| Cardiolipin | |
|---|---|
| Tábornok | |
| Szisztematikus név |
1,3-bisz-(sn-3'-foszfatidil)-sn-glicerin |
| Chem. képlet | C 81 H 158 O 17 P 2 |
| Fizikai tulajdonságok | |
| Moláris tömeg | 1466,058544 g/ mol |
| Osztályozás | |
| CHEBI | 28494 |
| Az adatok standard körülményeken (25 °C, 100 kPa) alapulnak, hacsak nincs másképp jelezve. | |
A kardiolipin egy foszfolipid , amely a belső mitokondriális membrán fontos összetevője , amelynek lipidösszetétele körülbelül 20% kardiolipint tartalmaz [1] . Az emlős- és növényi sejtekben a mitokondriumok belső membránjában található kardiolipin [2] [3] számos, az energia-anyagcserében részt vevő enzim működéséhez szükséges. A cardiolipin a bakteriális membránokban is megtalálható. [négy]
A "cardiolipin" név eredete ennek a vegyületnek a felfedezéséhez kapcsolódik: először az 1940-es évek elején izolálták a kardiolipint egy bika szívének izomszövetéből. [5]
A külföldi biokémiai irodalomban a "CL" rövidítést használják a kardiolipint.
A cardiolipin egy difoszfatidil-glicerin: két foszfatidil-glicerin kapcsolódik egy glicerinhez , és dimer szerkezetet alkot. Így a kardiolipinnek négy zsírsav- farka és két ortofoszforsav-maradéka van . A kardiolipin négy alkilcsoportja bőséges lehetőséget kínál a változatosságra. A legtöbb állati szövetben azonban a kardiolipin C 18 láncokat tartalmaz, amelyek mindegyikében két telítetlen kötés található. [6] Lehetséges, hogy a gyökcsoportok (18:2)-4 konfigurációja fontos szerkezeti követelmény az emlős mitokondriális belső membránfehérjékhez való nagy kardiolipin- affinitáshoz [7] , bár egyes tanulmányok szerint ennek a konfigurációnak a jelentősége a a kérdéses fehérjét. [nyolc]
Mindegyik kardiolipin-foszfát egy protont képes megkötni. Ebben az esetben az egyik foszfát ionizációja olyan pH-értéken megy végbe, amely nagyon különbözik annak a közegnek a savasságától, amelynél mindkét foszfátcsoport ionizálódik: pK 1 = 3, pK 2 > 7,5. [9] Ezért normál élettani körülmények között (pH-érték megközelítőleg 7) a kardiolipin csak egy negatív elemi töltést hordoz. A foszfátok hidroxilcsoportjai (-OH és -O- ) intramolekuláris hidrogénkötéseket képeznek a glicerin központi hidroxilcsoportjával, így biciklusos rezonanciaszerkezetet alkotnak . Ez a szerkezet egy protont köt meg, amelyet azután az oxidatív foszforilációban használnak fel . A kardiolipin "fejének" ez a biciklikus szerkezete nagyon kompakt, és ennek a foszfolipidnek a "feje" kicsi a négy hosszú láncból álló nagy "farokhoz" képest.
A kardiolipint foszfatidilglicerinből (PG) állítják elő, amely viszont CDP-diacilglicerinből (CDP-DAG) és glicerin-3-foszfátból (G3P) szintetizálódik [10] .
Úgy gondolják, hogy élesztőben, növényekben és állatokban a kardiolipin szintézis a mitokondriumokban megy végbe. Az első lépés a glicerin-3-foszfát (G3P) acilezése a glicerin-3-foszfát aciltranszferáz (AGP-AT) enzim által. Az acil-glicerin-3-foszfát ezután ugyanazzal az enzimmel újra acilezhető foszfatidsavvá. A CDP-DAG szintáz enzim (foszfatidát-citidil-transzferáz) részt vesz a foszfatidsav ezt követő átalakulásában citidin-difoszfát-diacilglicerinné (CDP-DAG). A folyamat következő lépése a G3P hozzáadása a CDP-DAG-hez, és a PGP-szintáz (PGPS) enzim által foszfatidilglicerin-foszfáttá (PGP) történő átalakítása. Ezt követi a defoszforiláció (PTPMT1 [11] ) segítségével foszfatidilglicerin (PG) képződik. A szintézis utolsó szakaszában egy másik CDP-DAG molekulát használnak a PG-hez való kötődésre, ami egy kardiolipin molekula képződését eredményezi. Ezt a reakciót a kardiolipin-szintáz (CLS) enzim katalizálja, amely a mitokondriumokban található [2] [3] [12] .
Baktériumokban a difoszfatidilglicerin-szintáz katalizálja az egyik foszfatidil-glicerin foszfatidcsoportjának átvitelét egy másik szabad 3'-hidroxilcsoportjába. Bizonyos fiziológiás körülmények között a reakció az ellenkező irányba is végbemehet, ilyenkor a kardiolipin hasad.
A kardiolipin speciális biciklusos szerkezetének köszönhetően a pH változása és a kétértékű kationok jelenléte hozzájárulhat szerkezetének megváltozásához. A Cardiolipint az általa képzett polimerek széles skálája jellemzi. Megállapították, hogy a Ca 2+ vagy más kétértékű kationok jelenléte a kardiolipinben a lamellás fázisból a hexagonális fázisba való átmenethez vezethet (átmenet L a -H II ) [13] . Úgy gondolják, hogy ez az átmenet közvetlenül kapcsolódik a membránfúzió folyamatához [14] .
A citokróm-oxidáz enzim ( a légzőlánc IV-es komplexe ) egy nagy, transzmembrán fehérjekomplex, amely baktériumokban és mitokondriumokban található. Ez az utolsó enzim az elektrontranszport láncban , amely a mitokondriális (bakteriális) membránban található. A IV-es komplex 4 elektron átvitelét katalizálja 4 citokróm c molekuláról O 2 -re , ami két vízmolekula kialakulását eredményezi. Kimutatták, hogy a IV-es komplex enzimaktivitásának fenntartásához 2 molekula kardiolipin szükséges hozzá.
A citokróm bc 1 komplex (III. komplex) kvaterner szerkezetének és funkcionális aktivitásának fenntartásához kardiolipinre is szükség van. [15] Az ATP-szintáz (V-komplex) szintén nagy affinitást mutat a kardiolipinhez, megköti a kardiolipint 4 kardiolipin-molekula/komplex V-molekula arányban. [16]
A kardiolipin-specifikus oxigenáz katalizálja a kardiolipin-hidroperoxid képződését, ami az utóbbiban konformációs változásokhoz vezet. A kardiolipin ebből eredő mozgása a külső mitokondriális membránhoz [17] elősegíti egy pórus kialakulását, amelyen keresztül a citokróm c távozhat . A citokróm c felszabadulása a mitokondriumok intermembrán teréből a citoszolba indukálja az apoptózis folyamatát .
Az oxidatív foszforiláció során a protonok a mitokondriális mátrixból a membránok közötti térbe mozognak , ami pH-különbséget okoz. Feltételezik, hogy a kardiolipin protoncsapdaként működik a mitokondriális membránokban, lokalizálja ezt a protonfluxust, és ezáltal minimalizálja a pH-változásokat a membránközi térben.
Ezt a funkciót a kardiolipin szerkezeti sajátosságai magyarázzák: a protont megfogva a kardiolipin biciklusos szerkezetet képez, amely negatív töltést hordoz. Így a biciklusos szerkezet protonokat szabadíthat fel vagy köthet meg a pH fenntartása érdekében. [tizennyolc]
Az oxidatív stressz és a lipid-peroxidáció hozzájárul a neuronok elvesztéséhez és a mitokondriális diszfunkció kialakulásához a substantia nigrában a Parkinson-kór kialakulásában , és szerepet játszhatnak az Alzheimer-kór patogenezisében is . [20] [21] Kimutatták, hogy az agy kardiolipin-tartalma az öregedés előrehaladtával csökken [22] , és a patkányagyon végzett legújabb vizsgálatok azt mutatják, hogy ennek oka a lipidperoxidáció a mitokondriumokban, kitéve oxidatív stressznek. Egy másik tanulmány szerint a kardiolipin bioszintézise gyengíthető, ami 20%-os kardiolipin-visszanyerést eredményez. [23] A Parkinson-kór kialakulásában kulcstényezőnek számító elektrontranszport-lánc I/III-as komplexei működésének 15%-os csökkenésével is összefüggés van. [24]
Világszerte több mint 60 millió ember fertőződött meg az emberi immunhiány vírusával . A HIV-1 vírus (HIV-1) glikoproteinjének legalább 4 helye van az antitestek semlegesítésére. Közülük a membrán-proximális régió különösen "vonzó" az antitestek célpontjaként, mivel megkönnyíti a vírus bejutását a T-sejtekbe , és a különböző törzsekben erősen konzervált. [25] Azonban azt találták, hogy a membrán-proximális régióban két antitest, a 2F5 és 4E10 kölcsönhatásba lép saját antigénjeivel (epitópjaival), beleértve a kardiolipint is. [26] [27] Emiatt nehéz ilyen antitesteket vakcinázni. [28]
A cukorbetegek kétszer nagyobb eséllyel kapnak szívrohamot, mint azok, akik nem szenvednek ebben a betegségben. Cukorbetegeknél a szív- és érrendszer a betegség korai szakaszában érintett, ami gyakran korai halálhoz vezet, így a szívbetegség a vezető halálok a cukorbetegek körében. A cardiolipin a cukorbetegség korai stádiumában elégtelen mennyiségben található meg a szívizomban, amit egy lipidbontó enzim okozhat, amely a cukorbetegségben aktívabbá válik [29] .
Otto Heinrich Warburg először azt javasolta, hogy a rák eredete a sejtlégzés visszafordíthatatlan károsodásához kapcsolódik a mitokondriumokban, de az ilyen károsodás szerkezeti alapja tisztázatlan maradt. Mivel a kardiolipin a belső mitokondriális membrán fontos foszfolipidje, és szükséges a mitokondriális működés megvalósításához, felmerült az az elképzelés, hogy éppen a kardiolipin szerkezeti rendellenességei befolyásolhatják negatívan a mitokondriális működést és a bioenergetikát. Egy nemrégiben végzett vizsgálat [30] , amelyet egéragydaganatokon végeztek, kimutatta, hogy a fő anomáliák minden daganatban pontosan a kardiolipin szerkezetével vagy annak tartalmával kapcsolatosak.
2008-ban Dr. Kulik megállapította, hogy minden vizsgált Barth-szindrómás betegnél rendellenességek mutatkoztak a kardiolipin molekulákban. [31] A Barth-szindróma egy ritka genetikai rendellenesség, amelyet az 1970-es években csecsemőkori halálokként azonosítottak. Ezt a szindrómát a tafazint kódoló TAZ gén mutációi okozzák , egy enzim (foszfolipid-lizofoszfolipid transzaciláz), amely részt vesz a kardiolipin bioszintézisében. Ez az enzim katalizálja a linolsav foszfatidil - kolinról monolizokardiolipinre történő átvitelét, és nélkülözhetetlen a kardiolipin szintéziséhez eukariótákban. [32] A mutációk egyik eredménye az, hogy a mitokondriumok nem képesek fenntartani a szükséges ATP- termelést . A humán tafazin gén az X-kromoszóma (Xq28) hosszú karján található [33] , így a női heterozigótákat nem érinti a Barth-szindróma .
A tehenek szívéből származó kardiolipint antigénként használják a szifilisz Wassermann-tesztjében. Az antikardiolipin antitestek más betegségek, köztük a malária és a tuberkulózis diagnosztizálására is használhatók.
| Lipid típusok | |
|---|---|
| Tábornok |
|
| Szerkezet szerint | |
| Foszfolipidek |
|
| Eikozanoidok | |
| Zsírsav | |