Az acetilkolin muszkarin receptor (muscarin-szenzitív kolinerg receptor, m-kolinerg receptor ) a szerpentin receptorok osztályába tartozik, amelyek heterotrimer G-fehérjéken keresztül végzik a jelátvitelt .
A muszkarin receptor családot először a muszkarin alkaloid megkötő képessége miatt fedezték fel. A XX. század elején, a curare hatásainak tanulmányozása során közvetett módon írták le őket . Közvetlen kutatásuk ugyanezen század 20-30-as éveiben kezdődött, miután az acetilkolin (ACh) vegyületet olyan neurotranszmitterként azonosították, amely idegi jelet továbbít a neuromuszkuláris csomópontokon . Az acetilkolin és a természetes növényi alkaloidok kapcsolódó hatásai alapján az acetilkolin receptorok két általános osztályát azonosították: a muszkarin és a nikotin receptorokat. A muszkarin receptorokat a muszkarin aktiválja és az atropin blokkolja , míg a nikotin receptorokat a nikotin aktiválja és a curare blokkolja ; idővel mindkét receptortípuson belül jelentős számú altípust fedeztek fel. A neuromuszkuláris szinapszisokban csak nikotinreceptorok vannak jelen. A muszkarin receptorok az izom- és mirigysejtekben, valamint a nikotinreceptorokkal együtt az ideg ganglionokban és a központi idegrendszer neuronjaiban találhatók .
Bármilyen típusú muszkarin receptor egyetlen , 440-540 aminosavból álló polipeptidláncból áll, extracelluláris N-terminálissal és intracelluláris C-terminálissal. Az aminosavszekvencia hidropátiás analízise hét 20-24 aminosavból álló szakaszt mutatott ki, amelyek az idegsejtek sejtmembránján áthatoló spirális struktúrákat alkotnak . Az aminosav-szekvencia ezekben a szakaszokban nagyon konzervált (több mint 90%-os egyezés) mind az öt muszkarin receptortípusban. A membránon átívelő ötödik és hatodik domén között egy nagy intracelluláris hurok található, amely összetételében és méretében nagyon változó a különböző típusú receptorokban. A harmadik intracelluláris hurkon, valamint a receptormolekula C-terminálisán több egymást követő szegmens található, amelyeken az idegimpulzus átvitele során foszforiláció megy végbe. A cisztein maradékokat , amelyek közül az egyik a harmadik transzmembrán szegmens közelében, a másik pedig a második extracelluláris hurok közepén található, egy diszulfidhíd köti össze.
A mutációs analízisnek köszönhetően a receptor molekulán olyan régiókat azonosítottak, amelyek részt vesznek a ligandum és a G-fehérjék kötődésében. Az acetilkolin egy olyan helyre kötődik, amely egy spirálisan csavart transzmembrán domének által alkotott redőben van. A harmadik transzmembrán doménben lévő aszpartát ionos kölcsönhatásban vesz részt az acetilkolin kvaterner nitrogénjével , míg a transzmembrán szegmensekben elhelyezkedő tirozin és treonin szekvenciák a membrán felületétől való távolság körülbelül egyharmadában hidrogénkötést képeznek a muszkarinnal és származékaival. . A farmakológiai vizsgálatok eredményei szerint az antagonista kötőhely átfedi azt a helyet, amelyhez az acetilkolin kötődik, de emellett vonzza a fehérjemolekula hidrofób régióit a receptorhoz és a környező sejtmembránt az összetételéhez. A muszkarin receptorok is tartalmaznak egy helyet (helyeket), amelyen keresztül a receptorválaszt számos vegyület, különösen a galamin szabályozza , ami csökkenti a kolinerg ligandumok disszociációjának mértékét. A halamin kötőhely egy hatodik transzmembrán domént, valamint egy harmadik extracelluláris hurkot tartalmaz.
Ennek a receptornak számos helye vesz részt az átvivő G-fehérjékkel való kölcsönhatásban. Ez különösen igaz a második intracelluláris hurok szerkezetére és a harmadik intracelluláris hurok N- és C-terminális szegmenseire. A muszkarin receptorok deszenzitizációja jelentős mértékben a receptormolekula C-terminális szegmensében, valamint a harmadik intracelluláris hurok több helyén a treonin maradékok foszforilációját okozza.
Az M-kolinerg receptorok az effektor szervek sejtjeinek posztszinaptikus membránjában helyezkednek el a posztganglionáris kolinerg (paraszimpatikus) rostok végein. Ezenkívül jelen vannak az autonóm ganglionok neuronjain és a központi idegrendszerben - az agykéregben, a retikuláris formációban). Megállapították a különböző lokalizációjú m-kolinerg receptorok heterogenitását, ami a farmakológiai anyagokkal szembeni egyenlőtlen érzékenységükben nyilvánul meg.
Az m-kolinerg receptorok következő típusait különböztetjük meg:
A muszkarin receptorokat eredetileg farmakológiailag M1 és M2 típusokba sorolták, a pirenzepinnel szembeni érzékenységük különbsége alapján , amely szelektív M1 receptor antagonistának bizonyult. Kimutatták, hogy az M1 receptor stimulálása aktiválja a foszfolipáz C-t (PLC), ami a második hírvivő inozitol-3-foszfát felszabadulásához, majd az intracelluláris kalcium mobilizálásához vezet. Az M2 receptor aktiválása elnyomja az adenilát-cikláz aktivitását , ami az intracelluláris cAMP-szint csökkenéséhez vezet.
A muszkarin receptorok altípusokra oszthatók aszerint, hogy képesek-e mobilizálni az intracelluláris kalciumot (m1,m3,m5) vagy gátolják az adenilát-ciklázt (m2,m). Az m1, m3 és m5 altípusok aktiválják az A2, C és D foszfolipázokat, a tirozin-kinázt és a kalcium bejutását. Az M2, M altípusok szintén növelik a foszfolipáz A2 aktivitását. A b-adrenerg receptor G fehérjék jelátvitelében.
A muszkarin receptorok sokféle élettani funkciót hordoznak. Különösen az autonóm ganglionokban és a posztganglionális rostokban vannak jelen, amelyek ezektől a ganglionoktól a célszervekig terjednek. Így ezek a receptorok olyan paraszimpatikus hatások átvitelében és modulálásában vesznek részt, mint a simaizom-összehúzódás , értágulat, a szívfrekvencia csökkenése és a mirigyváladék növekedése .
A központi idegrendszerben a kolinerg rostok, amelyek muszkarin szinapszisokkal rendelkező interneuronokat tartalmaznak, az agykéregben , az agytörzsi magokban , a hippocampusban , a striatumban és kisebb mértékben sok más régióban lokalizálódnak. A központi muszkarin receptorok befolyásolják az alvás , a figyelem, a tanulás és a memória szabályozását . E receptorok kevésbé fontos funkcionális jellemzői a végtagmozgások szabályozásában való részvétel, a fájdalomcsillapítás és a testhőmérséklet szabályozása.
Az olyan receptorok, mint az M2 és M4, előfordulhatnak a preszinaptikus membránokon, és szabályozzák a neurotranszmitterek felszabadulását a szinapszisban ; de általában az M2 és M4 típusú muszkarin receptorok posztszinaptikusak.
Az M1 típusú receptorok részt vesznek a káliumcsatornák vezetésének szabályozásában, valamint a lassú, feszültségfüggetlen kalciumáramok elnyomásában. Az M2 típusú receptorok részt vesznek a bradycardia kialakulásában, a gyomor, a hólyag és a légcső simaizmainak összehúzódásában . Az M3 típusú receptorok befolyásolják a nyálkiválasztást , a pupillaszűkületet és az epehólyag összehúzódását . Az M4 típusú receptorok részt vesznek a lokomotoros aktivitás bizonyos aspektusainak szabályozásában (beleértve a dopamin hatásainak modulálását is ).
A muszkarin receptorok számos jelátviteli útvonalon keresztül képesek megváltoztatni azon sejtek aktivitását, amelyeken elhelyezkednek. Az idegimpulzus átvitel biokémiai útvonalainak aktiválása a receptor altípus jellegétől és mennyiségétől, az effektor molekuláktól, valamint az adott szövetben expresszálódó protein kinázoktól és az idegi jelátvitel különböző láncai közötti kölcsönös befolyásolás lehetőségétől függően történik. A foszfolipáz C a második hírvivőt, a diacilglicerint és az inozit-trifoszfátot szabadítja fel foszfatidil-inozittal. A diacilglicerin aktiválja a protein kináz C-t, míg az inozitol-trifoszfát Ca 2+ -t szabadít fel az intracelluláris tárolókból. A receptor altípusok páros száma gátolja az adenizát-ciklázt, bevonva a Gі altípus G-proteinjeit ebbe a folyamatba.