Huntington-kór

A Huntington-kór ( Huntington - szindróma , Huntington chorea , Huntington chorea [3] ) az idegrendszer autoszomális domináns genetikai betegsége, melyre jellemző a fokozatos, általában 30-50 éves korban kialakuló betegség, valamint a progresszív choreás hiperkinézis és mentális zavarok. A betegséget a HTT génben található CAG kodon szaporodása okozza . Ez a gén egy 350 kDa-os fehérjét, a huntingtint kódol , amelynek funkciója ismeretlen. A vad típusú (nem mutáns) génben a különböző emberekben eltérő számú CAG-ismétlődés van, azonban ha az ismétlődések száma meghaladja a 36-ot, betegség alakul ki. A neuromorfológiai képet a striatum sorvadása , majd később az agykéreg sorvadása is jellemzi.

Epidemiológia

Az Egyesült Államokban jelenleg körülbelül 7000 ember szenved Huntington-féle koreában . A betegség előfordulási gyakorisága az európai gyökerű lakosság körében körülbelül 3–7:100 000, más fajok között pedig 1:1 000 000 [4] . A betegség nevét a Connecticut államban vizsgáló orvosok három generációjának tiszteletére adták . Különösen úgy vélik, hogy a betegség nevét George Huntington (Huntington) amerikai orvosról kapta, aki elsőként adta meg klasszikus leírását [5] [6] [a] .

Genetika

A HTT gén , amely minden emberben jelen van, a huntingtin (Htt) fehérjét kódolja . A HTT gén a 4. kromoszóma rövid karján található (4p16.3) [7] . Ez a gén egy szakaszt tartalmaz három nitrogénbázisból  - citozin - adenin - guanin (vagyis CAGCAGCAG ...) ismétlődő szekvenciájával. A CAG triplett a glutamin aminosavat kódolja , így a szintetizált huntingtin fehérje glutamin aminosavszekvenciát tartalmaz, amelyet poliglutamin traktusnak neveznek [8] .

A CAG-hármasok száma egyénenként változik, és változhat a következő generációkkal. Ha 36-nál több van belőlük, akkor egy megnyúlt poliglutamin traktus szintetizálódik, és létrejön a mutáns huntingtin fehérje (mHtt) [9] , amely toxikus hatással van a sejtekre és Huntington-kórt okoz. A károsodás mértéke általában a CAG-ismétlések számától függ, a normát meghaladó, mintegy 60%-os ismétlődések jelenléte különböző életkorokban okoz tüneteket [7] . 36-40 ismétlés a betegség formájának penetrációjának csökkenéséhez vezet , ami sokkal később nyilvánul meg és lassabban halad előre. Egyes esetekben a betegség olyan későn jelentkezhet, hogy a tüneteket soha nem észlelik [10] . Nagyon magas ismétlődési számmal a Huntington-kór teljes penetranciával rendelkezik, és 20 éves kor előtt jelentkezhet, ekkor a betegség juvenilis, akinetikus-merev vagy vesztfáliai változatokba sorolható. A Huntington-kór eseteinek körülbelül 7%-át teszi ki [11] .

A mutáns gént állítólag 1630-ban két testvér hozta az USA-ba, akik Essexből Bostonba emigráltak [ 12 ] [ 13] .

A betegség öröklődik. A mutáns allél domináns, ezért egy olyan családban, ahol az egyik szülő ilyen mutációt hordoz, minden utód 50%-os valószínűséggel megkaphatja. Az öröklés nem függ a hordozó vagy gyermekei nemétől.

Patogenezis

A Htt fehérje több száz más fehérjével lép kölcsönhatásba, és valószínűleg számos biológiai funkciót lát el [14] . Az mHtt hatásmechanizmusa nem teljesen ismert, de ismert, hogy mérgező egyes sejttípusokra, különösen az agyban. Alapvetően a striatum ( striatum ) érintett, de a betegség előrehaladtával az agy más területei is jelentősen károsodnak [9] . A mozgások tervezése és korrekciója a striatum fő funkciója, az ezen a területen fellépő zavarok tüneteket váltanak ki [9] .

Htt függvény

A Htt minden emlős sejtben termelődik. Legnagyobb koncentrációja az agyban és a herékben , valamint mérsékelt mennyiségben a májban , a szívben és a tüdőben található [9] . A Htt funkciója emberben nem tisztázott. Kölcsönhatásba lép a transzkripcióban , a sejtjelátvitelben és az intracelluláris transzportban részt vevő fehérjékkel [9] [15] . A Htt néhány funkcióját kísérleti állatmodellekben találták meg: fontos szerepet játszik az embrió fejlődésében, és az embrió fehérje hiányában történő elhalásával függ össze [16] . Anti- apoptotikus szerként is működik , megakadályozva a programozott sejthalált, és szabályozza az agyból származó neurotróf faktor (olyan fehérje, amely védi a neuronokat és szabályozza azok termelését a neurogenezis során ) termelését. Ha a Htt expresszió növekszik, nő az idegsejtek túlélése és csökken az mHtt hatása, ellenkezőleg, a Htt expresszió csökkenése az mHtt tipikusabb jelenlétéről ad képet [16] . Emberben egy normális gén elpusztulása nem vezet betegséghez. Jelenleg úgy gondolják, hogy a betegséget nem a Htt elégtelen képződése okozza, hanem az mHtt toxikus hatásának fokozódása [9] .

Sejtváltozások mHtt hatására

A kialakult mHtt hatására a sejtben sok változás következik be, ami Huntington-kórt okoz. A poliglutamin szekvencia megnyúlása megváltoztatja a huntingtin fehérje konformációját , és szorosan kötődik más fehérjékhez [17] . Ez a huntingtin aggregációjához vezet, az úgynevezett intracelluláris zárványtestek kialakulásával [18] . Ezek a zárványok mechanikusan megakadályozzák a neurotranszmittereket tartalmazó vezikulák mozgását a citoszkeletonon keresztül , ami megzavarja a jelátvitelt az idegsejtekben [18] . A zárványtestek a sejtmagokban és a citoplazmában egyaránt megtalálhatók . Egyes kísérletek kimutatták, hogy mérgezőek lehetnek a sejtekre, míg mások azt mutatták, hogy a testek éppen ellenkezőleg, a mutáns huntingtin felhalmozásával védik az idegsejteket a haláltól, és a nem aggregált fehérje mérgező [19] .

Számos módja van annak, hogy az mHtt sejthalált okoz. Ezek a következők: hatás a chaperon fehérjékre ; interakció az apoptózisban részt vevő kaszpázokkal ; a glutamin idegsejtekre gyakorolt ​​toxikus hatása ; a sejtek energiatermelésének megzavarása és a génexpresszió befolyásolása. Az mHtt toxikus hatása jelentősen fokozódik, ha kölcsönhatásba lép a főként a striatumban képződő RASD2 (Rhes) fehérjével . A RASD2 az mHtt sumolációját (SUMOylation ) indukálja , hogy fehérjecsomókat képezzen és szétessen – sejtkultúra-vizsgálatok kimutatták, hogy a csomók kevésbé toxikusak, mint a szétesett forma [20] .

Makroszkópos változások mHtt hatására

A Huntington-kór az agy bizonyos területeit érinti. A legjelentősebb korai változások a bazális ganglionok striatum nevű területét érintik , amely a caudatus magból és a putamenből áll [9] . További károsodott területek a substantia nigra , az agykéreg 3., 5. és 6. rétege , a hippocampus , a kisagy Purkinje-sejtek , a hipotalamusz laterális tuberos magjai és a thalamus egy része [7] . Ezek a területek szerkezetüknek és a bennük lévő idegsejtek típusának megfelelően károsodást szenvednek, a sejthalál következtében méretük csökken [7] . A striatum csillagneuronjai a legsérülékenyebbek, különösen a globus pallidus felszíne felé kinyúló neuronok, a globus pallidus közepe felé kinyúló interkaláris és stellate neuronok kevésbé sérülnek [7] [21] . A Huntington-kór az asztrociták kóros növekedését is okozza [22] .

A bazális ganglionok, az agy azon része, amely a Huntington-kórban leginkább károsodott, kulcsszerepet játszik a mozgás és a viselkedés szabályozásában. Funkciójuk nem teljesen világos, de a jelenlegi elméletek azt sugallják, hogy a kognitív végrehajtó rendszer részét képezik . A bazális ganglionok általában számos olyan áramkört gátolnak , amelyek meghatározott mozgásokat generálnak. A specifikus mozgások elindításához a kéreg jeleket küld a bazális ganglionoknak, hogy feloldja a gátlást. A bazális ganglionok károsodása a gátlás elvesztéséhez vagy annak maradandó kontrollálatlan megváltozásához vezethet, ami mozgásindítási nehézséget vagy akaratlan beindítást okoz, illetve a mozgás megszakadhat a kívánt eredmény elérése előtt vagy után. Az ezen a területen felhalmozódó károsodás a Huntington-kórra jellemző ingadozó mozgásokhoz vezet [23] .

Tünetek

A Huntington-kór tünetei bármely életkorban megjelenhetnek, de leggyakrabban 35-44 éves korban jelentkezik [24] [25] . A korai szakaszban apró változások következnek be a személyiségben, a kognitív képességekben és a fizikai készségekben [24] . A testi tüneteket általában először észlelik, mivel a kognitív és pszichiátriai zavarok nem olyan kifejezettek a korai stádiumban [24] . Szinte minden Huntington-kórban szenvedő beteg hasonló fizikai tünetekkel jár, de a betegség kezdete, progressziója, valamint a kognitív és pszichiátriai károsodás mértéke egyénenként eltérő [26] [27] .

A betegség kezdetére a chorea a legjellemzőbb  - szabálytalan, ellenőrizetlen mozgások. A chorea kezdetben nyugtalanságban, apró, önkéntelen vagy hiányos mozgásokban, koordinációs zavarokban és a rángatózó szemmozgások lelassulásával nyilvánulhat meg [24] .

A problémák a legelején általában testi tünetek miatt jelentkeznek, amelyek éles, hirtelen és ellenőrizhetetlen mozdulatokban fejeződnek ki. Más esetekben éppen ellenkezőleg, a beteg túl lassan mozog. A mozgások koordinációjának megsértése van, a beszéd elmosódottá válik. Fokozatosan minden olyan funkció megsérül, amely izomszabályozást igényel: az ember grimaszolni kezd, problémái vannak a rágással és a nyeléssel. A gyors szemmozgás miatt alvászavarok lépnek fel. Általában a beteg a testi zavar minden szakaszán átesik, de a betegség kognitív funkciókra gyakorolt ​​hatása mindenkinél nagyon egyéni. Leggyakrabban az absztrakt gondolkodás zavara lép fel, az ember nem tudja megtervezni a cselekvéseit, betartani a szabályokat, értékelni tettei megfelelőségét. Fokozatosan megjelennek a memóriazavarok, depresszió és pánik, érzelmi hiányosságok, egocentrizmus , agresszió , rögeszmék, más emberek felismerési problémái, hiperszexualitás , valamint a rossz szokások, például az alkoholizmus vagy a szerencsejáték , növekedése . Előfordul, hogy a Huntington-féle koreában szenvedő személy nem érti, hogy jóllakott-e vagy éhes. Ezután a betegeknek napi 3-4 alkalommal kell táplálniuk, és nem kell túltáplálniuk.

Diagnosztika

Klinikai módszerek

A fizikális vizsgálat , néha pszichológiai vizsgálattal kombinálva, meghatározhatja a betegség mértékét [24] . Az orvosi képalkotás ( számítógépes tomográfia (CT), mágneses rezonancia képalkotás (MRI)) csak látható agysorvadást mutat a betegség előrehaladott stádiumában. A funkcionális neuroimaging technikák ( fMRI és pozitronemissziós tomográfia (PET)) már a klinikai tünetek megjelenése előtt kimutathatják az agyi aktivitás változásait [7] .

Genetikai módszerek

A Huntington-kór genetikai diagnosztizálásához vérvételre van szükség, majd meg kell határozni a CAG ismétlődések számát az egyes HTT allélekben [28] . A pozitív eredmény nem erősíti meg a diagnózist, mivel több évvel az első tünetek megjelenése előtt is megkapható. A negatív eredmény azonban egyértelműen azt jelzi, hogy nincs valószínűsége a Huntington-kór kialakulásának [7] .

Embriók

Az in vitro megtermékenyítésből származó embriók a Huntington-kór genetikai diagnózisának tárgyát képezhetik a beültetés előtti genetikai diagnózis segítségével . Ezzel a módszerrel egy 4-8 sejtes embrióból egy sejtet vesznek ki, majd megvizsgálják a genetikai patológiát. A kapott információk a későbbiekben felhasználhatók egy egészséges embrió kiválasztására a beültetésre. Ezenkívül lehetséges az anyaméhben lévő embrió vagy magzat prenatális diagnózisa [29] .

Differenciáldiagnózis

A Huntington-kór diagnózisának mintegy 90%-a a tipikus tünetek kimutatása és a családi anamnézis alapján genetikai vizsgálattal igazolt. A legtöbb hasonló tünetekkel járó rendellenességet HDL-nek (HD-like disorders ) nevezik [30] . A legtöbb HDL-betegség oka ismeretlen. Csak azt tudjuk, hogy ezek egy része a PRNP (HDL1), a junctophilin 3 (HDL2), a recesszíven öröklődő HTT gén (HDL3 - ugyanabban a családban található és kevéssé tanulmányozott) és a TATA-kötő fehérje (HDL4/SCA17) [30] . A Huntington-kórhoz hasonló autoszomális domináns öröklődésű egyéb betegségek közé tartozik a fogászati ​​rubro-pallidoluis atrófia és a neuroferritinopathia [30] .

Kezelés

A Huntington-kórra nincs gyógymód, de vannak olyan kezelések, amelyek enyhíthetik a tünetek egy részét. [31]

A tetrabenazint kifejezetten a Huntington-kór tüneteinek súlyosságának csökkentésére fejlesztették ki [32] , és 2008-ban hagyták jóvá az Egyesült Államokban . [33] Az antipszichotikumok és a benzodiazepinek segítenek csökkenteni a chorea tüneteit [25] . Az amantadin és a remacemid vizsgálat alatt állnak, de pozitív eredményeket mutattak. [34] Parkinson-kór elleni gyógyszereket írnak fel a hypokinesia és az izommerevség enyhítésére , a valproinsavat pedig a myoclonus hyperkinesia enyhítésére . [35] Oroszországban a gyógyszert Normokineztin márkanéven értékesítik. 2018. január 1-je óta a Normokineztin felkerült az alapvető gyógyszerek frissített listájára .

A depresszió megszüntetésére szelektív szerotonin újrafelvétel-gátlókat és mirtazapint használnak , pszichózisok és viselkedési zavarok esetén atípusos antipszichotikumokat írnak fel [36] .

Jelenleg aktív kutatások folynak a kezelési módszer kidolgozására, és a Huntington-kór kezelésének lehetséges irányait kutatják [37] . A Teva például a lahinimod immunmodulátor gyógyszert vizsgálta , amely védő hatással van a központi idegrendszerre . A gyógyszerrel végzett vizsgálatok elérték a II. fázist, de a klinikai vizsgálat során a gyógyszer nem érte el a hatékonysági értékelés végpontját. Az alanyok azonban megállapították, hogy az agysorvadás mértéke csökkent a lahinimod-kezelés alatt . A sikertelen vizsgálat tapasztalatai alapján a vállalat úgy döntött, hogy nem vizsgálja tovább a gyógyszert [38] [39] .

Előrejelzés

Az első tünetek megjelenésétől számítva a várható élettartam körülbelül 15-20 év.

A halált általában nem a Huntington-kór okozza, hanem a vele kapcsolatos szövődmények, beleértve a tüdőgyulladást, a szívbetegséget és a traumát. A betegek gyakran öngyilkosságot követnek el .

Kutatási vonal

A klinikai tanulmányok áttekintése

2021 novemberéig világszerte 208 klinikai vizsgálat indult [40] , ezek közül 59 aktív státuszban [41] .

A klinikai vizsgálatok sokféle kezelési módot alkalmaznak.

Csökkent a huntingtin szintje

A HD oka egy mutáció jelenléte egy génben, amely a huntingtin fehérje egy sejtre toxikus változatát termeli. Az egyik legígéretesebb kezelés abból az ötletből ered, hogy génszuppressziós technológiák alkalmazásával csökkenteni kell ennek a fehérjeváltozatnak a termelését . Egérmodelleken végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a mutáns fehérje szintjének csökkentése az idegrendszerben javítja az állapotukat [42] . A génszuppresszió néhány módszerének biztonságosságát, például az RNS-interferenciát vagy az allél-specifikus oligonukleotidok (ASO-k) használatát egérmodelleken, valamint makákóagyon végzett vizsgálatok során tesztelték [43] [44] . Az allélspecifikus szuppresszió képes mindkét fehérjeváltozat (vad és mutáns) mennyiségét csökkenteni, vagy csak a mutánsra specifikus, például két génváltozat közötti egyetlen nukleotid polimorfizmus meghatározásával [45] . A genomszerkesztési technológiákat is elnyomó mechanizmusnak tekintik, például a CRISPR/Cas9 alapú rendszereket [46] .

Az ASO-ra vonatkozóan már több tanulmányból is vannak határozott eredmények. 2015-ben az Ionis Pharmaceuticals és az UCL Institute of Neurology elindította az IONIS-HTTRx 1/2a fázisú klinikai vizsgálatát. A vizsgálat ezen szakaszában az volt, hogy bemutassák az embereken történő alkalmazás biztonságosságát, és hogy megszerezzék az első információkat a hatékonyságról. Az IONIS-HTTRx úgy lett kialakítva, hogy csökkentse a gén mindkét kópiájának expresszióját. A huntingtin fehérje szintjének csökkenésének kimutatására alkalmas módszert alkalmaztak a liquor tartalmának mérésére. Ennek a fázisnak az eredményei azt mutatták, hogy az összes résztvevő, aki injekciót kapott a kábítószerrel, statisztikailag szignifikáns csökkenést mutatott a vadászat szintjében. A 3. fázis 2019-ben indult a Roche Pharmaceuticals-szal együttműködésben. A gyógyszer ezen a ponton átnevezték "tominersen"-re. 2021 márciusában azonban a szabályozók leállították a tominersen vizsgálatát az optimálisnál alacsonyabb haszon/kockázat egyensúly miatt.

Vannak más tanulmányok is, amelyek a génexpresszió elnyomásának lehetőségét vizsgálják. 2021-ben a Wave Life Sciences befejezte két olyan gyógyszer klinikai tesztelését, amelyek csak a mutáns génváltozatra specifikusak. Ezeknek a gyógyszereknek az eredményei nem jártak sikerrel, a Wave Life Sciences jelenleg a gyógyszer harmadik változatának tesztelésére készül. A Uniqure 2019-ben jelentette be az ASO verzióját.

Jegyzetek

Megjegyzések

1. ↑ Nem George Huntington, aki 1872-ben írta le a róla elnevezett betegséget, nem először írta le. Ezt 1832 óta különböző szerzők legalább öt publikációban megtették [3]

Források

1. ↑ Betegség-ontológiai adatbázis  (angol) - 2016.
2. ↑ A Monarch Disease Ontology megjelenése 2018-06-29sonu - 2018-06-29 - 2018.
3. ↑ 1 2 Kirk, 2022 , p. 74.
4. ↑ NCBI OMIM. Huntington-kór . Letöltve: 2008. május 22. Az eredetiből archiválva : 2004. november 19.. (határozatlan)
5. ↑ George Huntington (1850-1916) és az örökletes korea . Letöltve: 2011. szeptember 29. Az eredetiből archiválva : 2021. március 8.. (határozatlan)
6. ↑ George Huntington (1850-1916) és az örökletes korea . Letöltve: 2017. október 3. Az eredetiből archiválva : 2017. október 19. (határozatlan)
7. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Walker F.O. Huntington-kór  //  The Lancet . — Elsevier , 2007. — 20. évf. 369. sz . 9557 . — 220. o . - doi : 10.1016/S0140-6736(07)60111-1 . — PMID 17240289 .
8. ↑ Katsuno M., Banno H., Suzuki K. et al. A poliglutamin betegségek molekuláris genetikája és biomarkerei  (angol)  // Current Molecular Medicine : folyóirat. - 2008. - Vol. 8 , sz. 3 . - 221-234 . o . - doi : 10.2174/156652408784221298 . — PMID 18473821 . Az eredetiből archiválva : 2009. február 13.
9. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Walker F.O. Huntington-kór  //  The Lancet . — Elsevier , 2007. — 20. évf. 369. sz . 9557 . — 221. o . - doi : 10.1016/S0140-6736(07)60111-1 . — PMID 17240289 .
10. ↑ Walker F.O. Huntington-kór  //  The Lancet . — Elsevier , 2007. — 20. évf. 369. sz . 9557 . — 222. o . - doi : 10.1016/S0140-6736(07)60111-1 . — PMID 17240289 .
11. ↑ Nance MA, Myers RH Fiatalkorban kezdődő Huntington-kór – klinikai és kutatási perspektívák  // Fejlődési  fogyatékossággal kapcsolatos kutatási áttekintések : folyóirat. - 2001. - Vol. 7 , sz. 3 . - 153-157 . o . - doi : 10.1002/mrdd.1022 . — PMID 11553930 .
12. ↑ Vessie, PR (1932) "A Huntington-féle korea 300 éven keresztüli közvetítéséről – a Bures család csoportja". Journal of Nervous and Mental Disease, Baltimore 76: 553-573.
13. ↑ Wexler, A. (2008) "The Woman Who Walked in the Sea: Huntington's and the Making of a Genetic Disease", Yale University Press; 1 kiadás
14. ↑ Goehler H., Lalowski M., Stelzl U. et al. Egy fehérje interakciós hálózat összekapcsolja a GIT1-et, a Huntingtin-aggregáció fokozóját a Huntington-kórral  //  Molecular Cell : folyóirat. - 2004. - 20. évf. 15 , sz. 6 . - P. 853-865 . - doi : 10.1016/j.molcel.2004.09.016 . — PMID 15383276 .
15. ↑ Harjes P., Wanker EE A vadászat a vadászat funkcióra: az interakciós partnerek sokféle történetet mesélnek el  //  Trends : folyóirat. - 2003. - 1. évf. 28 , sz. 8 . - P. 425-433 . - doi : 10.1016/S0968-0004(03)00168-3 . — PMID 12932731 .
16. ↑ 1 2 Cattaneo E., Zuccato C., Tartari M. Normal huntingtin funkció: a Huntington-kór alternatívája  // Nature Reviews Neuroscience  : Journal  . - 2005. - 20. évf. 6 , sz. 12 . - P. 919-930 . - doi : 10.1038/nrn1806 . — PMID 16288298 .
17. ↑ Rubinsztein DC, Carmichael J. Huntington-kór: A neurodegeneráció molekuláris alapjai  //  Expert Rev Mol Med : folyóirat. - 2003. - 1. évf. 5 , sz. 20 . - P. 1-21 . - doi : 10.1017/S1462399403006549 . — PMID 14585171 .
18. ↑ 1 2 Huntingtin fehérje és fehérje aggregáció | REMÉNYEK – Útmutató a Huntington-kór tudományához (nem elérhető link) . Az eredetiből archiválva : 2010. augusztus 31. (határozatlan) 
19. ↑ Arrasate, M. (2004) Az inklúziós test képződése csökkenti a mutáns huntingtin szintjét és az idegsejtek halálának kockázatát. Nature, 431(7010):805-10.
20. ↑ Subramaniam S., Sixt KM, Barrow R., Snyder SH Rhes, striatális specifikus fehérje, mutáns-vadászat citotoxicitást közvetít  //  Science : Journal. - 2009. - 1. évf. 324. sz . 5932 . - P. 1327-1330 . - doi : 10.1126/tudomány.1172871 . — PMID 19498170 .
21. ↑ Purves D., Augustine GA, Fitzpatrick D., Hall W., LaMantia AS, McNamara JO, Williams SM Modulation of Movement by the Basal Ganglia – Circuits within the Basal Ganglia System // Neuroscience  (angol) / Purves D.. — 2. – Sunderland, MA: Sinauer Associates, 2001. - ISBN 0-87893-742-0 .
22. ↑ Lobsiger CS, Cleveland DW A gliasejtek mint a nem sejt-autonóm neurodegeneratív betegség belső összetevői  // Nature Neuroscience  . - 2007. - Vol. 10 , sz. 11 . - P. 1355-1360 . - doi : 10.1038/nn1988 . — PMID 17965655 .
23. ↑ Crossman AR Mozgászavarok funkcionális anatómiája  (angol)  // Journal of Anatomy. - 2000. - Vol. 196 (4. pont) . - P. 519-525 . - doi : 10.1046/j.1469-7580.2000.19640519.x . — PMID 10923984 .  (nem elérhető link)
24. ↑ 1 2 3 4 5 Walker F. O. Huntington-kór  //  The Lancet . — Elsevier , 2007. — 20. évf. 369. sz . 9557 . - 218. o . - doi : 10.1016/S0140-6736(07)60111-1 . — PMID 17240289 .
25. ↑ 1 2 Huntington-kór . genereviews könyvespolc . Washingtoni Egyetem (2007. július 19.). Letöltve: 2009. március 12. Az eredetiből archiválva : 2009. február 10.. (határozatlan)
26. ↑ Kremer B. A Huntington-kór klinikai neurológiája // Huntington's Disease - Third Edition  (angol) / Bates G., Harper P., Jones L.. - Oxford: Oxford University Press , 2002. - P. 28-53. - ISBN 0-19-851060-8 .
27. ↑ Wagle A.C.; Wagle S. A., Marková I. S., Berrios G. E. Psychiatric Morbidity in Huntington's disease  //  Neurology, Psychiatry and Brain Research. - 2000. - Nem. 8 . - 5-16 . o .
28. ↑ Myers RH Huntington-kór genetika   // NeuroRx . - 2004. - 20. évf. 1 , sz. 2 . - P. 255-262 . - doi : 10.1602/neurox.1.2.255 . — PMID 15717026 .
29. ↑ Kuliev A., Verlinsky Y. Preimplantációs diagnosztika: Reális lehetőség az asszisztált reprodukcióhoz és a genetikai gyakorlathoz  (angol)  // Curr. Opin. obstet. Gynecol. : folyóirat. - 2005. - 20. évf. 17 , sz. 2 . - 179-183 . o . - doi : 10.1097/01.gco.0000162189.76349.c5 . — PMID 15758612 .
30. ↑ 1 2 3 Schneider SA, Walker RH, Bhatia KP A Huntington-kórhoz hasonló szindrómák: mit kell figyelembe venni negatív Huntington-kór génteszttel rendelkező betegeknél  // Nature Reviews Neurology  : Journal  . - 2007. - Vol. 3 , sz. 9 . - P. 517-525 . - doi : 10.1038/ncpneuro0606 . — PMID 17805246 .
31. ↑ Frank S., Jankovic J. Előrelépések a Huntington-  kór farmakológiai kezelésében //  Gyógyszerek : folyóirat. - Adis International , 2010. - Vol. 70 , sz. 5 . - P. 561-571 . - doi : 10.2165/11534430-000000000-00000 . — PMID 20329804 . Archiválva az eredetiből 2011. október 8-án. Archivált másolat (nem elérhető link) . Letöltve: 2011. április 25. Az eredetiből archiválva : 2011. október 8.. (határozatlan) 
32. ↑ Walker F. O. Huntington-kór  //  The Lancet . — Elsevier , 2007. — 20. évf. 369. sz . 9557 . - 224. o . - doi : 10.1016/S0140-6736(07)60111-1 . — PMID 17240289 .
33. ↑ Az FDA jóváhagyta az első gyógyszert a korea kezelésére Huntington-kórban . Az FDA jóváhagyta az első gyógyszert a Chorea kezelésére Huntington-kórban . Az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (2008. augusztus 15.). Letöltve: 2008. augusztus 10. Az eredetiből archiválva : 2012. június 1. (határozatlan)
34. ↑ Walker F. O. Huntington-kór  //  The Lancet . — Elsevier , 2007. — 20. évf. 369. sz . 9557 . — 225. o . - doi : 10.1016/S0140-6736(07)60111-1 . — PMID 17240289 .
35. ↑ Huntington-kór . genereviews könyvespolc . Washingtoni Egyetem (2007. július 19.). Letöltve: 2009. március 12. Az eredetiből archiválva : 2009. február 10.. (határozatlan)
36. ↑ Bonelli R. M., Wenning G. K., Kapfhammer H. P. Huntington-kór: jelenlegi kezelések és jövőbeli terápiás módok   // International Clinical Psychopharmacology : folyóirat. - 2004. - 20. évf. 19 , sz. 2 . - 51-62 . o . - doi : 10.1097/00004850-200403000-00001 . — PMID 15076012 .
37. ↑ A Huntington-kór lehetséges kezelését fedezték fel Archiválva : 2012. május 17. a Wayback Machine -nél
38. ↑ A Lachinimod hatástalannak bizonyult a Huntington-kór ellen Archiválva : 2018. szeptember 7. a Wayback Machine remedium.ru oldalán, 2018.06.09.
39. ↑ A Teva eldobja a laquinimod fejlesztését Archiválva : 2018. szeptember 7., a Wayback Machine PharmaTimes Media, 2018.09.06.
40. ↑ Keresés a következő helyen: Huntington Disease - List Results -  ClinicalTrials.gov . ClinicalTrials.gov . Letöltve: 2021. november 11. Az eredetiből archiválva : 2021. november 11.
41. ↑ Keresés: Huntington-kór – Eredmények listája – Active –  ClinicalTrials.gov . Letöltve: 2021. november 11. Az eredetiből archiválva : 2021. november 11.
42. ↑ Munoz-Sanjuan I, Bates GP (2011. február). „Az alap- és klinikai kutatások integrálásának fontossága a Huntington-kór új terápiáinak kifejlesztésében ” The Journal of Clinical Investigation ]. 121 (2): 476-83. DOI : 10.1172/JCI45364 . PMC 3026740 . PMID21285520 _ _  
43. ↑ McBride JL, Pitzer MR, Boudreau RL, Dufour B, Hobbs T, Ojeda SR, Davidson BL (2011. december). „Az RNSi által közvetített HTT-szuppresszió preklinikai biztonságossága rhesus makákóban, mint a Huntington-kór lehetséges terápiája ” Molekuláris terápia _ ]. 19 (12): 2152-62. DOI : 10.1038/mt.2011.219 . PMC 3242667 . PMID 22031240 .  
44. ↑ Kordasiewicz HB, Stanek LM, Wancewicz EV, Mazur C, McAlonis MM, Pytel KA, Artates JW, Weiss A, Cheng SH, Shihabuddin LS, Hung G, Bennett CF, Cleveland DW (2012. június). „A Huntington-kór tartós terápiás visszafordítása a huntingtin szintézis átmeneti visszaszorításával ” Neuron [ angol ] ]. 74 (6): 1031-44. DOI : 10.1016/j.neuron.2012.05.009 . PMC  3383626 . PMID  22726834 .
45. ↑ Barnes DW, Whitley RJ (1987. február). „Vírusellenes terápia és tüdőbetegség” . mellkas [ angol ] ]. 91 (2): 246-51. DOI : 10.1172/JCI45130 . PMC  3026739 . PMID  3026739 .
46. ↑ Taube 3 millió dollárral finanszírozza a Huntington-kór kutatását az Egyesült Államokban , The Times of Israel  (2017. május 3.). Archiválva az eredetiből 2017. május 3-án. Letöltve: 2021. november 23.

Irodalom

• Edwin Kirk. A fiú, aki soha nem állt meg a növekedésben és más történetek a génekről és az emberekről = Edwin Kirk. A gének, amelyek miatt... - M. : Alpina non-fiction, 2022. - 312 p. - ISBN 978-5-00139-405-1 .

Szótárak és enciklopédiák	nagy kínai Britannica (online) Universalis
Bibliográfiai katalógusokban BNE : XX548572 BNF : 12257151p GND : 4026223-6 J9U : 987007533753105171 LCCN : sh85063158 NKC : ph195819