  (angol)  // Trends Biochem Sci : folyóirat. - 2004. - 20. évf. 29 , sz. 1 . - P. 11-7 . - doi : 10.1016/j.tibs.2003.11.004 . — PMID 14729327 .
  47. ↑ R. Wilting, S. Schorling, B. C. Persson, A. Bock. Selenoprotein Synthesis in Archaea: A Methanococcus jannaschii mRNS-elemének azonosítása, amely valószínűleg irányítja a szelenocisztein beépítését  // J. Mol. Biol.. - 1997. - T. 266 . - S. 637-641 . Az eredetiből archiválva : 2015. szeptember 23.
  48. ↑ Brenneis M., Hering O., Lange C., Soppa J. A transzláció és transzkripció szempontjából fontos cis-hatású elemek kísérleti jellemzése halofil archaeákban // PLoS Genet .. - 2007. - V. 3 , No. 12 . - doi : 10.1371/journal.pgen.0030229 .
  49. ↑ Kosuke Fujishima, Akio Kanai. Archaeal Non-Coding RNS-ek sokfélesége, funkciója és feldolgozása  // Sakura Y. Kato Archaea: Structure, Habitats and Ecological Significance. - Nova Science Publishers, Inc., 2011. - P. 69-94 . — ISBN 978-1-61761-932-8 . Az eredetiből archiválva : 2014. május 31.
  50. ↑ Thompson, Sunnie R. Trükkök, amelyeket az IRES használ a riboszómák rabszolgasorba hozására  //  Trends in Microbiology : folyóirat. - Cell Press , 2012. - Vol. 20 , sz. 11 . - P. 558-566 . - doi : 10.1016/j.tim.2012.08.002 . — PMID 22944245 .
  51. ↑ Jeffrey S. Kieft. Vírusos IRES RNS szerkezetek és riboszóma kölcsönhatások  //  Trends in Biochemical Sciences. - Cell Press , 2008. - Vol. 33 , sz. 6 . - 274-283 . o . - doi : 10.1016/j.tibs.2008.04.007 . Archiválva az eredetiből 2022. október 24-én.
  52. ↑ Barrett et. al., 2013 , p. 19.

Irodalom

  Ugrás a Wikidata elemre  Szótárak és enciklopédiák