Rofekoxib

A Bombardier és munkatársai által végzett VIGOR-vizsgálat (Vioxx GI Outcomes Research), amely a rofekoxib és a naproxen hatékonysági és káros hatásprofilját hasonlította össze, azt mutatta, hogy rofekoxib- betegeknél az akut szívinfarktus (szívroham) szignifikánsan négyszeresére nőtt a naproxenhez képest. (0 ,4% vs. 0,1%, RR 0,25) a 12 hónapos vizsgálati időszak alatt. A megnövekedett kockázat a rofekoxib második hónapjában kezdődött. Nem volt szignifikáns különbség a CV mortalitásban a két csoport között, és nem volt szignifikáns különbség a myocardialis infarctus arányában a rofekoxib és naproxen kezelési csoportok között a magas CV kockázattal nem rendelkező betegeknél. Az összkockázatban a különbség a szívroham magasabb kockázatának kitett betegeknél volt, vagyis azoknál, akik megfeleltek a másodlagos CV események (korábbi szívinfarktus, angina pectoris, cerebrovascularis baleset , átmeneti ischaemiás roham vagy koszorúér ) alacsony dózisú aszpirin megelőzésére vonatkozó kritériumoknak. artéria bypass ).

A Merck tudósai ezt a felfedezést a naproxen védő hatásaként értelmezték, és azt mondták az FDA-nak, hogy a szívrohamok közötti különbség "elsősorban ennek a védőhatásnak köszönhető". [21] Egyes kommentátorok megjegyezték, hogy a naproxennek háromszor hatékonyabbnak kellett volna lennie, mint az aszpirinnek, hogy kiegyenlítse a különbséget, [22] és néhány külső tudós figyelmeztette a Mercket, hogy ez az állítás valószínűtlen volt a VIGOR publikálása előtt. [23] Azóta nem merült fel bizonyíték a naproxen ilyen nagymértékű kardioprotektív hatására, bár számos tanulmány az aszpirinéhez hasonló méretű védőhatást talált. [24] [25]

A VIGOR vizsgálat eredményeit 2001 februárjában mutatták be az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóságának (FDA) . 2001 szeptemberében az FDA figyelmeztető levelet küldött a Merck vezérigazgatójának, amelyben kijelentette: „Az Ön reklámkampánya csökkenti azt a tényt, hogy a Vioxx-betegeken végzett VIGOR-vizsgálat során négy-ötszörösére nőtt a szívinfarktus (MI) száma a betegekéhez képest. a nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerről (NSAID), a Naprosynról (naproxen).26 Ez vezetett a Vioxx címkézési figyelmeztetések bevezetéséhez 2002 áprilisában a szív- és érrendszeri események (szívroham és szélütés) fokozott kockázatával kapcsolatban.

Néhány hónappal azután, hogy a VIGOR tervezetet megjelentették a New England Journal of Medicine -ben, a folyóirat szerkesztői megtudták, hogy az FDA által közölt egyes adatok nem szerepeltek a NEJM cikkében. Néhány évvel később, amikor a Vioxx első szövetségi perének tanúvallomása során a Merck emlékeztetőt kaptak, rájöttek, hogy az adatok már hónapokkal a közzététel előtt a szerzők rendelkezésére álltak. A szerkesztők vezércikkben vádolták a szerzőket az adatok szándékos elhallgatásával. [27] 2005. december 8-án vezércikket adtak ki a médiának, mielőtt lehetőséget adtak a szerzőknek a válaszadásra. A NEJM szerkesztője, Grigory Kurfman kifejtette, hogy a gyors nyilvánosságra hozatalt a nyilatkozatának küszöbön álló bemutatása késztette, és attól tartott, hogy a média félreértelmezi. Korábban tagadta, hogy bármi összefüggés lenne a szerkesztőségi határidők és a tárgyalás között. Bár a vallomását valójában nem használták fel a decemberi perben, Kurfman jóval a vezércikk megjelenése előtt vallott. [28]

A szerkesztők azzal vádolták, hogy "a cikk megjelenése előtti négy hónapban a cikk szerzői közül legalább kettő tisztában volt a szív- és érrendszeri nemkívánatos események kritikus skálájával, amelyek nem szerepelnek a VIGOR cikkben." Ezek a további adatok három további szívrohamot is tartalmaztak, és a Vioxx relatív kockázatát 4,25-ről 5-szörösre növelték. Minden további szívroham az alacsony kockázatú szívroham csoportban fordult elő (az aszpirin által nem meghatározott csoport), és a szerkesztők megjegyezték, hogy a kihagyás "azt a téves következtetést vonja le, hogy különbség van a szívinfarktus kockázatában az aszpirin és az aszpirin között, amelyet nem határoztak meg. A szívinfarktus relatív kockázata az aszpirinben, a nem meghatározott betegek körében 2,25-ről 3-ra nőtt (bár statisztikailag jelentéktelen maradt). Merck nem tett jelentést a NEJM-nek, bár ezt az információt nyilvánosan nyilvánosságra hozta 2000 márciusában, nyolc hónappal a megjelenés előtt [29] .

A tanulmány szerzői, köztük nem Merck szerzők, válaszul kijelentették, hogy három további szívinfarktus következett be az adatgyűjtés meghatározott határideje után, ezért nem vették őket figyelembe. (Az előre meghatározott határidő használata azt is jelentette, hogy a naproxen populációban nem jelentettek további stroke-ot.) Ezen túlmenően azt mondták, hogy a további adatok minőségileg nem változtattak a tanulmány egyetlen megállapításán sem, és a teljes elemzés eredményeit nyilvánosságra hozták. az FDA-hoz, és egy figyelmeztető címkén szerepel.. Vioxx. Azt is megjegyezték, hogy a táblázatban szereplő összes adatot "kihagyták" a cikk szövegébe nyomtatták. A szerzők támogatták az eredeti cikket. [harminc]

A NEJM kitartott szerkesztőségük mellett, megjegyezve, hogy a cikkben soha nem említettek határidőt, és a szerzők nem számoltak be arról, hogy a szív- és érrendszeri mellékhatások határértéke megelőzte a gyomor-bélrendszeri mellékhatásokat. A különféle körülmetélések növelték a Vioxx jelentett előnyeit (csökkent gyomorproblémák) a kockázatokhoz (fokozott szívroham) szemben. [29]

Egyes tudósok megalapozatlan vádaskodással vádolták a NEJM szerkesztőit. [31] [32] Mások tapssal fogadták a szerkesztőséget. A neves kardiológus kutató, Eric Topol, [33] a Merck neves kritikusa, azzal vádolta Mercket, hogy "manipulálta az adatokat", és azt mondta: "Azt hiszem, a tudományos helytelenség most már valóban teljesen igazolt." [34] Phil Fontanarosa, a tekintélyes Journal of the American Medical Association ügyvezető szerkesztője üdvözölte a szerkesztőséget: "Ez egy újabb a közelmúltbeli példák hosszú listájában, amelyek valódi aggodalmakat vetettek fel az iparág által szponzorált kutatásba vetett bizalommal kapcsolatban." [35]

2006. május 15-én a Wall Street Journal arról számolt be, hogy egy késő esti e-mail, amelyet egy külső PR-tiszt írt, és órákkal a The Concern Expression megjelenése előtt küldött a magazin munkatársainak, azt jósolta, hogy "a szemrehányás eltereli a figyelmet Merck és arra készteti a médiát, hogy figyelmen kívül hagyja a New England Journal of Medicine saját szerepét a Vioxx értékesítésének elősegítésében." [36]

"Belső e-mailek azt mutatják, hogy New England döbbenetének kifejezése az volt, hogy elterelje a figyelmet egy letétről, amelyben Gregory Curfman ügyvezető szerkesztő potenciálisan káros beismeréseket tett a Vioxx-tanulmány folyóirat általi kezelésével kapcsolatban. Várakozás, a Vioxx-per része, Dr. Curfman elismerte, hogy a gyenge szerkesztés segíthetett abban, hogy a szerzők félrevezető állításokat tegyenek a cikkben." A magazin kijelentette, hogy a NEJM "kétértelmű" nyelvezete félrevezette az újságírókat, és azt hitték, hogy a Merck három további szívrohamot törölt, nem pedig egy üres táblázatot, amely nem tartalmazott statisztikai információkat; "A New England Journal azt írja, hogy nem próbálta kijavítani ezeket a hibákat." [36] Tanulmányok kimutatták, hogy a Merck több éves információval rendelkezett a szívbetegségek megnövekedett kockázatára utaló információkkal, és Edward Skolnick alelnök vállalta a felelősséget ezen információk elhallgatásáért. [37] [38] [39]

Alzheimer-kór

A Merck 2000-ben és 2001-ben számos kísérletet végzett a rofekoxibbal, hogy megállapítsa, a gyógyszer lassítja-e az Alzheimer-kórt. A Merck nagy hangsúlyt fektet ezekre a vizsgálatokra azon az alapon, hogy viszonylag nagyok (közel 3000 beteg), és a rofekoxibot egy placebóval hasonlítják össze, nem pedig egy másik fájdalomcsillapítóval. Ezek a vizsgálatok megnövekedett mortalitást mutattak a rofekoxibbal kezelt betegek körében, bár a mortalitás általában nem volt összefüggésben a szívvel. Azonban nem találtak megnövekedett kardiovaszkuláris kockázatot a rofekoxib miatt. [40] 2004 előtt a Merck ezeket a tanulmányokat a VIGOR-ral ellentétben a rofekoxib biztonságosságának bizonyítékaként idézte.

Menstruáció előtti akne

2003-ban egy placebo-kontrollos, kisméretű, rövid távú indiai vizsgálatban 80 premenstruációs acne vulgarisban szenvedő nő rofekoxibot vagy placebót kapott 2 10 napos cikluson keresztül, ami azt jelzi, hogy "a rofekoxib hatékony a menstruáció előtti akne kezelésében". [41]

A kutatás jóváhagyása

2001-ben a Merck megkezdte az APPROVE (Adenomatous Polyp PRevention On Vioxx) vizsgálatot, egy hároméves kísérletet, amelynek elsődleges célja a rofekoxib hatékonyságának értékelése a vastag- és végbélpolipok megelőzésében . A celekoxibot már engedélyezték erre a javallatra, és remélte, hogy ezt hozzáadja a rofekoxib javallataihoz. A vizsgálat további célja a rofekoxib kardiovaszkuláris biztonságosságának további értékelése volt.

Az APPROVE-vizsgálatot korán leállították, amikor az előzetes vizsgálati adatok a nemkívánatos thromboticus CV-események (beleértve a szívrohamot és a stroke -ot ) megnövekedett relatív kockázatát mutatták a rofekoxib-kezelés 18. hónapjától kezdődően. A rofekoxibbal kezelt betegeknél a placebóval összehasonlítva ezeknek az eseményeknek a relatív kockázata 1,92 volt (rofekoxib 1,50 esemény vs. placebo 0,78 esemény 100 betegévenként). Az APPROVE vizsgálat első 18 hónapjának eredményei nem mutatták a nemkívánatos kardiovaszkuláris események relatív kockázatának növekedését. Ezenkívül a globális és a kardiovaszkuláris mortalitási arányok hasonlóak voltak a rofekoxib- és a placebo-csoportban. [42]

Összefoglalva, az APPROVe tanulmány kimutatta, hogy a rofekoxib hosszú távú alkalmazása csaknem kétszeres kockázatot jelentett a szívroham vagy a szélütés elszenvedésére, mint a placebót kapó betegeknél.

Egyéb tanulmányok

Az előzetes formális III. fázisú vizsgálatok, mint például az APPROVe-próba, nem mutattak ki a nemkívánatos kardiovaszkuláris események relatív kockázatának növekedését a rofekoxib használatának első tizennyolc hónapjában (Merck, 2004). Mások megjegyezték, hogy a "Study 090", egy előzetes vizsgálat, a kardiovaszkuláris események háromszoros növekedését mutatta a placebóhoz képest, hétszeres növekedést a nabumetonhoz (egy másik [NSAID]), valamint a szívrohamok és a szívrohamok számának 8-szoros növekedését. mindkét kontrollcsoporthoz képest. [21] [43] Noha ez egy viszonylag kis tanulmány volt, és csak az utóbbi eredmény volt statisztikailag szignifikáns, a kritikusok úgy vélik, hogy ennek a korai megállapításnak kellett volna a Mercket arra késztetnie, hogy gyorsan végezzen nagyobb tanulmányokat a rofekoxib szív- és érrendszeri biztonságosságáról. Merck megjegyzi, hogy a 090-es tanulmány elkészítésekor már elkezdte a VIGOR-t.. Bár a VIGOR elsősorban a rofekoxib új felhasználási módjainak bemutatására irányult, adatokat gyűjtött a káros kardiovaszkuláris kimenetelekről is.

Számos nagyon kiterjedt megfigyelési tanulmány is azt találta, hogy a rofekoxib fokozott szívinfarktus kockázatot jelent. Például egy közelmúltban végzett retrospektív tanulmány, amelyben 113 000 idős kanadai vett részt, statisztikailag szignifikánsan megnövekedett szívinfarktus relatív kockázatot mutatott 1,24-re Vioxx használata esetén, és 1,73 relatív kockázatot nagyobb dózisú Vioxx használata esetén. (Levesque, 2005). Egy másik, a Kaiser Permanente adatait használó vizsgálat azt mutatta, hogy az alacsony dózisú Vioxx használatának relatív kockázata 1,47 és 3,58 nagy dózisú Vioxx használat esetén a jelenlegi celekoxib használatához képest, bár az alacsonyabb szám nem volt statisztikailag szignifikáns, és a relatív kockázat a többi populációhoz képest nem volt statisztikailag jelentős. (Graham, 2005).

Ezenkívül egy újabb, 114 randomizált vizsgálatot magában foglaló, 116 000+ résztvevő bevonásával készült, a JAMA-ban közzétett meta-tanulmány azt találta, hogy a Vioxx egyértelműen növeli a vesebetegség (vese) és a szívritmuszavar kockázatát. [44]

Egyéb COX-2 gátlók

A COX-2-gátlók osztályával, például a celekoxibbal (Celebrex), valdekoxibbal (Bextra), parekoxibbal (Dynastat), lumirakoxibbal és etorikoxibbal összefüggő megnövekedett vesebetegség és aritmia kockázata nem egyértelmű [44] , bár kisebb tanulmányok [45 ] ] [46] korábban celekoxib , valdekoxib és parekoxib alkalmazásával kimutatták ezeket a hatásokat .

Valószínű azonban, hogy az ebbe a kategóriába tartozó új gyógyszerek kísérleteit kibővítik, hogy további bizonyítékokat szolgáltassanak a szív- és érrendszeri biztonságról. Példák a specifikusabb COX-2-gátlók közül, köztük az etorikoxib (Arcoxia) és a lumirakoxib (Prexige), amelyek jelenleg (2005 körül) a III/IV. fázisú klinikai vizsgálatok alatt állnak.

Ezenkívül a szabályozó hatóságok világszerte a szív- és érrendszeri kockázatokra vonatkozó figyelmeztetést követelnek a még forgalomban lévő COX-2-gátlókkal kapcsolatban. Például 2005-ben az EU szabályozói a következő változtatásokat írták elő az összes COX-2-gátló termékinformációjában és/vagy csomagolásában: [47]

• Ellenjavallatok, amelyek arra utalnak, hogy a COX-2 gátlók nem alkalmazhatók megállapított ischaemiás szívbetegségben és/vagy agyi érbetegségben (stroke), valamint perifériás artériás betegségben szenvedő betegeknél
• Erősített figyelmeztetések az egészségügyi szakemberek számára, hogy legyenek óvatosak, amikor COX-2-gátlókat írnak fel olyan szívbetegség kockázati tényezőivel rendelkező betegeknek, mint például magas vérnyomás, hiperlipidémia (magas koleszterinszint), cukorbetegség és dohányzás
• Tekintettel a kardiovaszkuláris kockázat és a COX-2-gátlók expozíciója közötti összefüggésre, a klinikusoknak azt tanácsolják, hogy a legalacsonyabb hatásos dózist alkalmazzák a kezelés lehető legrövidebb időtartamára.

Egyéb NSAID-ok

A Vioxx visszavonása után világossá vált, hogy nemcsak más COX-2-gátlók, hanem a legtöbb más NSAID esetében is lehetnek negatív kardiovaszkuláris hatások. Csak a Vioxx-hoz hasonló gyógyszerek közelmúltbeli kifejlesztésével végeztek olyan jól végrehajtott kísérleteket a gyógyszergyártók, amelyek ilyen hatásokat tudtak kimutatni, és ehhez hasonló kísérleteket soha nem végeztek a régi „megbízható” NSAID-ekkel, mint az ibuprofén , a diklofenak és mások. A lehetséges kivételek az aszpirin és a naproxen , a vérlemezke-aggregációt gátló tulajdonságaik miatt.

Kábítószer-visszahívás

Saját APPROVE tanulmányának eredményeinek köszönhetően 2004. szeptember 30-án a Merck nyilvánosan bejelentette a gyógyszer önkéntes kivonását a forgalomból világszerte. [48] ​​[49]

Saját tanulmányain kívül 2004. szeptember 23-án a Merck úgy tűnt, hogy tájékoztatást kapott azokról az új FDA-tanulmányokról, amelyek alátámasztották a rofekoxib-használók körében megnövekedett szívroham kockázatának korábbi megállapításait (Grassley, 2004). Az FDA elemzői becslése szerint a Vioxx 88 000 és 139 000 közötti szívrohamot okozott, amelyek 30-40 százaléka valószínűleg halálos kimenetelű volt a gyógyszer öt éve alatt a piacon. [ötven]

2004. november 5-én a The Lancet című orvosi folyóirat metaanalízist tett közzé a rofekoxib biztonságosságáról rendelkezésre álló tanulmányokról [45] (Jüni et al., 2004). [51] A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy az ismert kardiovaszkuláris kockázat miatt a rofekoxibot több évvel korábban ki kellett volna vonni. A Lancet közzétett egy szerkesztőséget, amelyben elítélte a Mercket és az FDA-t a rofekoxib 2000-től a visszahívásig folyamatos elérhetősége miatt. [52] [53] A Merck válaszul cáfolatot adott ki Jüni et al. egy metaanalízis, amely megállapította, hogy Yuni kihagyott több olyan vizsgálatot, amelyek nem mutatták ki a szív- és érrendszeri betegségek fokozott kockázatát. [54]

2005-ben az Egyesült Államokban és Kanadában is tanácsadó csoportok ösztönözték a rofekoxib visszatérését a piacra, kijelentve, hogy a rofekoxib előnyei meghaladják a kockázatokat egyes betegek esetében. Az FDA tanácsadó testülete 17-15 arányban megszavazta a gyógyszer visszatérését a piacra annak ellenére, hogy növeli a szívbetegségek kockázatát. A kanadai szavazás 12-1 volt, és a kanadai csoport megjegyezte, hogy a rofekoxib szív- és érrendszeri megbetegedésének kockázata semmivel sem rosszabb, mint az ibuproféné , bár a csoport szerint további kutatásra van szükség az összes NSAID teljes megértéséhez. . Ezen ajánlások ellenére a Merck nem hozta vissza a rofekoxibot a piacra. [55]

Martin Report 2006

2005-ben a Merck felkérte John S. Martint, Jr.-t, a New York déli körzetének korábbi amerikai körzeti bíráját és a Debevoise & Plimpton LLP munkatársait, hogy vizsgálják ki a Vioxx-tanulmány eredményeit és a Merck jelentéseit. A jelentés megállapította, hogy a Merck felső vezetése jóhiszeműen járt el, és a Vioxx klinikai biztonságával kapcsolatos zavart az értékesítési csapat túlzott viselkedése okozta. A benyújtott jelentés megadta a Vioxx-szal kapcsolatos események időrendjét, és kimutatta, hogy a Merck az egész folyamat során feddhetetlenül szándékozott fellépni. A klinikai vizsgálatok eredményeinek helytelen kezelésével és az információk visszatartásával kapcsolatban elkövetett hibák felügyelet, nem pedig rosszindulatú magatartás eredménye. Martin Report arra a következtetésre jutott, hogy a Merck marketingcsapata eltúlozta a Vioxx biztonságát, és az igazságot értékesítési taktikával helyettesítette. A jelentést 2006 februárjában tették közzé, és a Merck elégedett volt a jelentés eredményeivel, és megígérte, hogy figyelembe veszi a Martin-jelentésben foglalt ajánlásokat. [56]

Perek

2006 márciusáig több mint 10 000 eset és 190 csoportos kereset indult a Merck ellen [57] a rofekoxibbal kapcsolatos nemkívánatos kardiovaszkuláris események és a Merck figyelmeztetések megfelelősége miatt. Az első jogtalan haláleseti pert, a Rogers kontra Merck pert 2005 tavaszára tűzték ki Alabamában, de azt félretették, miután a Merck azt állította, hogy a felperes bizonyítékokat hamisított a rofekoxib használatára vonatkozóan. [58]

2005. augusztus 19-én a texasi esküdtszék 10-2 arányban a Mercket tette felelőssé Robert Ernst, egy 59 éves férfi haláláért, aki állítólag rofekoxib okozta szívrohamban halt meg. A felperes vezető ügyvédje Mark Lanier volt. A Merck azt állította, hogy a halált szívritmuszavar okozta , amelyről kimutatták, hogy nincs összefüggésben a rofekoxib használatával. A zsűri 253,4 millió dollárral jutalmazta Carol Ernstnek, Robert Ernst özvegyének. Ez a prémium legfeljebb 26,1 millió dollár volt. Az Egyesült Államokban a texasi törvények szerinti büntető kártérítési korlátok miatt. [59] A Merck fellebbezett, és az ítéletet 2008-ban hatályon kívül helyezték. [60] 2005. november 3-án a Merck megnyerte a második Humston vs. Merck személyi sérüléses ügyet a New Jersey állambeli Atlantic Cityben. A felperes enyhe szívinfarktuson esett át, és azt állította, hogy a rofekoxib felelős azért, mert két hónapig szedte. A Merck azzal érvelt, hogy nincs bizonyíték arra, hogy a rofekoxib okozta volna Humstone sérülését, és nincs tudományos bizonyíték a rofekoxib és a rövid távú szívműködés közötti összefüggésre. Az esküdtszék úgy ítélte meg, hogy a Merck megfelelően figyelmeztette az orvosokat és a betegeket a gyógyszer kockázataira. [61]

A rofekoxib első szövetségi vizsgálata, Plunkett v. Merck, 2005. november 29-én kezdődött Houstonban. A tárgyalás 2005. december 12-én ért véget, amikor Eldon E. Fallon bíró, az Egyesült Államok Kerületi Bíróságának bírója egy függő esküdtszék miatt, 1-8 szavazattöbbséggel, a védelem mellett döntött. A 2006 februárjában New Orleans-ban, a Vioxx multi-unit litigation (MDL) otthonában lezajlott újratárgyalást követően az esküdtszék megállapította, hogy a Merck nem felelős, annak ellenére, hogy a felperesek a NEJM szerkesztője tanúbizonyságot tettek a VIGOR-tanulmány elleni kifogásaikról. [62]

2006. január 30-án a New Jersey állam bírósága elutasította Edgar Lee Boyd ügyét, aki Vioxxot okolta a gyógyszer bevétele után tapasztalt gyomor-bélrendszeri vérzésért. A bíró szerint Boyd nem tudta bizonyítani, hogy a gyógyszer okozta a gyomorfájdalmat és a belső vérzést.

2006 januárjában a Garza kontra Merck bírósági eljárást indított a texasi Rio Grande Cityben. A felperes, egy 71 éves szívbetegségben szenvedő dohányos, halálos szívrohamot kapott három héttel azután, hogy befejezte a rofekoxib egyhetes mintáját. 2006. április 21-én az esküdtszék 7 millió dollár kártérítést és 25 millió dollár büntetést ítélt meg a felperesnek. A San Antonio-i texasi fellebbviteli bíróság később úgy döntött, hogy Garza halálos szívrohamát valószínűleg a Vioxx megvásárlásával össze nem függő, már meglévő egészségügyi állapotok okozták, így hatályon kívül helyezték a 32 millió dolláros esküdtszéket. [63]

2006. április 5-én az esküdtszék a 77 éves John McDarby szívinfarktusa miatt vádat emelt a Merck ellen, és 4,5 millió dolláros kártérítést ítélt meg McCarbynak. Az Egyesült Államok kártérítési megtérítése miatt, mivel a Merck nem figyelmeztetett megfelelően a Vioxx biztonsági kockázataira. A 2006. április 11-i meghallgatást követően az esküdtszék további 9 millió dollárt ítélt meg Mr. McDarbynak. Egyesült Államok büntető jellegű kártérítés formájában. Ugyanez az esküdtszék megállapította, hogy a Merck nem felelős a 60 éves Thomas Kona, a per második felperesének szívrohamáért, hanem a Kona gyógyszerének csalárd értékesítéséért.

2010 márciusában a Merck elleni ausztrál per kimondta, hogy a Vioxx megduplázta a szívinfarktus kockázatát, és a Merck megsértette a kereskedelmi gyakorlatokról szóló törvényt azzal, hogy értékesíthetetlen gyógyszert adott el. [64]

2007 novemberéig a Merck bejelentette, hogy beleegyezett egy 4,85 milliárd dolláros tömeges egyezségbe a Merck és az ügyvédek között a 27 000 egyéni perből, „minden eset” stratégiát alkalmazva, szemben az osztály elleni perrel, ha „a felperesek 85 százaléka aláírja” . 65] [66] Az egyezséget követően ebben az ügyben az ügyvédek vitatták a 315 millió dolláros ügyvédi költséget. [67] [68] Végül a bíró határozta meg a díjak kiosztását [69] Eldon E. Fallon bíró, az Egyesült Államok A Louisiana keleti körzetének kerületi bírósága emellett arra kötelezte a felperes ügyvédeit, hogy díjaikat az egyezségi összeg 32%-ára korlátozzák. [70]

Az ügyvédi díjakról szóló fent említett vita arra késztette a tudósokat és megfigyelőket, hogy országszerte fontolóra vegyék a károkozás reformját. A témával foglalkozó cikkek közé tartozik a Vioxx Litigation: A Critical Look at Trial Tactics, the Cake System, and the Role of Lawyers in Mass Claim Litigation [71] és a Texas 10 éves reformja, hogy kevesebb pert és alacsonyabb kifizetéseket hozzon. [72]

2011 novemberében a Merck polgári egyezséget jelentett be az Egyesült Államok Massachusetts kerületi Ügyészségével és egyénileg az Egyesült Államok 43 államával és a District of Columbia-val a Vioxx-szal kapcsolatos polgári jogi igények megoldása érdekében. [73] Az egyezség feltételei szerint a Merck beleegyezett a korábban rögzített 950 millió dolláros tartalékdíj kétharmadának kifizetésébe. Az Egyesült Államokat a polgári jogi felelősség alóli mentesülésért cserébe. A további hét állammal kapcsolatos peres eljárások továbbra is függőben vannak. Külön büntetőeljárásban a Merck bűnösnek vallotta magát az állami vonalakon keresztül történő kábítószer-marketing szövetségi vádjában, ami 321,6 millió dolláros bírságot eredményezett. USA. [74]

Lehetséges visszatérés a piacra

2017 novemberében a Cambridge (Massachusetts, Tremeau Pharmaceuticals) bejelentette azon szándékát, hogy a rofekoxibot vissza kívánja hozni a piacra a hemofília okozta súlyos ízületi fájdalmak kezelésére. [9] Az NSAID-okkal ellentétben a rofekoxib valószínűleg nem okoz belső vérzést, és nem lesz nagyobb az opioid-függőség kockázata sem.

Jegyzetek

1. ↑ Knox, Richard (2004. szeptember 30.), Merck Pulls Arthritis Drug Vioxx from Market , < https://www.npr.org/templates/story/story.php?storyId=4054991 > . Letöltve: 2016. december 24. Archiválva : 2010. november 11. a Wayback Machine -nél 
2. ↑ Akár 140 000 szívroham a Vioxx-hoz köthető. , New Scientist  (2005. január 25.), 1. o.
3. ↑ A Merck némileg magasabb 2007-es bevételt lát , New York Times  (2006. december 7.), A1. o. Az eredetiből archiválva : 2018. november 21. Letöltve: 2018. november 19.
4. ↑ Sarah E Garner; Dogan Fidan; Ruth R frank; Lara Maxwell. Rofekoxib osteoarthritis kezelésére. Cochrane szisztematikus áttekintés – Beavatkozás . Rofekoxib osteoarthritis kezelésére . (határozatlan)
5. ↑ Sarah E Garner; Dogan Fidan; Ruth R frank; Lara Maxwell. Rofecoxib az osteoarthritis kezelésére  // Cochrane szisztematikus áttekintés - Beavatkozás. - 2005. - január 24. - doi : 10.1002/14651858.CD005115 .
6. ↑ Sarah E Garner; Dogan Fidan; Ruth R frank; Maria Judd; Tanveer Towheed; Peter Tugwell; George A Wells. Rofekoxib rheumatoid arthritis kezelésére. Cochrane szisztematikus áttekintés – Beavatkozás . Rofekoxib rheumatoid arthritis kezelésére . (határozatlan)
7. ↑ Sarah E Garner; Dogan Fidan; Ruth R frank; Maria Judd; Tanveer Towheed; Peter Tugwell; George A Wells. Rofecoxib rheumatoid arthritisre  // Cochrane szisztematikus áttekintés - Beavatkozás. - 2005. - január 24. - doi : 10.1002/14651858.CD003685.pub2 .
8. ↑ Simon Bulley; Sheena Derry; R Andrew Moore; Henry J McQuay. Egyszeri adag orális rofekoxib akut posztoperatív fájdalomra felnőtteknél // Cochrane szisztematikus áttekintés - Beavatkozás. - 2009. - október 7. - DOI:10.1002/14651858.CD004604.pub3. . Egyszeri adag orális rofekoxib akut posztoperatív fájdalom kezelésére felnőtteknél . (határozatlan)
9. ↑ Simon Bulley; Sheena Derry; R Andrew Moore; Henry J McQuay. Egyszeri adag orális rofekoxib akut posztoperatív fájdalomra felnőtteknél  // Cochrane szisztematikus áttekintés - Beavatkozás. - 2009. - október 7. - doi : 10.1002/14651858.CD004604.pub3 .
10. ↑ VIGOR Tanulmányi Csoport; Bombardier C., Laine L., Reicin A., Shapiro D., Burgos-Vargas R., Davis B., Day R., Ferraz MB, Hawkey CJ, Hochberg MC, Kvien TK, Schnitzer TJ A felső gyomor-bélrendszeri toxicitás összehasonlítása rofekoxib és naproxen rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél. VIGOR Study Group  (angol)  // The New England Journal of Medicine  : folyóirat. - 2000. - november ( 343. évf . , 21. sz.). - P. 1520-1528 . - doi : 10.1056/NEJM200011233432103 . — PMID 11087881 .
11. ↑ 1 2 3 4 VIOXX® (rofekoxib tabletta és belsőleges szuszpenzió): LEÍRÁS (PDF)  (a hivatkozás nem elérhető) . Merck.com. Hozzáférés dátuma: 2015. január 4. Eredetiből archiválva 2016. október 21-én. (határozatlan)
12. ↑ 1 2 MD Consult – Fontos megjegyzés . mdconsult.com. Letöltve: 2015. január 4. Az eredetiből archiválva : 2015. január 5.. (határozatlan)
13. ↑ 1 2 Davies NM, Teng XW, Skjodt NM . A rofekoxib farmakokinetikája  : egy specifikus ciklooxigenáz-2 inhibitor  // Klinikai farmakokinetika : folyóirat. - 2003. - 1. évf. 42 , sz. 6 . - P. 545-556 . - doi : 10.2165/00003088-200342060-00004 . — PMID 12793839 .
14. ↑ Padi SS, Kulkarni SK A naproxen és a rofekoxib eltérő hatásai a patkányok idegsérülését követő túlérzékenység kialakulására  //  Farmakológia Biokémia és viselkedés : folyóirat. - 2004. - október ( 79. évf. , 2. sz.). - P. 349-358 . - doi : 10.1016/j.pbb.2004.08.005 . — PMID 15501312 .
15. ↑ 1 2 Scott LJ, Lamb HM Rofecoxib  //  Gyógyszerek. - Adis International , 1999. - szeptember ( 58. kötet , 3. szám ). - P. 499-505; vita 506-7 . - doi : 10.2165/00003495-199958030-00016 . — PMID 10493277 .
16. ↑ Winstein, Keith J. . Top Pain Scientist Fabricated Data in Studies, Hospital Says , The Wall Street Journal  (2009. március 11.). Archiválva az eredetiből 2018. október 24-én. Letöltve: 2018. november 19.
17. ↑ Mathews, Anna Wilde és Martinez, Barbara (2004. november 1.), e-mailek azt sugallják, hogy a Merck korai stádiumban tudta Vioxx veszélyeit, mivel a szív-kockázat bizonyítéka emelkedett: A hivatalosok keményen játszottak; Belső üzenet: "Dodge!" , Wall Street Journal , < https://www.wsj.com/articles/SB109926864290160719 > Archiválva 2018. október 24-én a Wayback Machine -nél 
18. ↑ Vane JR, Bakhle YS, Botting RM Cyclooxygenases 1 and 2  // Annual Review of Pharmacology and Toxicology  . - 1998. - Vol. 38 . - P. 97-120 . - doi : 10.1146/annurev.pharmtox.38.1.97 . — PMID 9597150 .
19. ↑ Merck Witness tanúskodik a Vioxx perújításában  (2006. február 14.). Az eredetiből archiválva : 2008. október 29. Letöltve: 2018. november 19.
20. ↑ Rouhi, A. Maureen Vioxx toxicitás vizsgálata – 2005. január 17. szám – 20. évf. 83 2. szám – Vegyészeti és mérnöki hírek . cen.acs.org . Letöltve: 2018. november 19. Az eredetiből archiválva : 2018. október 21.. (határozatlan)
21. ↑ 1 2 GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE: Rofecoxib (MK-0966): Feljegyzés (PDF). Fda.gov. Hozzáférés dátuma: 2015. január 4. Eredetiből archiválva : 2015. március 24. (határozatlan)
22. ↑ [1] Az eredetiből archiválva 2015. január 4-én.
23. ↑ [2] Archiválva : 2006. 06. 25.
24. ↑ Karha, J.; Topol, EJ Vioxx szomorú története, és mit kell tanulnunk belőle  //  Cleveland Clinic Journal of Medicine : folyóirat. - 2004. - 20. évf. 71 , sz. 12 . - P. 933-934 . - doi : 10.3949/ccjm.71.12.933 .
25. ↑ Solomon DH, Glynn RJ, Levin R., Avorn J. Nem szteroid gyulladásgátló gyógyszerhasználat és akut szívinfarktus   // JAMA  : folyóirat. - 2002. - május ( 162. évf. , 10. sz.). - P. 1099-1104 . - doi : 10.1001/archinte.162.10.1099 . — PMID 12020178 .
26. ↑ Figyelmeztető levél (PDF). Fda.gov. Letöltve: 2015. január 4. Az eredetiből archiválva : 2016. március 10. (határozatlan)
27. ↑ Curfman GD, Morrissey S., Drazen JM . Aggodalomra okot adó: Bombardier et al., "A rofekoxib és a naproxen felső gasztrointesztinális toxicitásának összehasonlítása rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél", N Engl J Med 2000;343:  1520-8)  // The New England Journal of Medicine  : folyóirat. - 2005. - december ( 353. évf . , 26. sz.). - P. 2813-2814 . - doi : 10.1056/NEJMe058314 . — PMID 16339408 .
28. ↑ [3]  (lefelé irányuló kapcsolat)
29. ↑ 1 2 Curfman GD, Morrissey S., Drazen JM Az aggodalmak kifejezése megerősítve   // ​​The New England Journal of Medicine  : folyóirat. - 2006. - március ( 354. évf . , 11. sz.). - 1193. o . - doi : 10.1056/NEJMe068054 . — PMID 16495386 .
30. ↑ Bombardier C., Laine L., Burgos-Vargas R., Davis B., Day R., Ferraz MB, Hawkey CJ, Hochberg MC, Kvien TK, Schnitzer TJ, Weaver A. Válasz a VIGOR vizsgálattal kapcsolatos aggodalmak kifejezésére  ( angol)  // The New England Journal of Medicine  : folyóirat. - 2006. - március ( 354. évf . , 11. sz.). - P. 1196-1199 . - doi : 10.1056/NEJMc066096 . — PMID 16495387 .
31. ↑ Lowe, Derek NEJM vs. Közreműködői, második forduló . Tudomány (2006. február 22.). Letöltve: 2015. november 20. Az eredetiből archiválva : 2015. november 21.. (határozatlan)
32. ↑ [4] Archiválva : 2012-06-10.
33. ↑ [5] Az eredetiből archiválva 2006. szeptember 8-án.
34. ↑ [6]  (lefelé irányuló kapcsolat)
35. ↑ A Vioxx felperesei félrevezető eljárást kérnek a Merck Study vádjával . Beasleyallen.com (2005. december 10.). Letöltve: 2015. január 4. Az eredetiből archiválva : 2015. január 5.. (határozatlan)
36. ↑ 12 David Armstrong . Hogyan mulasztotta el a New England Journal figyelmeztető jeleket a Vioxx -on , Wall Street Journal  (2006. május 15.), A1. o. Az eredetiből archiválva : 2018. november 20. Letöltve: 2018. november 19.
37. ↑ Berenson, Alex . A Vioxx Suits bizonyítékai a Merck tisztviselőinek beavatkozását mutatják  (2005. április 24.). Az eredetiből archiválva : 2018. november 18. Letöltve: 2018. november 19.
38. ↑ Lattman, Peter The Merck Vioxx Per: Edward "The Scalder" Scolnick (2006. február 8.). Letöltve: 2018. november 19. Az eredetiből archiválva : 2018. október 24.. (határozatlan)
39. ↑ Archivált másolat . Letöltve: 2018. november 19. Az eredetiből archiválva : 2017. április 25. (határozatlan)
40. ↑ Konstam, Marvin A.; Weir, Matthew R.; Reicin, Alise; Shapiro, Deborah; Sperling, Rhoda S.; Barr, Eliav; Gertz, Barry J. Cardiovascularis thromboticus események a   rofekoxib kontrollált, klinikai vizsgálataiban // Keringés : folyóirat. Lippincott Williams & Wilkins, 2001. - 20. évf. 104 , sz. 19 . - P. 2280-2288 . doi : 10.1161 / hc4401.100078 .
41. ↑ Tehrani R., Dharmalingam M. Menstruáció előtti akne kezelése Cox-2-gátlókkal: placebo-kontrollos vizsgálat  // Indian  Journal of Dermatology, Venereology and Leprology : folyóirat. - 2004. - november ( 70. évf. , 6. sz.). - P. 345-348 . — PMID 17642660 . Archiválva az eredetiből 2018. október 21-én.
42. ↑ Adenomatózus polipok megelőzése a Vioxx (APPROVE) vizsgálati nyomozóin; Bresalier RS, Sandler RS, Quan H., Bolognese JA, Oxenius B., Horgan K., Lines C., Riddell R., Morton D., Lanas A., Konstam MA, Baron JA Rofecoxibbal kapcsolatos szív-érrendszeri események kolorektálisban adenoma kemoprevenciós vizsgálat  (angol)  // The New England Journal of Medicine  : folyóirat. - 2005. - március ( 352. évf . , 11. sz.). - P. 1092-1102 . - doi : 10.1056/NEJMoa050493 . — PMID 15713943 .
43. ↑ Kim PS, Reicin AS Rofecoxib, Merck és az FDA  //  The New England Journal of Medicine  : folyóirat. - 2004. - December ( 351. évf . , 27. sz.). - P. 2875-2878 . - doi : 10.1056/NEJM200412303512719 . — PMID 15625342 .
44. ↑ 1 2 Zhang J., Ding EL, Song Y. A ciklooxigenáz 2 inhibitorok káros hatásai a vese- és aritmiás eseményekre: randomizált vizsgálatok metaanalízise  (angolul)  // Jama : folyóirat. - 2006. - október ( 296. évf. , 13. sz.). - P. 1619-1632 . - doi : 10.1001/jama.296.13.jrv60015 . — PMID 16968832 .
45. ↑ Adenoma megelőzés celekoxibbal (APC) vizsgálati kutatókkal; Solomon SD, McMurray JJ, Pfeffer MA, Wittes J., Fowler R., Finn P., Anderson WF, Zauber A., ​​Hawk E., Bertagnolli M. A celekoxibbal kapcsolatos kardiovaszkuláris kockázat klinikai vizsgálatban a kolorektális adenoma megelőzésére  .)  // The New England Journal of Medicine  : folyóirat. - 2005. - március ( 352. évf . , 11. sz.). - P. 1071-1080 . - doi : 10.1056/NEJMoa050405 . — PMID 15713944 .
46. ↑ Nussmeier NA, Whelton AA, Brown MT, Langford RM, Hoeft A., Parlow JL, Boyce SW, Verburg KM A COX-2 inhibitorok parecoxib és valdecoxib szövődményei szívműtét után  //  The New England Journal of Medicine  : folyóirat. - 2005. - március ( 352. évf . , 11. sz.). - P. 1081-1091 . - doi : 10.1056/NEJMoa050330 . — PMID 15713945 .
47. ↑ Az Európai Gyógyszerügynökség határozatot hozott a COX-2 gátlókkal kapcsolatos intézkedésről (pdf)  (a hivatkozás nem elérhető) . Európai Gyógyszerügynökség. Letöltve: 2008. április 16. Az eredetiből archiválva : 2008. április 6.. (határozatlan)
48. ↑ A Merck bejelentette a VIOXX önkéntes világméretű visszavonását (pdf)  (a link nem érhető el) . Merck.com. Hozzáférés dátuma: 2015. január 4. Az eredetiből archiválva : 2012. április 17. (határozatlan)
49. ↑ Kérdések és válaszok az üggyel kapcsolatban a visszavonási bejelentést követően , 2004 , < https://www.npr.org/templates/story/story.php?storyId=4054991 > . Letöltve: 2016. december 24. Archiválva : 2010. november 11. a Wayback Machine -nél 
50. ↑ Kongresszusi kérdések Vioxx, FDA . PBS NewsHour (2004. november 18.). Letöltve: 2013. június 3. Az eredetiből archiválva : 2013. június 1.. (határozatlan)
51. ↑ Jüni P., Nartey L., Reichenbach S., Sterchi R., Dieppe PA, Egger M. A cardiovascularis események és a rofecoxib kockázata: kumulatív metaanalízis  (angolul)  // The Lancet  : folyóirat. — Elsevier , 2004. — 20. évf. 364. sz . 9450 . - P. 2021-2029 . - doi : 10.1016/S0140-6736(04)17514-4 . — PMID 15582059 .
52. ↑ Archivált másolat (a hivatkozás nem elérhető) . Letöltve: 2018. november 19. Az eredetiből archiválva : 2009. április 19. (határozatlan) 
53. ↑ Horton R. Vioxx, a Merck összeomlása és utórengések az FDA-nál  //  The Lancet  : folyóirat. — Elsevier , 2004. — 20. évf. 364. sz . 9450 . - P. 1995-1996 . - doi : 10.1016/S0140-6736(04)17523-5 . — PMID 15582041 .
54. ↑ Merck & Co., 2004[ pontosításra vár ]
55. ↑ ÖSSZEFOGLALÁS: A Cox-2 szelektív nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID) biztonságosságával foglalkozó szakértői tanácsadó testület jelentése (a hivatkozás nem érhető el) . Health Canada (2005. július 6.). Letöltve: 2011. június 4. Az eredetiből archiválva : 2007. november 13. (határozatlan) 
56. ↑ John S. Martin Jr. (2006. szeptember 5.), Jr. John S. Martin tisztelt bíró jelentése . a Merck & Company, Inc. Igazgatótanácsának Különbizottságának a Vioxx, Debevoise & Plimpton LLP fejlesztése és marketingje során a felső vezetés magatartásával kapcsolatban : 183. 
57. ↑ Petryna, Adriana. Amikor a kísérletek utaznak : Klinikai vizsgálatok és az emberi alanyok globális keresése  . - Princeton University Press , 2009. - P. 272. - ISBN 9780691126579 . Archiválva : 2020. szeptember 28. a Wayback Machine -nél
58. ↑ Berenson, Alex . A Merck elbocsátást kér a First of Suits Over Vioxx ügyben  (2005. április 13.). Archiválva az eredetiből 2012. február 25-én. Letöltve: 2018. november 19.
59. ↑ A zsűri a Mercket találja felelősnek a mérföldkőnek számító Vioxx-ügyben . msnbc.com . Letöltve: 2015. január 4. Az eredetiből archiválva : 2012. július 16.. (határozatlan)
60. ↑ A houstoni bíróság elutasítja a Vioxx-halálkapcsolatot, 26,1 millió dolláros jutalmat . chron.com (2008. május 29.). Letöltve: 2017. szeptember 28. Az eredetiből archiválva : 2017. szeptember 29. (határozatlan)
61. ↑ [7] Archiválva : 2015. szeptember 21.
62. ↑ Berenson, Alex (2005. december 13.), Judge Declaring Mistrial in Merck Vioxx Trial miatt Hung Jury , The New York Times , < http://tech.mit.edu/V125/N61/61long4.html > . Letöltve: 2016. december 24. Archiválva : 2016. december 25. a Wayback Machine -nél 
63. ↑ A Merck nyerte a zsűri 32 millió dolláros Vioxx-díjának megfordítását (Frissítés3) , Bloomberg.com. Letöltve: 2015. január 4.
64. ↑ Eladásra alkalmatlan kábítószer – mondja a The Age compó - ügy bírója . Archiválva az eredetiből 2018. október 24-én. Letöltve: 2018. november 19.
65. ↑ Berensonnov, Alex . A Merck beleegyezik a Vioxx Suits 4,85 milliárd dolláros lebonyolításába , The New York Times (2007. november 9.). Az eredetiből archiválva : 2018. november 21. Letöltve: 2018. november 19.
66. ↑ Liptak, Ádám . In Vioxx Settlement, Testing a Legal Ideal: A Lawyer's Loyalty , The New York Times (2008. január 22.). Az eredetiből archiválva : 2018. november 20. Letöltve: 2018. november 19.
67. ↑ 315 millió dollár díjkiosztási zavar a Vioxx-osztályos keresetbenThe NALFA . Thenalfa.org. Letöltve: 2015. január 4. Az eredetiből archiválva : 2015. január 5.. (határozatlan)
68. ↑ Dionne Searcey . The Vioxx Endgame: It's All About the Fees , WSJ  (2011. március 3.). Archiválva az eredetiből 2018. október 24-én. Letöltve: 2018. november 19.
69. ↑ A Vioxx-bíró közbelép a 350 ml-es felperesek ügyvédi tortájának felosztása érdekében , Reuters  (2011. augusztus 11.). Az eredetiből archiválva : 2014. október 28. Letöltve: 2018. november 19.
70. ↑ Vioxx termékfelelősség . Laed.uscourts.gov. Letöltve: 2015. január 4. Az eredetiből archiválva : 2015. január 5.. (határozatlan)
71. ↑ McClellan, Frank. A Vioxx-per: Kritikus pillantás a tárgyalási taktikákra, a kártérítési rendszerre és az ügyvédek szerepére a tömeges kártérítési perekben  //  DePaul Law Review : folyóirat. - 2008. - Vol. 57 . - P. 509-538 .
72. ↑ 10 éves jogsértési reform Texasban, kevesebb öltöny és kevesebb kifizetés . Insurancejournal.com (2013. szeptember 3.). Hozzáférés dátuma: 2015. január 4. Eredetiből archiválva : 2014. december 3. (határozatlan)
73. ↑ [8] Archiválva : 2011. november 24.
74. ↑ A Merck 950 millió dollárt fizet az Egyesült Államok Vioxx-díjának rendezésére , Reuters  (2011. november 22.). Archiválva az eredetiből 2015. január 4-én. Letöltve: 2018. november 19.