Az epigenetika a génexpresszió változásainak tanulmányozása. Az expresszió (a génaktivitás változása) DNS - metiláción , hiszton -acetiláción és mikro-RNS- módosításon keresztül történik . Az ilyen jellegű epigenetikai változások örökölhetők, majd befolyásolják az evolúciót . A modern kutatások aktívan folynak, és már világossá vált, hogy az epigenetika nagy hatással van minden élő szervezetre . [egy]
A DNS-metiláció az a folyamat, amelynek során metilcsoportok kapcsolódnak egy DNS- molekulához. A metiláció megváltoztatja a DNS egy szakaszának aktivitását anélkül, hogy magát a DNS-szekvenciát megváltoztatná (vagyis nem okoz mutációt). A hisztonok a sejtmagokban található fehérjék. Nukleoszómákba csomagolják és rendezik a DNS-t . A DNS-metiláció és a hisztonmódosítás két epigenetikai mechanizmus, amelyek szabályozzák a génexpressziót a növényekben. A DNS-metiláció stabil folyamat lehet a sejtosztódás során, ami lehetővé teszi, hogy a génmetilációt átadják a genomban lévő azonos géneknek . A DNS-metiláció a demetiláz segítségével visszafordítható folyamattá válhat. A hisztonmódosítás szintén reverzibilis folyamat, az acetilhisztonok deacetilázzal történő eltávolításával . A növényekben a környezeti tényezőkből adódó interspecifikus különbségek az egynyári és évelő növényfajok közötti különbséggel függnek össze. Végül minden növénynek megvan a maga egyéni adaptív reakciója. [2]
A hiszton metiláció formái bizonyos gének elnyomását okozzák, ezek a változások stabilan öröklődnek a mitózison keresztül, de a meiózis során idővel törölhetők . Az alacsony téli hőmérsékletnek kitett virágzási idők ebben a növényben ezt a metilációs hatást mutatják. A hisztonmetiláció részt vesz a virágzást gátló (szuppresszor) expressziójának visszaszorításában a hideg idő beköszöntekor. Talya egyéves gumivirágában a hasonló hisztonmetiláció stabilan öröklődik mitózison keresztül, miután visszatér a meleg időszakra. Ez lehetővé teszi a növény számára, hogy tavasszal és nyáron folyamatosan virágozzon, amíg el nem öregszik. Évelő rokon növényekben azonban a hiszton módosulás gyorsan eltűnik a hőmérséklet emelkedése után, és éppen ellenkezőleg, fokozza az inhibitor hatását, és rövid időre korlátozza a virágzást; egy évelő növény esetében ez a tárolási mód. tápanyag a következő évre. Így a hisztonok epigenetikai módosításai szabályozzák a Tal-féle lóhere egyik kulcsfontosságú adaptációs tulajdonságát, ugyanakkor a módosulás gyorsan változik az evolúció során, a sikeres szaporodás stratégiájaként. [3]
Más kísérletek a Tal epigenetikai mechanizmusait a szárazsággal és a tápanyaghiánnyal szembeni érzékenység tekintetében tesztelték. A kísérlethez a leginkább hasonló genommal rendelkező növényeket választottuk ki. A különböző körülmények között elhelyezett növények az adaptív epigenetika jelentős öröklődését mutatták. A metilációval előállított és a túlélés szempontjából fontos tulajdonságok sikeresen továbbadtak a szaporodás során. A DNS-metiláció a gyökerek eltérő eloszlását, szárazságállóságot, plaszticitást adott a különböző tápanyagoknak. Ez arra utal, hogy csak az epigenetikai variáció és alkalmazkodás vezet gyors evolúcióhoz. [2]
A DNS - metiláció stressz által kiváltott változásai az ivartalan pitypangokban öröklődnek . A genetikailag hasonló növények különböző környezeti igénybevételeknek voltak kitéve. majd utódaikat nyugodt ökológiai környezetben nevelkedtek. Sok környezeti stressz metilációt okozott a genomban, és ezek a módosulások a pitypang következő generációjára is átkerültek. Arra a következtetésre jutottak, hogy az ilyen öröklődés lehetővé teszi a növények számára, hogy nagy plaszticitással rendelkezzenek a növények túléléséhez bármilyen körülmények között, a magas páratartalomtól az aszályig és a tüzekig. [3]
A b1 gén paramutációja kukoricában. A b1 gén egy fő transzkripciós faktort kódol, amely részt vesz az antocianinok szintézisében . Amikor a BI gén expresszálódik, a növények antocianinokat halmoznak fel szöveteikben, ami lila növényi színt eredményez. A BI allél magas b1 expresszióval rendelkezik, ami a membránok és a héjak sötét pigmentációjához vezet. Míg a B allél alacsony b1 expresszióval rendelkezik, ami alacsony pigmentációhoz vezet ezekben a szövetekben. Ha a homozigóta BI szülőket homozigóta B szülőkkel tenyésztik, az F1 utódaik alacsony pigmentációt mutatnak. Ez a b1 gén "elcsendesedésének" köszönhető. Amikor az F1 növényeket keresztezik, F2 utódaik alacsony pigmentációt mutatnak, és alacsony a b1 expresszió szintje. [4] [5] [6] [7]
Bármely F2 növény homozigóta BI növénnyel keresztezve olyan utódokat hoz létre, amelyeknek alacsony a pigmentációja és a b1 expressziója. A sötéten pigmentált F2 utódok hiánya a nem mendeli öröklődés példája , és további vizsgálatok kimutatták, hogy a BI allél B'-vé alakul át epigenetikai mechanizmusokon keresztül, nem pedig DNS-szekvencia-változások és génmutációk révén. [4] [6] [5] [7]
A B' és BI allélok DNS-szekvenciájában azonosak, de különböznek a DNS-metilációban és az intranukleáris kromoszómális kölcsönhatásokban. Alkalmanként előfordul spontán mutáció a BI-ről a B'-re, de a B'-ből a BI-be (zöldből lilába) soha nem fordult elő, bár több ezer növényt figyeltek meg 50 év alatt üvegházi és szántóföldi kísérletekben. [nyolc]
A rizs epigenetikai öröklődésének kísérletileg megerősített eseteit is feljegyezték. A rizshajtásokat szimulált szárazságnak tették ki, majd 11 generáción keresztül fokozott szárazságtűrést mutattak. A „megkeményedett” rizshajtások szárazságban való rezisztenciája a DNS-metiláció irányított változásainak köszönhető az egész genomban, ezek a változások végül a későbbi metiláció formájában öröklődnek minden növénynemzedékben. [9] [10] [11]
Egy másik kísérletben a növényeket több generáción keresztül megtámadták a növényevő hernyók, majd ezeknek a növényeknek a leszármazottai nagyobb ellenállást mutattak a hernyók elfogyasztásával szemben, a DNS egésze nem változott, viszont a genom metilációja a DNS-ben ismét megváltozott. És azok a növények, amelyek hernyótámadás nélkül nőttek, nem voltak felruházva ilyen alkalmazkodással. [tíz]
Az emberek és a főemlősök CpG metilációs mintáinak összehasonlítása kimutatta, hogy az emberekben több mint 800 gén található, amelyek orangutánokban , gorillákban , csimpánzokban és bonobókban különböznek egymástól . Annak ellenére, hogy az emberek és az elnevezett majmok ugyanazokat a géneket osztják meg, a metiláció különbségei magyarázzák az ember és a majmok közötti fenotípusos különbséget, és általában ugyanazon gének fenotípusos variabilitását. Mindezek a gének valamilyen módon felelősek az emberek és a majmok fizikai fejlődéséért. Ennek eredményeként az embert génszinten nem a fehérjeszekvenciák, hanem a gének epigenetikai változásai különböztetik meg a majmoktól.
A kutatás pillanatában egyértelmű, hogy az emberben 171 gén metilálódik másképp, mint a majmokban. A 101-es gén a csimpánzokban és a bonobókban is egyedülállóan metilezett. A gorillákban 101 gén, az orangutánban 450 gén metilálódik. Például a vérnyomás szabályozásában és a belső fül félkör alakú csatornájának kialakulásában szerepet játszó gének emberben erősen metiláltak, majmokban viszont nem. 184 gén is ismert, amelyek az emberben és a csimpánzban teljesen megismétlődnek a fehérjék szerkezetében, de epigenetikai beállításokban különböznek. Végső soron a metiláció teszi az értelmes embert azzá, amilyen, és nem maga a gének halmaza, amely 99%-ban megismétli a csimpánzokban és más magasabb rendű főemlősökben található génkészletet. Ez bizonyítja az epigenetika fontos szerepét az emberek és általában a majmok evolúciójában [12] .
Bebizonyosodott, hogy a szabályozó elemek változása befolyásolja a géntranszkripció kezdeti helyeit. A 471-es DNS-szekvencia a csimpánzok, emberek és makákók frontális kéregében a H3K4 hiszton -metilációja szempontjából feldúsult vagy kimerült . Ezen szekvenciák közül 33 szelektíven metilálódik a neuronális kromatinban gyermekekben és felnőttekben. Az egyik metilált lókusz a DPP10. Ez a gén felelős a magasabb arányú nukleotid-szubsztitúciókkal és számos más szabályozó paraméterrel kapcsolatos hominidák adaptációjáért is, amelyekkel az ember rendelkezik, és amelyek hiányoznak más főemlősöknél. A TSS kromatin epigenetikai szabályozását fontos fejleményként azonosították az emberi agy génexpressziójának evolúciójában. Ezek a gének egyszerre játszanak szerepet az ember kognitív folyamataiban és neurológiai rendellenességeiben [13]
A humán és főemlős spermiumok metilációs profiljának elemzése kimutatta, hogy itt is aktív az epigenetikai szabályozás. Az emlőssejtek a DNS metilációs mintázatának újraprogramozásán esnek át a sejt embrionális állapota során, az emberi és csimpánz spermiumok metilációja az embrionális őssejtek metilációjához hasonlítható . A metilációban sok különbséget találtak a spermiumsejtek és az embrionális őssejtek között. Az emberi és a csimpánz spermájában lévő számos promoter metilációja eltérő. Így a metiláció különbözik ugyanabban a szervezetben a spermiumok és őssejtek között, valamint az emberi és a főemlős sperma között. Ez jelezheti a főemlősök és a Homo sapiens közötti fenotípusos különbségek okait. [13]
1998-ban kísérletet végeztek a svájci Drosophilán . Renato Paro, a Bázeli Egyetem tudósa a következőket tette - mutációk következtében a gyümölcslegyeknek sárga szeme volt, általában vörösek. Ám a környezet hőmérsékletének emelkedésével a Drosophila szeme vörösre vált, majd utódaik is vörös szemmel születtek. Kiderült, hogy a kromoszómális elem a legyekben aktiválódott, megváltoztatta a szemek színét. Ez egy példa arra, hogy a gyermekek örökölték azokat a tulajdonságokat, amelyeket szüleik életük során kaptak. A vörös szemek a további szaporodás során is megmaradtak további négy generáción keresztül, de ezek a generációk már nem voltak kitéve hőhatásoknak. [tizennégy]
MéhekAz Apis mellifera méhekben a fenotípus epigenetikai szinten történő változása a táplálék típusának változásán keresztül következik be. A munkásméhek méhpempővel etetik a lárvákat . Ugyanakkor az etetés időtartama változó. Azok a lárvák, amelyeket hosszabb ideig méhpempővel etetnek, királynővé válnak. Ezeken a méheken belül olyan epigenetikai változások következnek be, amelyek megkülönböztetik őket az egyszerű munkásméhektől. A Queens fokozott juvenilis hormonszintézist és a TOR jelátviteli útvonal aktiválását, valamint az inzulin jelátviteli útvonal fokozott modulációját. Bizonyíték arra, hogy pontosan epigenetikai mechanizmusok teszik annyira különbözővé a méhek egyedeit, hogy a királynő teljesen azonos tojásokat rak a lépbe . Genetikailag nem különböznek egymástól. [tizenöt]
A drónok megtermékenyítetlen tojásokból nőnek ki . A tejes takarmányozás időtartamával megtermékenyítettek közül vagy anya- vagy munkásméheket nyernek. A királynők végül nagyobbak és sokkal tovább élnek, mint a dolgozó méhek. A méhkirálynő és a munkásméh várható élettartama közötti különbség eléri a 100-szorost, a munkásméhek nyáron 15-38, télen 150-200 napig élnek. A királynő 1-2 évig él. A lárvaállapotú táplálkozás az, amelyik ilyen erős hatással van a rovarokra, és egyértelműen bizonyítja a genom egész életen át tartó epigenetikai változásainak fontosságát. Méhekben a méhpempő serkenti az aktív DNS -metilációt ; különböző taxonokban a génpromoter régióban a CG-párokban dúsított DNS-régiók metilációja a transzkripció gátlásához vezet . [tizenöt]
Egy méhekkel végzett kísérletben a Dnmt3 gén expresszióját siRNS segítségével elnyomták . Ez a gén egy enzimet kódol , amely viszont katalizálja a DNS-metilációt. Ennek eredményeként a kikelt nőstények 72%-ánál voltak királynők jelei. [16] Több mint 550 gént találtak különbözőképpen metilálva a munkásméhek és a méhkirálynő agyában. [17] A legnagyobb különbségeket az inzulin és a juvenilis hormon jelátviteli útvonalakban , valamint az anaplasztikus limfóma kináz génjében találták. A kináz gén fontos szerepet játszik az anyagcsere szabályozásában . Királylányoknál a DNS-metiláció szintje a lárvafejlődési szakasz második napjától a negyedik napra emelkedett. A dolgozó lárvákban a metiláció a fejlődés minden szakaszában megnövekedett. Több mint 4500 gén eltérő módon metilálódik mind a királyban, mind a munkásokban. Beleértve a hipoxiás stresszért felelős génekben feltárt éles különbségeket . A munkásméhek a HIFα/Sima, HIFβ/Tango és PHD/Fatig hipoxiás jelátviteli útvonal faktorok magasabb szintű transzkripcióját mutatták. A királynőknél magasabb az oxidatív károsodás helyreállítási és megelőzési folyamatáért felelős két gén expressziója, míg a munkásméhekben e gének munkája éppen ellenkezőleg, csökken. [tizenöt]
[18] Egérvizsgálatokat végzett a Duke Egyetemen Randy Jirtle és Robert Waterland. A tudósok mesterséges gént ültettek be a közönséges egerekbe, ennek köszönhetően sárgának születtek, hajlamosak az elhízásra és betegségekre - agouti egerek. Aztán egy ilyen, már vemhes egerek nemzedéke folsavat , B12 -vitamint , kolint és metionint kezdett hozzáadni. Ennek eredményeként a beteg egerekben egészséges utódok születtek, de az agutivá tevő gén nem tűnt el a genomból, megmaradt, de epigenetikai mechanizmusok elnyomták, az epigenetika pedig aktívan működik, amikor a fent említett anyagok kerülnek be az étrendbe. Az étrend megváltoztatása képes volt megváltoztatni a genom epigenetikáját és semlegesíteni a gének káros mutációit. A változások hatását a következő generációk is megőrizték, míg a második és az azt követő generációk táplálkozását általánossá tették. [14] [19] [20] [21]
Michael Meaney kanadai biológus és munkatársai a McGill Egyetemen végeztek egy kísérletet, amelyet "nyalni és vőlegénynek" neveztek. Patkányokon tanulmányozták az anyai gondozás hatását a kölykökre. A patkányokat két csoportra osztották. A megszületett patkánykölykök egy részét a születés után azonnal elvették anyjuktól. Azok a patkánykölykök, amelyek nem részesültek anyai gondozásban (beleértve a nyalást is), idegesek, kommunikálatlanok és agresszívan gyávák nőttek fel. Az anyjukkal maradt patkánykölykök mindegyike úgy fejlődött, ahogy a patkányoknak lennie kell – energikusak, idomíthatóak, szociálisan aktívak. Kérdések merültek fel, hogy a gondoskodásra és a nem gondoskodásra adott reakció milyen szinten jelentkezik patkányokban. A választ a DNS-elemzés után kaptuk. Az elválasztott patkánykölykök negatív epigenetikai változásokat tapasztaltak a genomban, különösen azokban, amelyek az agy hippocampus régiójáért felelősek . A hippokampuszban csökkent a stresszhormonok receptorainak száma. Ebből adódik az idegrendszer nem megfelelő reakciója bármilyen külső ingerre - hangra, hőmérsékletre, más patkányokra. A hippokampusz folyamatosan túlzott mennyiségű stresszhormont termelt . Ezzel szemben az anyjuk által felnevelt patkánykölyköknél a hippokampusz normálisan működött [22] [19] [20]
Patkányoknál is feltártak példákat az anyák eltérő viselkedésére. Vannak anyák, akik aktívan gondoskodnak a patkányokról, vannak, akik éppen ellenkezőleg, kevés időt fordítanak a gyerekekre. Ennek eredményeként azok a patkányok, amelyek gondoskodó anyánál nőttek fel, sok nyalást, takarítást, etetést kaptak, kevésbé féltek, jobb tanulási hajlandósággal, ezáltal jobban alkalmazkodtak a túléléshez és a további sikeres szaporodáshoz. Éppen ellenkezőleg, a nem gondoskodó anyák túlzottan ideges patkánykölykeinek kicsi az esélye a sikeres szaporodásra . A legfontosabb időszak a születés utáni első hét volt, ebben az időszakban a patkánykölykök epigenetikai rendszere a legrugalmasabb és ki van téve a genom változásainak, és ennek eredményeként érinti a mellékveséket , a hipotalamust és az agyalapi mirigyet . A gondoskodó anyáktól származó, stresszes helyzetbe (farkánál lógó, víztartályba süllyedő) patkányok sokáig nem adták fel, a végsőkig próbáltak kikerülni a kellemetlen, veszélyes helyzetből.. Patkányok, akik nem kaptak a szeretet és a gondoskodás gyorsan apátiába, kétségbeesésbe zuhant. [19]
A vizsgálat során biszulfát szekvenálás segítségével a tudósok elérték a glükokortikoid receptor szabályozó régióját - a 17. exont . Gondoskodó anyáktól származó patkánykölykökben a 17. exonban nem volt citozin metiláció . Emiatt a gén aktívan átíródik , és a hiszton acetiláció szintje magas, és ez aktív kromatint jelez . Elhanyagolt patkánykölykökben a 17-es exon citozinja metilálódik, és mRNS - expressziója csökken [19] .
A következő kísérlet kimutatta, hogy az anyai viselkedés közvetlenül befolyásolja a 17-es exon epigenetikai változásait. A születés utáni 12 órában patkánykölyköket vettek el az anyjuktól, néhányat gondos mostohapatkányoknak adtak , és néhányat nem gondoskodtak. A gondoskodó mostohaanyák nem metilálták a citozinokat a 17-es exonban, és nem különböztek a saját anyjuk által felnevelt patkányoktól. A nem gondoskodó mostohaanyákban a citozin metilációja a 17-es exonban ugyanaz volt, mint a nem gondoskodó mostohaanyákban, a citozin elnyomott, a 17-es exon pedig sokkal rosszabbul működött. Az a kísérlet azonban, hogy a metilációt egyszerűen vegyszerekkel kompenzálják (különösen egy deacetiláz inhibitor TSA segítségével), nem működik, ami azt jelenti, hogy az anyai gondozás sokkal nagyobb epigenetikai reakciók sorozatát váltja ki, vagy nem váltja ki a szervezetben és nem korlátozódik csak a citozinra gyakorolt hatásra a 17. exonban, és szélesebb a hatások köre szempontjából. [19]
A patkányok epigenetikai változásainak ivaronkénti átvitelének vizsgálatakor kiderült, hogy a legnagyobb hatást azoknál a hímeknél érik el, akiket gondatlan anyák neveltek fel. A nem gondoskodó anyák nőstényei jobban megbirkóztak a feladatokkal, és nem mutattak depressziót. Feltételezik, hogy az anyák nemi hormonjai eltérően hatnak a férfiakra és a nőkre. Ezután a patkánykölykök a táplálkozás korai szakaszában elválasztották az anyjukat, többnyire a hímeknél jelentkeztek szorongó viselkedés tünetei. Ezeket a hímeket keresztezték még nem született nőstényekkel, és ennek eredményeként a született patkánykölykök normális ellátásban részesültek, és a normál tartományon belül fejlődtek. A második generációban azonban a nőstények a depresszió és a szorongás jeleit mutatták, míg a férfiaknál nem, normálisak voltak. A harmadik generációban a hímek ismét depressziót és szorongást mutattak. Ez a depresszió szakaszos, de meglehetősen hosszú öröklődését jelzi, legalább 4 generációval előre, és az egyedek élete során szerzett tulajdonságok epigenetikai öröklődésének példája. Idézet: [23] [24]
" A MeCP2, CB1 gének szabályozó régióiban a CpG szigetek hipermetilációja és a CRFR2 gén szabályozó régiójának hipometilációja e gének mRNS expressziójának csökkenéséhez vezetett. Ugyanakkor a metilációban nem történt változás a szerotonin receptor gén (amely jelentős szerepet játszik a depresszió kialakulásában ) és a monoaminooxidáz (a szerotonin hasítását katalizáló ) génjeinek szabályozó régióiról A különböző génekben egyidejűleg fellépő metilációs szintek változása arra utal, hogy sok gén befolyásolja az egyed viselkedését .
A tanulmány eredményei arra utalnak, hogy a szülés utáni stressz nemcsak a gyermekeket, hanem a távolabbi utódokat is érinti . " [18]
Az emberek számára az epigenetikai folyamatok vizsgálatát számos tényező bonyolítja. Nem lehet egyszerűen közvetlenül kísérletezni. Az emberi közösség emellett keveredő gének, éghajlati hatások, kulturális tényezők, stressz , táplálkozási jellemzők összetett halmaza . A klasszikus DNS-öröklődés pontosan megmutatja az emberek fenotípusos jellemzőit. De nem tudja teljesen megmagyarázni, hogy a gyerekek miért örökölnek olykor szüleiktől olyan jeleket, amelyeket egyértelműen az életük során szereznek, majd a szaporodás során továbbadnak. [25] [26]
Az eddigi legmasszívabb és legpontosabb projekt az epigenetika tanulmányozása az 1944-1945 közötti holland éhínség tél példáján . Ennek a példának az a kényelme, hogy pontosan ismertek azok az emberek, akik túlélték azt, mennyi ideig éheztek, valamint pontosan meghatározott éhségterület. 4,4 millió ember élte túl az éhínséget, ez 1944 novemberétől 1945 májusáig tartott. Az éhínség idején született gyermekek száma a születés után kevesebb volt, mint az éhínség előtt egy évvel. És az emberek méretének csökkenése két generáción át tartott. Ezeknél a gyermekeknél felnőttkorban fokozott a glükóz intolerancia kockázata. A vizsgálatok DNS-metilációt tártak fel ezeknél az egyedeknél, akik mindegyike olyan anyától született, aki éhes télen hordozta őket. Vannak arra vonatkozó javaslatok, hogy a metiláció lelassult a PIM3 génben, amely felelős az anyagcsere sebességéért , és minél lassabb a gén, annál lassabb az anyagcsere. Általában ezeket a tényeket holland éhes téli szindrómának nevezik. [27] [28]
Az anyák és nagymamák gyermekei és unokái, akik túlélték ezt az éhínséget, több anyagcsere-betegséggel, szív- és érrendszeri betegséggel küzdöttek. Valószínűbb volt, hogy skizofréniában , skizotípusos és neurológiai rendellenességekben szenvednek. [29] [30] Az éhség hatásai nem egyformák minden gyermeknél, és a rokonsági foktól és a rokonsági vonaltól függően változnak.
1 - Magasabb testtömeg -index fiúknál 9 éves korban, ezt az apák örökölték.
2 - A lányoknak 9 évesen nem volt emelkedett testtömegindexe, de korábban elkezdtek dohányozni .
3 - Az apai nagyapa éhsége csak az unokák (fiúk) halandóságával függ össze, az unokáké (lányok) nem.
4 - Az apai nagymama éhsége az unokák halandóságával függött össze .
5 – A rossz apai és a megfelelő anyai táplálkozás a gyermekek szív- és érrendszeri megbetegedésének alacsonyabb kockázatával jár. [31]
Egyes esetekben a genomban az expresszió elvesztését figyelték meg, ami Prader-Willi- szindrómához és Angelman -szindrómához vezetett . A vizsgálat során kiderült, hogy ezt mindkét allél epigenetikai változásai okozzák , de nem genetikai DNS-mutáció. Mind a 19 feljegyzett ilyen patológiás eset egyértelműen az éhínséget túlélők gyermekei és ősei közötti rokonsági fokhoz kötődik. Különösen az apák hordoztak egy anyai mutációjú SNURF-SNRPN jelölésű kromoszómát , amelyet viszont az apák apai nagyanyjuktól örököltek. Az MLH1 gén epigenetikai változásait két embernél rögzítették, de magában a génben nem volt mutáció, ezért az örökletes, nem polipózisos vastagbélrák formájában jelentkező betegséget nem rögzítették, génmutáció esetén pedig ez betegség emberben fordul elő. [27]
Megállapítást nyert, hogy az apai ág felelős a mellrák kialakulásának potenciális kockázatával rendelkező lányok születési súlyának szabályozásáért . [32] [33]
A glükokortikoidreceptor- expresszió epigenetikai módosulását figyelték meg olyan gyermekeknél, akik gyermekkorban bántalmazást, bántalmazást, szexuális bántalmazást vagy szüleik demonstratív elhanyagolását szenvedték el . Ezek a receptorok létfontosságú szerepet játszanak a hipotalamusz , az agyalapi mirigy és a mellékvese működésében . Az állatkísérletek azt mutatják, hogy az epigenetikai változások az anya és a gyermek közötti kapcsolattól függenek. A csecsemők epigenetikai változásokat is örökölnek anyjuktól a terhességi szakaszban . Ha az anyák a terhesség alatt erőszaknak, stressznek voltak kitéve, akkor gyermekeikben epigenetikai változások következtek be a glükokortikoid receptorokért felelős génben, és hajlamosak voltak a magas szintű szorongásra, és könnyebben átadták magukat a stressznek. A dietil-stilbesztrolnak való kitettség a nőknél ahhoz a tényhez vezet, hogy az unokáknál a harmadik generációig fokozott a figyelemhiányos hiperaktivitási rendellenesség kialakulásának kockázata . [34] [35] [36] [37] [38]
Embereknél feljegyezték a születési hónap és a 2-es típusú cukorbetegségre való hajlam összefüggését. Ugyanakkor átlagosan 50-60 év a különbség a tényezők hatásának ideje a gyermek születése és a betegség kialakulása között. Peter Gluckman és Mark Hanson a következőképpen fogalmazta meg ezt a problémát - a fejlődő szervezetben epigenetikus alkalmazkodás megy végbe azokhoz a környezeti feltételekhez, amelyek hatással vannak a gyermeket szülő anyára. Ám egy költözés vagy a környezeti feltételek megváltozása esetén a gyermek szervezete „hibázik”, és fennáll a betegségek kockázata. Tehát, ha a gyermek a magzati fejlődés során hiányzik a táplálkozás, az anyagcsere folyamatok zajlanak a szervezetben, az epigenetika serkenti a géneket, hogy erőforrásokat tároljanak a jövőbeni felhasználáshoz. Egy ilyen gyermek születése után, ha az éhség továbbra is fennáll, nagy esélye van a túlélésre, de ha nincs éhség, drámaian megnő az elhízás, a cukorbetegség és a szívbetegség kockázata. [14] [19] [20]
Az emberi test kialakulása és epigenetikaA génaktivitás szabályozásának epigenetikai mechanizmusai (különösen a metiláció ) az egész emberi test fejlődésével és kialakulásával kapcsolatos számos folyamatban vesznek részt. Az X kromoszómák inaktiválása az embrióban az epigenetika szempontjából problémát jelent, ez annak a ténynek köszönhető, hogy a nőstény emlősökben az X nemi kromoszóma két kópiája, a hímeknél pedig egy X kromoszóma és egy Y kromoszóma található . Az Y kromoszóma kisebb és kevesebb genetikai információt hordoz, ezért a metiláció segítségével egy nőstény X kromoszóma kikapcsol, ez kiegyenlíti a nőstényeket és a hímeket a genetika utódoknak való átvitelében, és nem teszi lehetővé a torz öröklődést. [39]
Tudniillik az embrió fejlődése egyetlen zigóta sejttel kezdődik, majd 32 sejtes stádiumban blasztociszta képződik, amely egy trofoblasztból és egy embrioblasztból áll, majd a méhfalba történő beültetés következik. Epigenetika nélkül lehetetlen lenne egyszerű DNS és RNS segítségével pontosan meghatározni a test szimmetriáját, hogy a fej melyik irányba növekszik és milyen lábak mentén. Általában az epigenetika felelős ezekért a folyamatokért, valamint az anyai és apai genomok egyenletes keveredéséért az embrióban. 50-100 sejtből álló embrionális stádiumban minden sejtben a kromoszóma (apai vagy anyai) metilációval véletlenül kikapcsolódik, és a sejt további fejlődése során már inaktív marad. [39] [40]
Az elsődleges fejlődés szakaszában lévő embrió univerzális embrionális sejtekből áll , amelyek a test bármely sejtjévé válhatnak - agysejtek vagy körömsejtek. A genom epigenetikai szabályozása határozza meg, hogy melyik sejt vagy szövet kezd kialakulni és hol. Az epigenetika munkájának bármilyen kudarca az embrió patológiáihoz vagy halálához vezet, míg maga a DNS lehet normális, patológiák és mutációk nélkül. A metiláció hátránya, hogy közvetlenül kapcsolódik az apa és az anya táplálkozásához, különösen a fogantatás és a terhesség időszakában. Az érzelmi megrázkódtatások, az anya agyi aktivitása, a hőmérséklet, az éhség, a stressz erősen befolyásolja az epigenetikát és a DNS-metilációt az embrióban, majd a gyermekben. [39] [40]
Az epigenetika felelős a csírarétegek kialakulásáért, ez a sejtosztódás első szakasza a jövőbeli szövetekre és szervekre. Ennek eredményeként a végső szakaszban az epigenetika csaknem kétszáz típusra osztja a sejteket. Mindegyik a gének szigorúan meghatározott időn belüli be- és kikapcsolásának eredménye. Ennek eredményeként a gének teljesen ellenőrzött programokként működnek, míg az epigenetikai mechanizmusok szabályozzák ezeket a programokat. [40]
ImmunityEpigenetikai mechanizmusok - a hisztonok módosulása a lizin maradékok acetilezésén és dezacetilezésén keresztül, a kromatin átalakulása minden ember immunitásának kritikus fontosságú szabályozói. Az epigenetika felelős az összes immunsejt különféle fenyegetésekre adott válaszaiért. A veleszületett immunitás összefüggésében az epigenetika szabályozza a veleszületett és mieloid sejtek elválasztását, és felelős az elválasztott sejtekben a fenotípusos variációkért. Az immunsejtek transzkripciós kaszkádokon keresztül reagálnak az antigénekre és fertőzésekre. Ezeket a reakciókaszkádokat epigenetikusan szabályozzák hisztonmódosítások, génszintű kromatin-átalakítás, mikroRNS-ek és DNS-metiláció révén. Ennek eredményeként citokinek és fertőzésellenes molekulák expresszálódnak a fenyegetés hatására. A DNS-metilációt a veleszületett immunitás összefüggésében kevésbé tanulmányozzák, mint a hiszton-acetilációt. Ismeretes, hogy a betegségek után jelentős változások következnek be a DNS-metilációban a veleszületett immunitás sejtjeiben. A vakcinák hatása a szervezet epigenetikáján alapul. [41]
Az epigenetikai öröklődés hatással lehet a fittségre, ha a természetes szelekció révén előre láthatóan megváltoztatja a szervezet tulajdonságait. Bebizonyosodott, hogy a környezeti ingerek befolyásolják az epigének változását. Egy ilyen rendszer viszonylag hasonló ahhoz, amit Lamarck javasolt, de nem semmisíti meg a darwini természetes kiválasztódási rendszert. Az epigenetika előnyt ad egy szervezetnek a környezet hirtelen megváltozása esetén (éhségtől a hőmérsékletig), és lehetővé teszi számára, hogy sikeresebben tudjon túlélni kis és közepes időskálán. Ugyanakkor a darwini szelekció minden szervezetre hatással lesz, és ha bizonyos epigenetikai változások nem előnyösek, az egyedek nem hagynak utódokat. [húsz]
A Linaria vulgaris növényekben az Lcyc gén szabályozza a virágszimmetriát. Linnaeus radiálisan szimmetrikus mutáns virágokat írt le, amelyek az Lcyc gén erős metilációjával keletkeznek. A beporzók számára mind a virágok alakja, mind szimmetriája fontos tényező, ezért az Lcyc gén ilyen megsértése káros következményekkel jár a növények számára. Az epigenetika az állatoknál sem mindig hoz jótékony változásokat. Az öröklött tulajdonságok a betegségekre való fokozott hajlamhoz vezethetnek. Különösen az emberek epigenetikai változásai vezetnek onkológiához. A génpromoterekben a tumor metilációs mintázatai pozitív kapcsolatban állnak az onkológiai öröklődés útján, családon belül. Emberben az MSH2 gén metilációja korai kezdetű vastag- és végbélrákhoz kapcsolódik. [42] [43] [44] [45]
Kísérletként az Arabidopsis thaliana magjait demitilálták, ami a mortalitás jelentős növekedését, lassú növekedést, lassú virágzást és alacsony termésszámot okozott. Ezek a tények azt mutatják, hogy az epigenetika növelheti az organizmusok alkalmasságát. A környezeti stressz hatására kapott stresszre adott válaszok öröklődnek, és pozitívan kapcsolódnak az élőlények alkalmasságához. Az olyan állatoknál, mint az egerek, az epigenetika befolyásolja a közösségben való fészkelődést, a fokozott szülői gondoskodást és a szociális érintkezést, valamint javítja az utódok túlélési esélyeit. [46] [47] [48]
A fenotípusokra gyakorolt öröklött epigenetikai hatások jól dokumentáltak baktériumokban, protistákban, gombákban, növényekben, fonálférgekben és gyümölcslegyekben. Általánosságban elmondható, hogy a kísérletek modern fejleményei szerint az epigenetika nagyobb szerepet játszik a növényeknél, mint az állatoknál. A korai stádiumban lévő állatokban (csíra) az epigenetikai mechanizmus általi öröklődés nehezebb, míg a növényekben és gombákban a szomatikus sejtek beépülhetnek az embrionális fejlődésbe. Van egy elmélet, hogy minél nagyobb az állat, annál tovább él, annál kevésbé hatékony az epigenetikai öröklődés, a generációk közötti nagyobb időkülönbség miatt. Például egerekben jól láthatóak a jótékony epigenetikai változások, amelyek befolyásolják a túlélést és az új körülményekhez való gyors alkalmazkodást. Azonban minél nagyobb a szervezet, általában annál nehezebben tudja megváltoztatni az élőhelyet, a táplálkozás típusát, a szexuális viselkedést stb. [49] [50]
Az epigenetikai felfedezések nem mondanak ellent sem Lamarck elméletének, sem Darwin elméletének, inkább mindkettőhöz kapcsolódnak. Például Lamarck feltételezte, hogy a környezeti tényezők befolyásolják a fenotípusok változásait. Ma már világos, hogy ez igaz, a környezet hatásának kitéve, különösen szélsőséges formákban (szárazság, éhínség) felerősödnek a genom és a csíravonalak epigenetikai változásai, ami növeli a fenotípusos diverzitást. Darwin elmélete azt feltételezte, hogy a természetes szelekció fokozza a túlélő populációk sikeres szaporodási képességét, és a változó környezeti feltételekhez leggyorsabban alkalmazkodók maradnak életben. A darwinizmus tehát összhangban van a nemzedékek közötti epigenetikai változás plaszticitásával és a fenotípusos diverzitás állandó növekedésével, amely az epigenetika eredményeképpen fokozza az élet során szerzett tulajdonságok átvitelét. [25] [51]
Az ugyanazon a helyen lévő élőlények részesülnek leginkább a tulajdonságok epigenetikai átviteléből. Minél jobban kötődik egy szervezet egy ponthoz, annál kisebb a képessége, hogy géneket szétterítsen más pontokra, és minél egyszerűbb a viselkedése, annál fontosabb, hogy az élet során felhalmozott epigenetikai tulajdonságokat minél jobban átadja a leszármazottaknak. Ez megmagyarázza, hogy egy kicsit változó környezetben miért kevesebb az epigenetikailag aktív organizmus, és több az aktívan változó környezetben. [25] [51]