Nikotin acetilkolin receptor

A nikotin acetilkolin receptor (nikotinérzékeny kolinerg receptor, n-kolinerg receptor, ( eng.  nACh-receptor )) az acetilkolin receptorok  egyik alfaja , amely biztosítja az idegimpulzus szinapszisokon keresztül történő átvitelét, és az acetilkolin , valamint az acetilkolin aktiválja. . Ez a receptor a GABA A- , GABA C - glicin- és 5-HT3 receptorokkal együtt ligandumfüggő ioncsatornák családját alkotja cisztein hurokkal .

Általános jellemzők

Ez a receptor megtalálható a központi és a perifériás idegrendszer kémiai szinapszisaiban , a neuromuszkuláris szinapszisokban és számos állatfaj hámsejtjeiben .

A nikotinos acetilkolin receptort a 20. század elején fedezték fel, mint " nikotinreceptor szerkezetet ", körülbelül 25-30 évvel azelőtt, hogy az acetilkolin által generált idegi jelek átvitelében betöltött szerepét feltárták volna . Amikor az acetilkolin eléri ennek a receptornak a molekuláját, egy kationok számára áteresztő csatorna enyhén megnyílik , ami a sejtmembrán depolarizációjához és idegimpulzus generálásához vezet egy neuronban vagy egy izomrost összehúzódásához (neuromuszkuláris szinapszis esetén).

Szerkezet

A nikotinos acetilkolin receptorok magas koncentrációja egyes korcsolyák elektromos szerveiben , különösen a kaliforniai gnus és a márványozott elektromos korcsolya esetében, valamint az α-bungarotoxin (αBGT – a dél-kínai többsávos krait mérgéből származó polipeptid ) felszabadulása. egy irreverzibilis ligandum és specifikus acetilkolin antagonista a nikotin receptorokhoz a neuromuscularis-izom szinapszisokban), lehetővé tette a nikotin acetilkolin receptorok biokémiai tisztítását és részletes vizsgálatát, valamint az acetilkolin kötőhelyének azonosítását. Bebizonyosodott, hogy ez a receptor egy heterooligomer komplex, amely négy különböző fehérje alegységből áll, amelyeket molekulatömegük ( kilodaltonban ) alapján neveztek el: α (40), β (50), γ (60), δ (65). . A sejtben történő természetes expresszió során először az α-γ és α-δ dimer komplexek keletkeznek , majd az α-β-δ trimer keletkezik, végül a dimer és trimer kombinációja után egy α2βγδ sztöchiometriájú funkcionális pentamer inszertálódik. a sejtmembránba.

A fő acetilkolin agonista kötőhely az egyes α-alegységek külső sejtfelületén található, az M1 szegmens mellett, és két szomszédos cisztein - maradék veszi körül (192 és 193 az elsődleges szerkezetben); funkcionális kötőhely kialakításához ezeket a cisztein-maradékokat diszulfidhíddal kell összekötni az alkotó kénatomok között . Ezenkívül az acetilkolin kötődése szempontjából fontos (de nem mindig kritikus) tényező a tirozin és triptofán -maradékok jelenléte egy adott helyen . Az acetilkolin kötőhelyet a fehérjemolekula három párhuzamos α-hélixe alkotja, ennek köszönhetően a köztük lévő mélyedésben helyezkedik el. A receptor ioncsatornájának megnyitásához az α-alegység extracelluláris doménjét, amely a Lys-125 aminosav régiójában, az acetilkolin kötőhelyétől körülbelül 10 angström távolságra található, nem az acetilkolin, hanem az endogén ismeri fel. szerotonin, valamint az agonisták egy speciális osztálya - fizosztigmin -származékok . A Lys-125 aminosav közelében lévő régió és a receptor makromolekula szomszédos részei, amelyek tartalmazzák a diszulfidhidat (Cys128-Cys142) nagyon hasonlóak az összes nikotinreceptor alegységben. Tekintettel arra, hogy a β-, γ- és δ-alegységeknek nincs agonista-kötő helyük, ezeket "strukturális" alegységeknek nevezzük.

A receptor transzmembrán része egy ioncsatornát képez, melynek falát mind az öt alegység M2 szegmensei alkotják. Kimutatták, hogy viszonylag kis perturbációk, nevezetesen két agonista-kötő alegység 4°-os elforgatása az M2 szegmensek jelentős elmozdulásához és az ioncsatorna pórusának megnyílásához vezet, ami feltétele a kationos áram megjelenésének. a receptor .

A nikotinreceptorok változatai

Élettan és farmakológia

Az izomszövetben található nikotinreceptorok elektrofiziológiai jellemzésére először az elektromos potenciálok intracelluláris kivonása miatt került sor; ráadásul a nikotinreceptor az elsők között rögzítette az egyetlen receptorcsatornán áthaladó elektromos áramokat. Ez utóbbi megközelítéssel sikerült igazolni, hogy ennek a receptornak az ioncsatornája diszkrét nyitott és zárt állapotban létezik. Nyitott állapotban a receptor képes Na +, K + ionokat és kisebb mértékben kétértékű kationokat is átengedni ; az ioncsatorna vezetőképessége ebben az esetben állandó érték. A csatorna nyitott ideje azonban egy olyan jellemző, amely a receptorra alkalmazott potenciál feszültségétől függ, míg a receptor nyitott állapotban stabilizálódik, amikor az alacsony feszültségű értékekről (membrán depolarizáció) a nagyok felé halad ( hiperpolarizáció ). . Az acetilkolin és más receptor agonisták hosszú távú alkalmazása a receptormolekulával szembeni érzékenységének csökkenéséhez és az ioncsatorna zárt állapotának növekedéséhez vezet - vagyis a nikotinreceptor deszenzitizációs jelenséget mutat .

Az ideg ganglionokban és az agyban található nikotinreceptorok klasszikus jellemzője az elektromos stimulációra adott kolinerg válasz, amelyet a dihidro-β-eritroidin blokkol; ezenkívül ezeket a receptorokat a tríciummal jelölt nikotinhoz való nagy affinitású kötődés jellemzi . A hippocampalis neuronok αBGT-érzékeny receptorait az acetilkolinnal szembeni alacsony érzékenység jellemzi, ellentétben az αBGT-érzékeny receptorokkal. Az αBGT-érzékeny receptorok szelektív és reverzibilis kompetitív antagonistája a metillikakonitin , és az anabezin egyes származékai szelektív aktivációs hatást fejtenek ki ezen a receptorcsoporton. Az αBGT-érzékeny receptorok ioncsatornáinak vezetőképessége meglehetősen magas (73pS); a kalciumionok vezetőképessége is viszonylag magas a céziumionokhoz képest . Ez a receptor szokatlan feszültségfüggő tulajdonságokkal rendelkezik: a fiziológiás állapotban rögzített általános sejtáram az elektromos potenciál depolarizációs értékeinek alkalmazásakor az ionok ioncsatornákon való áthaladásának jelentős csökkenését jelzi; ezt a jelenséget az oldatban lévő Mg2+ ionok koncentrációja szabályozza . Összehasonlításképpen: az izomsejteken lévő nikotinreceptorok ionáramban nem változnak a membrán elektromos potenciáljának változásával, és az N-metil-D-aszpartát receptor, amely szintén nagy relatív permeabilitással rendelkezik a Ca2+ ionok számára (PCa/PCs 10.1) Az ionáramok változása az elektromos potenciál változására és a magnéziumionok jelenlétére reagálva: amikor az elektromos potenciál hiperpolarizációs értékre emelkedik és a Mg2+ ionok koncentrációja nő, az ezen a receptoron áthaladó ionáram zárolt.

Az αBGT-érzékeny neuronális nikotinreceptorok másik fontos tulajdonsága a stimulációra adott válasz. A nagy koncentrációjú acetilkolinnak való kitettség egyetlen csatorna válaszának nagyon gyors deszenzibilizációjához és az egész sejt elektromos válaszának gyors csökkenéséhez vezet. Az acetilkolin rövid impulzusainak ismételt expozíciója szintén a receptorválasz maximális amplitúdójának csökkenéséhez vezet. Ugyanakkor a sejt energiapótlása nagy energiájú molekulákkal ( ATP , foszfokreatin , kreatin-kináz ) vagy anyagcsere közbenső termékeivel megakadályozhatja az ilyen csökkenést. Az αBGT-érzékeny nikotinreceptorok működésének szinte minden aspektusát, beleértve az agonisták hatékonyságát, a kooperatív hatásokat, valamint az aktivitás frakcionálását és deszenzitizációját, az extracelluláris Ca2+ koncentráció szabályozza. Ez a szabályozás különösen fontos lehet azokban az esetekben, amikor a receptorok dendriten helyezkednek el .

Az acetilkolin-szerű agonisták általi szelektív receptoraktiváláson kívül a nikotinreceptorok összes altípusát aktiválják a fizosztigmin -származékok ; az ilyen aktiváció azonban csak az egyes receptorok alacsony frekvenciájú áramaira jellemző, amelyeket acetilkolin antagonisták nem tudnak elnémítani. A közelmúltban végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az acetilkolin vagy más agonisták által termelt nikotinreceptor-aktivitás pozitívan modulálható olyan fizosztigmin-származékokkal, amelyek a receptormolekulán a specifikus helyükhöz kötődnek. Egy endogén ligand jelenléte ezen a helyen lehetséges, és az 5-hidroxi-triptamin a legvalószínűbb jelölt erre a szerepre .

Neuroanatómia és patológia

A perifériás nikotinreceptorok szerepe kiemelkedik az autoimmun betegségekben, amelyekben a receptorok bizonyos formái érintettek. Myasthenia gravisban szenvedő betegeknél az izom nikotinreceptorai elleni antitestek megakadályozzák az izmok normális működését, ami az izmok általános gyengüléséhez vezet (ennek a betegségnek az elsődleges tünete).

A központi idegrendszerben a hippocampusban és az agykéregben a nikotinos acetilkolin receptorok diszfunkciója Alzheimer-kórhoz vezet .

Toxikológia

A nikotinreceptorok működését gátolni képes toxinokat a növény- és állatvilág számos képviselőjénél találtak. A nikotinos acetilkolin receptorok specifikus blokkolója az α-anatoxin, amelyet az Anabaena flosaquae fajhoz tartozó kék-zöld algák szintetizálnak . Ezek az algák, amelyek „virágzási” időszakukban aktívan szaporodnak édesvízi testekben, rendkívül mérgezőek számos vízi szervezetre (beleértve a halakat is), és tömeges elpusztulásához vezethetnek. A nikotinreceptorokra ható anyagokat ( tubokurarin , fizosztigmin , metillikakonitin stb.) tartalmazó növénymérgeket a vadon élő törzsek már ősidők óta használnak háborúkra és vadászatra. Az állatvilág képviselői közül néhány kígyó (α-bungarotoxin) és béka (hystrionicotoxin) rendelkezik hasonló hatású mérgekkel. A szervetlen anyagok közül az ólomsók az ilyen típusú receptorok specifikus blokkolói, ami nagyrészt megmagyarázza neurotoxikus hatásukat.

Nyitott állapotban az izom típusú nikotinreceptorokat nagyszámú specifikus ligandum - ioncsatorna-blokkolók - blokkolja. Ide tartoznak a helyi érzéstelenítők ( bupivakain , piperokain , lidokain ), antimuszkarin vegyületek ( atropin , szkopolamin ), kábítószer -antagonisták ( naltrexon ), specifikus toxinok ( hystrionicotoxin ), vírusellenes szerek és antibiotikumok ( amantadin , quinakrin ) , pszichotikus stimulánsok ( kotropinok ). ), és szerves foszfátok ( DPP , TEPP , szarin , VX ). Az eltérő kémiai természet ellenére ezek a blokkolószerek a legtöbb esetben olyan molekulák, amelyek a felület nagy részén pozitív töltésűek. Tekintettel arra, hogy az a hely, amelyhez kötődés biztosítja az ioncsatorna blokkolását, érzékeny a sejtmembrán töltésére, e csatorna blokkolóinak hatása is elektrofüggő; a membrán töltés hiperpolarizációs értékeinél a blokkolás a legaktívabb.

Lásd még

• M-kolinerg receptor

Jegyzetek

Irodalom

• Albuquerque EX, Pereira EFR, Castro NG, Alkondon M, Reinhardt S, Schröder G, Maelicke A ( 1995 ): Nikotin receptor funkció az emlősök központi idegrendszerében. Ann NY Acad Sci kötet: 757, 1995, 47–72

• Alkondon M, Albuquerque EX ( 1993 ): A nikotinos acetilkolin receptorok sokfélesége patkány hippocampális neuronjaiban. I. Különféle szerkezeti altípusok farmakológiai és funkcionális bizonyítékai. J Pharmacol Exp Ther kötet: 265 pp 1455–1473

• Lena C, Changeux J–P ( 1993 ): A nikotinos acetilkolin receptor alloszterikus modulációi. Trends Neurol Sci kötet: 16 pp 181–186

• McGehee DS, Role LW ( 1995 ): A gerincesek neuronjai által expresszált nikotinos acetilkolin receptorok fiziológiai sokfélesége. Annu Rev Physiol kötet: 57 pp 521–546

• Pereira E, Reinhardt–Maelicke S, Schrattenholz A, Maelicke A, Albuquerque EX ( 1993 ): Új agonista hely azonosítása és funkcionális jellemzése tenyésztett hippocampális neuronok nikotinos acetilkolin receptorain. J Pharmacol Exp Therap kötet: 265, 1993, 1474–1491

• Schrattenholz A, Pereira EFR, Roth U, Weber K-H, Albuquerque EX, Maelicke A ( 1996 ): A neuronális nikotinos acetilkolin receptorok agonista válaszait az alloszterikusan ható ligandumok új osztálya potencírozza. Mol Pharmacol kötet: 49 pp 1-6

• Wonnacott S, Dasdo A, Sanderson E, Rowell P (1990): Preszinaptikus nikotin receptorok és a transzmitter felszabadulás modulálása. The Biology of Nicotine Dependence, Ciba Found Symp 152 pp 87–105 kiadó: Wiley Chichester

Szótárak és enciklopédiák	Britannica (online) Britannica (online)