A Strategies for Engineered Negligible Senescence , vagy SENS , Aubrey de Grey gerontológus által megalkotott kifejezés , amely a fejlesztésre tervezett vagy már fejlesztés alatt álló orvosi regeneratív terápiák halmazára vonatkozik, amelyeket az életkorral összefüggő változások által okozott károsodások időszakos korrigálására terveztek . ] . A terápiás komplexum fő célja az elhanyagolható öregedés elérése az életkorral összefüggő betegségek késleltetésével, miközben a terápiákat a betegek ismételgetik.
A SENS végső célja az öregedéssel és a szenilis törékenységgel járó betegségek megszüntetése a szervezetben végbemenő időskori változások ismételt csökkentésével. Javasoljuk, hogy ezt egy sor időszakos orvosi beavatkozással érjék el, amelyek célja az életkorral összefüggő patológiák és degenerációk kialakulásához vezető összes molekuláris vagy sejtkárosodás helyreállítása, megelőzése vagy megszüntetése.
Bár sok gerontológus ezt érdemesnek találja megvitatásra [2] , és a SENS konferenciák fontos kutatásokat mutatnak be ezen a területen, egyesek azzal érvelnek, hogy Gray programjának végső céljai túl spekulatívak a technológia jelenlegi szintjéhez képest, és a programot "fantázia, nem tudomány" [3] . Ugyanakkor maga Gray 2006-ban személyesen értékelte a SENS céljainak elérésének esélyét a következő 25 évre elegendő finanszírozással, mindössze 50%-kal [4] . A gerontológiában a SENS stratégiákat marginálisnak tekintik [5] [6] .
A stratégiák az emberi sejtek és szövetek öregedésének már ismert okain alapulnak, és 7 fő területet foglalnak magukban [7] . A stratégiák ugyanakkor azon a feltételezésen alapulnak, hogy az öregedés csak az évek során felhalmozódott károk összessége, és nem veszi figyelembe az öregedés feltételezett genetikailag (és epigenetikailag) meghatározott tényezőit, amelyekben előfordulhatnak fenotípusos változások. a szervezetben az életkorral.
A nukleáris DNS mutációi és a sejt epigenetikai mutációi be- vagy kikapcsolhatják az egyes géneket , megváltoztathatják expressziójukat , és a szintetizált fehérjékben is változásokhoz vezethetnek. Mindez megzavarja a sejtek teljesítményét, és a legrosszabb esetben rosszindulatú daganatok kialakulásához vezethet . A mutációk olyan sejteket is képesek létrehozni , amelyek nem képesek osztódásra. Az ilyen sejtek károsíthatják a környező sejteket. Az ilyen sejtek elpusztítása megszüntetheti a környező sejtek károsodását.
A nem rákos sejtmutációk az életkorral halmozódnak fel, és hatással lehetnek az életkorral összefüggő betegségekre. De van okunk azt hinni, hogy az ilyen mutációk szervezetre gyakorolt hatása végső soron rendkívül alacsony lehet. A rák kockázata már egyetlen mutáció miatt is arra kényszeríti a szervezetet, hogy védelmet fejlesszen ki a kisebb sejtmutációk ellen is, ami nagymértékben csökkenti az ilyen mutációk által okozott károkat.
Ráadásul minél gyorsabban halmozódnak fel a mutációk, annál gyakrabban osztódnak a sejtek . Ezért a legtöbb mutáció az embrionális fejlődési időszakban és gyermekkorban halmozódik fel . Az életed hátralévő részében a mutációk sokkal lassabban halmozódnak fel, így előfordulhat, hogy ezek a mutációk nem járulnak hozzá jelentősen az egészséghez az életkorral, kivéve a rák esetében.
A végtelenül osztódásnak induló rákos sejtek korlátozott telomerkészlettel rendelkeznek, és előbb-utóbb elhasználják őket. De a gyakori mutációk során a telomeráz mechanizmus és a telomerek meghosszabbításának alternatív mechanizmusa is aktiválódhat. A rák elleni küzdelem köztes megoldásaként olyan gyógyszerek kifejlesztését javasolják, amelyek gátolják a telomerázt a rákos sejtekben. Az ilyen gyógyszerek azonban nem működnek a telomerek meghosszabbításának alternatív mechanizmusával, ami az ilyen gyógyszerekkel végzett kezelés során bekövetkező mutációkból is adódhat.
A rákos sejtek ellenőrizetlen osztódásának problémájának radikális megoldásaként a telomeráz gének és az alternatív telomerhosszabbításért felelős gének eltávolítását javasolják minden testsejtből. A szervezet sejtjeinek többsége nem használja ezeket a géneket, és az őssejttelomerek utánpótlása körülbelül 10 évig tarthat. Ha 10 évente új, teljes telomerkészlettel rendelkező őssejteket ültetnek át, akkor a rákos sejtek ellenőrizetlen osztódásának lehetősége teljesen kizárható [8] .
A rákmutáció-neutralizációs stratégia OncoSENS néven is ismert [8] .
A sejtlégzés mellékhatásaként a mitokondriumok aktivitása szabad gyökök és különösen reaktív oxigénfajták megjelenéséhez vezet [9] , amelyek károsíthatják a sejtstruktúrákat. A mitokondriális DNS különösen sebezhető ezekkel a molekulákkal szemben, mivel közel áll a termelésükhöz. Deléciók történhetnek a mitokondriális DNS-ben a szabad gyökök hatására . Ennek a mutációnak a következtében a mitokondrium nem képes szintetizálni az oxidatív foszforilációhoz szükséges fehérjéket . Ez a sejt elégtelen ATP -ellátásához és elektronfelesleghez vezet [10] . Mellékhatásként az is, hogy egy ilyen deléció néhány sejtben oxidatív stresszt okozhat az egész szervezetben [11] . Az oxidatív stressz viszont felgyorsítja a telomerek összehúzódását [12] . Feltételezték , hogy az oxidatív stressz lehet az öregedés fő oka, a várható élettartam pedig a testszövetek oxidatív stresszének szintjétől függ [5] .
A tudomány jelenlegi állása szerint a mitokondriális DNS-ben bekövetkező deléciókat nem lehet megakadályozni, vagy azonnal korrigálni, de ki lehet fejleszteni egy olyan rendszert, amely megakadályozza a sejt károsodását.
A probléma megoldása az allotróp kifejezés lehet13 gén , amely a légzési elektrontranszport lánc fehérjéit kódolja , azaz a gének átvitele a mitokondriális DNS-ből a sejtmagba, majd a szintetizált fehérjék mitokondriumba történő szállítása [11] [13] . De a szükséges fehérjék a mitokondriumoktól távol történő létrehozása megnehezíti vagy akár lehetetlenné teszi a fehérjék szállítását a mitokondriumokba a membrán pórusain keresztül. Valószínűleg ez magyarázhatja azt az okot, amiért ezek a gének evolúciós úton soha nem mentek át a nukleáris DNS-be.
Tehát a tudósok olyan módosított géneket tanulmányoznak, amelyek más szervezetekben találhatók, amelyek nagyon hasonló fehérjéket kódolnak. Van esély arra, hogy ezeknek a géneknek a módosított változatai az emberekben is működhetnek.
Lehetőség van intein beillesztésére is a fehérjékbe, ami elég egyenessé teszi a fehérjemolekulát ahhoz, hogy áthaladjon a mitokondriális membrán pórusain. Miután áthaladtak a membránon, az inteinek képesek lennének önkivágásra a fehérjeillesztés révén .
A SENS Kutatási Alapítványnál legaktívabban tanulmányozott megközelítést Marisol Corral-Debrinsky professzor javasolta a párizsi Pierre és Marie Curie Egyetem Filozófiai Intézetében. A fehérjét a hírvivő RNS-ből szintetizálják, nagyon közel magához a mitokondriumhoz, ami csökkenti annak esélyét, hogy túlságosan megcsavarja magát, mielőtt belép a mitokondriumba [11] .
A probléma másik megoldása, amely nem kapcsolódik a SENS Research Foundation-hez, az lehet, hogy "normál" mitokondriális DNS-másolatokat készítenek, majd azokat a mitokondriumokba szállítják a mutált DNS helyettesítésére [14] .
A mitokondriális károsodás megelőzésére szolgáló stratégia MitoSENS néven is ismert [11] .
A fehérjék és a testsejtek egyéb összetevői végül biokémiai reakciók következtében károsodnak, vagy megszűnnek hasznosulni. A sejteknek számos mechanizmusa van ezeknek a nem kívánt anyagoknak a lebontására és újrahasznosítására, lehetővé téve azok újrafelhasználását vagy kilökődését. Az egyik ilyen mechanizmus a lizoszóma , amely nagy molekulákat emészt fel enzimek segítségével. De néha megjelenhetnek olyan molekulák, amelyeket a lizoszómák nem tudnak megemészteni. Az ilyen molekulák törmelékként halmozódnak fel a sejtek belsejében, csökkentve azok munkatérfogatát, és lipofuscin granulátum formájában találhatók meg . A lipofuscin a mitokondriumokhoz hasonlóan oxidatív stresszt okozhat a sejtekben, ha vasat tartalmaz az összetételében [15] . A túlnyomórészt vasat tartalmazó lipofuscin külön típusa is létezik, a hemosiderin [16] , amely a vastöbblet miatt felhalmozódhat, hemosiderosist okozva .
Az emészthetetlen molekulák számának növekedésével a lizoszómák működése megzavarodik. Ez a probléma azon sejtek számára válik a legkritikusabbá, amelyekre a szervezetnek egész életében szüksége van: a szívsejtek, a szem hátsó részének sejtjei, az agysejtek és az idegsejtek. A hulladék mennyiségének növekedésével a sejtek működése károsodik, a szövetek működése idővel romlik, ami különböző, életkorral összefüggő betegségekhez vezet.
Ilyen betegségekre példa az érelmeszesedés . A makrofágok , amelyek az immunrendszer részét képezik, körülveszik és felfogják a koleszterin mérgező melléktermékeit , védik az ereket, és ezeket a termékeket a lizoszómáikba szállítják feldolgozásra. Minél több makrofág juttat ilyen terméket a lizoszómákba, annál több emészthetetlen hulladék halmozódik fel, ami vagy a makrofágok működési zavarához, vagy az artériák falán bekövetkező pusztulásához vezet. Végső soron elhalt makrofágok rétegei képződnek az artériák falán, amelyek eltömítik az artériákat, ami különféle szív- és érrendszeri betegségekhez vezet .
Az, hogy a sejtek nem képesek megemészteni a fennmaradó specifikus hulladéktermékeket, más betegségekkel is összefüggenek: makuladegenerációval , Alzheimer-kórral és a legtöbb egyéb neurodegeneratív betegséggel .
A lipofuscin és más nem lebontható molekulák felhalmozódásának problémájának egyik lehetséges megoldása új enzimek lizoszómákba való bejuttatása lehet . Ez a megközelítés hasonló a lizoszómális raktározási betegségek kezeléséhez . Hasonló enzimek más organizmusokban is jelen vannak, például talajbaktériumokban és gombákban, amelyek részt vesznek a holttestek lebontásában. Szükséges ezen enzimek azonosítása, adaptálása az emberi sejtek környezetéhez, és eljuttatni azokat a sejtekhez, amelyeknek szükségük van rájuk [17] .
A sejtekből felhalmozódott hulladék eltávolításának stratégiáját LysoSENS néven is ismerik [17] .
Az intercelluláris hulladékok ragadós, mutált fehérjék felhalmozódása, amelyek már nem látják be funkcióikat, és megzavarják a sejt vagy a szövet egészének működését. Az intercelluláris salakanyagok többsége különféle típusú amiloid .
Az amiloid legismertebb típusa az Alzheimer-kórra jellemző béta-amiloid , amely egy hálószerű anyag, amelyből amiloid plakkok képződnek az agyban, csökkentve az ember kognitív képességeit.
Az életkorhoz kapcsolódó amiloidózis egyéb típusai is vannak . Például amilin2-es típusú cukorbetegséget okozhat . Szenilis szívamiloidózis is létezik, amely a 70 év feletti férfiakat érinti, és a 110 éves korig élő emberek lehetséges halálozási oka.
A tudósok módszereket dolgoznak ki az amiloid felhalmozódások lebontására immunterápia segítségével . Mind az aktív vakcinázás, amely az immunrendszert az amiloidok elleni küzdelemre serkenti, mind a passzív vakcinázás, amely antitestek injekciója , kidolgozható [18] . A béta-amiloidok elleni antigéneken és antitesteken alapuló gyógyszervizsgálatokat végeztek . [19]
Egy másik felfedezett megoldás katalitikus antitesteket használ , különösen a béta-amiloidok ellen [20] . Egyes antitestek katalitikus hatást fejtenek ki bizonyos antigének ellen , kisebb és kevésbé veszélyes fragmensekre bontva azokat. Ennek a megközelítésnek vannak előnyei az immunterápiával szemben. Az immunterápia során az antitesteket egy-egy molekula átadja. A katalitikus megközelítés lehetővé teszi, hogy egy antitest egyszerre több molekulát is elpusztítson [18] .
Az intercelluláris hulladékeltávolítási stratégia AmyloSENS néven is ismert [18] .
A test sejtjei folyamatosan károsodnak mind molekuláris szinten, mind sérülések következtében. A sejtekben olyan mechanizmusok működnek, amelyek bizonyos típusú károsodásokat helyreállítanak, de más típusú károsodások a sejt elpusztulását vagy olyan speciális állapotba kerülést okoznak, amelyben a sejtek nem tudnak osztódni, de nem tudnak átesni az apoptózison . Néhány sejtet újakkal helyettesítenek a szövetspecifikus progenitor sejtkészletből . Idővel azonban ezek a sejtek kevésbé hatékonyak saját károsodásaik helyreállításában.
Az emberi test egyes sejtjei nem pótolhatók, vagy az életkor előrehaladtával lassabban cserélődnek ki, mint ahogyan elpusztulnak. A sejtszám csökkenése hatással van a szervezet néhány legfontosabb szövetére. A szívben a posztmitózisos cardiocyocyták számának csökkenése annak gyengüléséhez vezet. A test öregedésével a vázizmok sejtjeinek összehúzódása a test gyengüléséhez vezet. A Parkinson-kór oka a substantia nigra neuronjainak elvesztése . Az immunrendszer sejtjeinek elvesztése a szervezetet sebezhetőbbé teszi a betegségekkel szemben.
A testmozgás és a növekedési faktorok bevezetése csak részben segíthet az elveszett sejtek helyreállításában. Az életkor előrehaladtával ezeknek a módszereknek a hatékonysága csökken.
Megoldásként a sejttranszplantáció és a kifejlett szervek átültetése egyaránt javasolt . Azt javasolják, hogy a szerveket a testen kívül, a páciens sejtjeiből neveljék, hogy minimalizálják a szervezet immunválaszának kockázatát [21] .
A szervek sejtjeinek kinyerésének egyik módja az lehet, hogy ugyanabból a szövetből származó tetszőleges sejteket átprogramozzuk indukált pluripotens őssejtekké , és ezeket a sejteket tovább programozzuk a kívánt típusba [21] .
Az elveszett sejtpótlási stratégia RepleniSENS néven is ismert [21] .
A sejtek öregedése olyan jelenség, amelyben a sejtek ilyen vagy olyan okok miatt már nem képesek osztódni, de nem esnek át az apoptózis folyamatán . Ennek eredményeként a sejtek leállhatnak [22] :
Az ilyen sejtek megnövekedett mennyiségű különféle fehérjét szintetizálnak, amelyek serkenthetik az immunrendszert és károsíthatják a test szöveteit. Kis mennyiségben ezeknek a sejteknek a jelenléte a szervezetben gyakorlatilag ártalmatlan, de idővel számuk nő. A régi sejtek ízületi degenerációt, az immunrendszer öregedését, a hasi zsír felhalmozódását és a 2-es típusú cukorbetegséget okozzák .
Megoldásként olyan szinolitikumok kifejlesztését javasolják , amelyek mérgezőek a régi sejtekre, vagy aktiválják bennük az apoptózis mechanizmusát, de nem károsítják az egészséges sejteket. A régi sejtek elpusztulása után mitózis útján egészséges sejtek váltják fel őket [23] .
Alternatív megoldás a régi sejteket célzó immunterápia és megfelelő vakcinák kifejlesztése [23] .
A nem osztódó sejtek eltávolításának stratégiája ApoptoSENS néven is ismert [23] .
A sejteket szerkezeti fehérjék tartják össze . Ezeknek a fehérjéknek egy része, ha egyszer létrejött, csere vagy feldolgozás nélkül megőrizhető az élet végéig, vagy ezek a folyamatok lassan is lezajlhatnak. Például a kollagén felelős az artériák és az erek rugalmasságáért , valamint a szalagok erősségéért , míg a krisztalin a szemlencse átlátszóságáért . Az emberi szervezetben a leggyakoribb molekula a glükózpán , amely a D-glükóz származék és a kollagén vagy krisztalin molekulák keresztkötésének eredménye . Amikor túl sok keresztkötés képződik a szerkezeti fehérjék között, a szövet veszíthet rugalmasságából, ami olyan problémákat okozhat, mint az érelmeszesedés , a presbyopia és a bőr atrófia .
A probléma megoldását olyan gyógyszerek jelenthetik, amelyek megbontják a fehérjemolekulák és a trigliceridek szénhidrátokkal való kapcsolatát , amelyeket fejlett glikációs végtermékeknek neveznek . Különösen olyan gyógyszerek kifejlesztését javasolják, amelyek lebontják a glükózpánt [24] .
A fehérjék közötti intercelluláris keresztkötések eltávolításának stratégiája GlycoSENS néven is ismert [24] .
A sejtek leállíthatják az osztódást, többek között a telomerek kritikus szintre csökkenésével [5] . A telomerek legintenzívebb csökkenése a sejtosztódás során következik be a szervezet növekedése során [25] . Aubrey de Gray úgy véli, hogy a telomerek számának csökkenése egy növekedési periódus után jelentéktelen lehet, és a jelenlegi kutatások nem engedik megmondani, hogy a sejtek megállhatnak-e az osztódásban, ha elérnek egy bizonyos átlagos telomerszámot [26] . A telomerek felgyorsult rövidülése azonban megfigyelhető olyan betegségekben, mint a sclerosis multiplex [27] vagy az Alzheimer-kór [28] . A herpeszvírus különféle típusai az immunsejtek telomereinek lerövidüléséhez vezethetnek [29] .
A telomerrövidülés megváltoztathatja a DNS térszerkezetét is, ami befolyásolhatja a különböző gének expresszióját, és fenotípusos változásokhoz vezethet. Ezt a problémát még nem vizsgálták kellőképpen, és nem veszik figyelembe a SENS keretein belül.
A SENS-stratégiákban szereplő egyes területeket aktívan kutatják az orvostudomány területén, például: őssejtek , Alzheimer-kór és onkogenomika. De a SENS program egésze ellentmondásos javaslat. Sok kritikus azzal érvel, hogy az öregedési folyamathoz kapcsolódó összetett orvosbiológiai jelenségek túl sok ismeretlen tényezőt tartalmaznak ahhoz, hogy a SENS programot belátható időn belül teljes mértékben végrehajtsák, ami azt magyarázza, hogy az egyes gyógyszerek kifejlesztése akár évtizedekig is eltarthat [30] . A rák, mint életkorral összefüggő betegség külön figyelmet érdemelhet, de a SENS szerint a nukleáris DNS-károsodás csak a rákkal összefüggő öregedés szempontjából releváns; ezt az állítást a tudományos irodalom, valamint egy DNS-károsodásról szóló cikk anyaga megkérdőjelezi [31] .
2005 novemberében az EMBO Reports-ban 28 biogerológus kritikai nyilatkozatot adott ki: "Tudományos tények és a SENS menetrendje: Mit várhatunk ésszerűen az öregedő kutatástól?" [32] , amelyek azzal érvelnek, hogy "a SENS programot alkotó konkrét javaslatok mindegyike kivételesen optimista jelenlegi tudatlanságunkban", és hogy "egyes konkrét javaslatok több évtizedes kemény munkát igényelnek az orvostudományban, ha valaha is hasznosnak bizonyul." A kutatók azzal érvelnek, hogy bár "alapvetően azt gondoljuk, hogy előbb-utóbb megtanuljuk nagymértékben elhalasztani az emberi betegségeket", az alapkutatást inkább fokozni kell, nem pedig egy fókuszált SENS megközelítést.
Marios Kyriazis biogerológus erősen kritizálta a SENS klinikai alkalmazhatóságát, és azzal érvelt, hogy egy ilyen terápia, ha laboratóriumban fejlesztették ki, gyakorlatilag alkalmatlan a nagyközönség számára [30] .
2005 februárjában a Technology Review”, amelynek tulajdonosa a Massachusetts Institute of Technology , Sherwin Nuland cikkét publikálta, a Yale Egyetem sebészeti klinikai professzora, a How We Die című könyv szerzője és a kiemelkedő amerikai politikus , Victoria Nuland apja , aki szkeptikus portrét készített a SENS-ről.
2005 júniusában David Gobel , a Matuzsálem Alapítvány vezérigazgatója és társalapítója 20 000 dollárt ajánlott fel a Technology Review magazinnak egy verseny finanszírozására, amelynek győztese nyilvánosan megmagyarázhatta a SENS megközelítés életképtelenségét. 2005 júliusában 20 000 dolláros díjat hirdettek meg, amelyet a Methuselah Foundation and Technology Review fele finanszírozott minden olyan molekuláris biológus számára, aki be tudta bizonyítani, hogy a javasolt SENS-megoldások „annyira helytelenek, hogy méltatlanok egy alapos vitára ”. 2006-ban Rodney Brookst választották bírónak., Anita Goel, Nathan Myhrvolda, Vikram Sheel Kumar és Craig Venter [33] .
Ennek eredményeként az 50 résztvevő közül senki sem nyerte el a díjat [34] . A bírák úgy vélték, hogy senkinek sem sikerült lejáratnia a SENS programot, de mindannyian egyetértettek abban, hogy Preston Estep egyik ellenérveés kollégái voltak a legbeszédesebbek. Craig Venter rámutatott, hogy Estep és munkatársai nem bizonyították, hogy a SENS program nem méltó a vitára, de a SENS támogatói nem adtak teljes megoldást [2] . Összefoglalva a bírók döntését Jason Pontin, a Technology Review szerkesztője azt írta, hogy a SENS program spekulatív volt, és az akkoriban rendelkezésre álló technológiákkal nem volt megvalósítható [2] . Myhrvold rámutatott, hogy a SENS program megvalósításához meg kell várni a technológia és a tudomány fejlődését, ameddig a SENS elképzelései tesztelhetők [2] [35] .
A SENS-en belül konferenciákat és kerekasztal-beszélgetéseket tartanak. Az első kerekasztalt 2000-ben szervezték meg [36] . Összesen több mint 10 rendezvényt tartottak már [37] [38] .
Egyes tevékenységek eredményeit folyóiratokban publikálták vagy a nyilvánosság számára hozzáférhetővé tették. Az első konferenciára 2003 szeptemberében került sor „Az Orvosbiológiai Gerontológiai Nemzetközi Szövetség 10. kongresszusa” címmel; Az eredményeket a New York-i Tudományos Akadémia Annalsában tették közzé» [39] . A második konferenciára 2005 szeptemberében került sor, az eredmények közzétételével a Rejuvenation Research folyóiratban [40 ] .
A SENS Research Foundation egy non-profit szervezet, amely az elhanyagolható öregedési stratégiák kutatását finanszírozza regeneratív gyógyászat felhasználásával a világ egyetemein, valamint saját kutatóközpontjában, amely Kaliforniában ( USA ) található [41] [42] . Az egyik alapító a SENS koncepció szerzője , Aubrey de Gray . A szervezet tevékenységei közé tartoznak a SENS-stratégiákon alapuló kutatási programok és a nyilvánosság bevonása a gerontológiai kutatások iránti érdeklődés növelése érdekében.
2013-ban az alap költségvetése körülbelül évi 4 millió dollár volt. 2017-ben a bevétel meghaladta a 7 millió dollárt, amelynek 25,5%-a támogatás , a többi adomány volt. A szervezet kiadásainak mintegy fele kutatásra megy [43] .
| Hosszú élet | |
|---|---|
| Öregedés |
|
| Élethosszabbítás |
|
| Halhatatlanság | |
| Records |
|
| hosszú élettartam gének | |
| Lásd még | |