| Baloxavir marboxil | |
|---|---|
| baloxavir marboxil | |
| Kémiai vegyület | |
| IUPAC | ({(12aR ) -12-[( 11S )-7,8-difluor-6,11-dihidrodibenzo[b,e]tiepin-11-il]-6,8-dioxo-3,4,6, 8,12,12a-hexahidro-1 H- [1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}oxi)-metil-metil-karbonát |
| Bruttó képlet | C 27 H 23 F 2 N 3 O 7 S |
| CAS | 1985606-14-1 |
| PubChem | 124081896 |
| gyógyszerbank | 13997 |
| Összetett | |
| Osztályozás | |
| Pharmacol. Csoport | vírusellenes szerek |
| ATX | J05AX25 |
| Adagolási formák | |
| tabletek | |
| Az adagolás módjai | |
| orálisan | |
| Más nevek | |
| Xofluza | |
A baloxavir marboxil ( angolul baloxavir marboxil , S-033188 ) egy vírusellenes szer az influenza kezelésére és megelőzésére , a vírus hírvivő RNS-ét szintetizáló enzim inhibitora [1] . Ez az első ebben a gyógyszercsoportban [2] . Egyszer szájon át szedve, felnőtteknél influenza kezelésében 1 nap alatt megállítja a vírus felszabadulását, 2 nap múlva enyhíti az influenza tüneteit. [3] .
A baloxavir marboxilt prodrugként fejlesztették ki , és metabolizmusa felszabadítja a hatóanyagot, a baloxavirsavat (BXA). A BXA ezután enziminhibitorként hat, befolyásolva az influenzavírus sapkától függő endonukleáz aktivitását, amelyet a vírus életciklusa szempontjából fontos polimeráz komplexének "cap befogására" használnak [4] .
Az influenzavírusra kifejtett specifikus hatása miatt kedvező biztonsági profillal rendelkezik – a klinikai vizsgálatok során a baloxavir szedése során a nemkívánatos események mennyiségileg ritkábban fordultak elő, mint a placebo-csoportban. [5] .
A baloxavirt (Baloxavir marboxil) a japán Shionogi & Co. ( Eng. Shionogi & Co. ) cég fejlesztette ki. A svájci Roche gyógyszergyár gyártja , amely 2016-ban licencszerződést kötött a Sionogi and Co -val. A fejlesztő megbízható eszközként pozícionálja az A és B típusú influenzavírusok ellen [1] .
A gyógyszert Xofluza márkanéven állítják elő. Japánban 2018 februárja óta engedélyezték az influenza kezelésére [6] [1] , az Egyesült Államokban 2018 októbere óta [2] .
2020 szeptemberében a Xofluza-t Oroszországban regisztrálták 12 éves betegek influenza kezelésére. [6] .
A baloxavir marboxilt 2018 februárjában engedélyezték Japánban [7] . 2018 októberében az FDA jóváhagyta az akut, szövődménymentes influenza kezelésére 12 éves vagy annál idősebb embereknél, akiknél 48 óránál rövidebb tünetek jelentkeztek [8] [9] . Az FDA baloxavir marboxilra vonatkozó kérelme elsőbbséget élvez az Egyesült Államokban, és a Xofluza jóváhagyását a Shionogi & Co., Ltd. megkapta. 2018 októberében [8] [9] . Az FDA különösen jóváhagyta a baloxavir marboxil alkalmazását az influenzával kapcsolatos szövődmények magas kockázatának kitett embereknél [10] . 2019 októberében az FDA frissített javallatot hagyott jóvá az akut, szövődménymentes influenza kezelésére tizenkét éves vagy annál idősebb embereknél, akiknél fennáll az influenza szövődményeinek kockázata [11] . 2020 novemberében az FDA jóváhagyott egy frissített javallatot, amely magában foglalja az influenza (influenza) expozíció utáni profilaxisát tizenkét éves vagy annál idősebb emberek számára, miután influenzában szenvedő személlyel érintkeztek [5] .
A baloxavir marboxilt 2020 februárjában engedélyezték orvosi használatra Ausztráliában.
A baloxavir marboxil egy influenza elleni gyógyszer, vírusellenes szer [12] [13] tizenkét éves és idősebb emberek számára [12] , akiknél a fertőzés tünetei legfeljebb 48 órán át jelentkeznek [12] [14] . 2020 szeptemberében a Xofluzát 12 éves korú betegek influenza kezelésére regisztrálták Oroszországban, beleértve azokat is, akiknél fennáll az influenza szövődményeinek kialakulása. Archiválva : 2021. január 28. a Wayback Machine -nél .
2019 októberében az FDA frissített javallatot hagyott jóvá az akut, szövődménymentes influenza kezelésére tizenkét éves vagy annál idősebb embereknél, akiknél fennáll az influenza szövődményeinek kockázata [11] .
2020 novemberében az FDA jóváhagyott egy frissített javallatot, amely magában foglalja az influenza (influenza) expozíció utáni profilaxisát tizenkét éves vagy annál idősebb emberek számára, miután influenzában szenvedő személlyel érintkeztek [5] .
A Baloxavir markboxil 20 mg-os és 40 mg-os tabletta formájában kapható, 2 tablettát tartalmazó csomagban, amelyeket testtömegtől függően egyszer szájon át kell bevenni. [2]
Egyszer, az influenza tüneteinek megjelenését követő első 48 órában [15] .
A II-es fázisú vizsgálatban a baloxavir-recipiensek 2,2%-ánál és a III-as fázisú vizsgálatban a baloxavir-recipiensek körülbelül 10%-ánál a fertőző influenzatörzs rezisztenssé vált a gyógyszerrel szemben az izoleucin-38 szubsztitúciót mutató polimerázfehérje-változatok, különösen az I38T miatt. I38M vagy I38F mutációk [16] . A rezisztens törzsek megjelenése a direkt vírusellenes gyógyszerek tipikus jelensége, és folyamatos ellenőrzés alatt áll. [17]
A baloxavir marboxil nem szedhető a gyógyszer összetevőivel szembeni túlérzékenység esetén, többértékű kationokat tartalmazó hashajtókkal vagy antacidokkal, valamint vasat, cinket, szelént, kalciumot, magnéziumot tartalmazó étrend-kiegészítőkkel együtt; laktóz intoleranciával, laktázhiánnyal, glükóz-galaktóz malabszorpcióval; 12 év alatti gyermekek. [3]
A baloxavir marboxil egyszeri adagjának bevétele után gyakori mellékhatások közé tartozik a hasmenés, hörghurut, megfázás, fejfájás és hányinger [13] [14] [8] . Az influenzavírusra kifejtett specifikus hatása miatt kedvező biztonsági profillal rendelkezik – a klinikai vizsgálatok során a baloxavir szedése során a nemkívánatos események mennyiségileg ritkábban fordultak elő, mint a placebo-csoportban. [3]
A baloxavir marboxil szedését olyan mellékhatások kísérték, mint: hasmenés 3%, bronchitis 3%, hányinger 2%, arcüreggyulladás 2% és fejfájás 1%. Ezeknek a mellékhatásoknak a gyakorisága a placebo-csoportban 4%, 4%, 3%, 3% és 1% volt. [négy]
A baloxavir marboxil egy prodrug – olyan anyag, amely a szervezetben baloxavirrá alakul – a cap - dependens endonukleáz inhibitora , amely egy influenzavírus-specifikus enzim az RNS-polimeráz komplexében, amely a vírus transzkripciójához szükséges . Ellentétben a neuraminidáz inhibitorokkal ( oszeltamivir , zanamivir , peramivir és laninamivir ), amelyek megakadályozzák az új virionok leválását a fertőzött sejtek felszínéről, ezáltal korlátozva a fertőzés terjedését a szervezetben, a baloxavir gátolja az influenzavírus replikációját . A molekula gátolja az mRNS -szintézis beindulását , a vírusszaporodás első szakaszát a sejtbe jutást követően, aminek következtében lehetetlenné válik a vírusrészecske kialakulásához szükséges fehérjék képzése [18] .
A baloxavir-marboxil a policiklusos családba tartozó szubsztituált piridon-származék, amelyet felfedezője, Shionogi and Co., számos módon kémiailag szintetizált. Japánból (valamint mások); Shionogi jelentések 2016 és 2019 között többször megjelentek a japán szabadalmi irodalomban, betekintést engedve a lehetséges alkalmazható ipari szintézis módszerekbe [19] [20] [21] [22] [23] [24] .
A baloxavir-marboxil (BXM) egy prodrug, amelynek hatóanyaga, a baloxavirsav (BXA) gyorsan felszabadul in vivo, mivel a BXM hidrolízisét arilacetamid-dezacetilázok katalizálják a vérsejtekben, a májban és a vékonybél lumenében [25] [26 ] ] [27] . A Shionogi és mások publikációiban a felfedezés és a fejlesztés idején (az USAN elnevezést megelőzően) a BXM és BXA vegyületszámai S-033188 és S-033447 voltak [28] .
A japán Egészségügyi, Munkaügyi és Jóléti Minisztérium (JMHLW) és az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) jóváhagyta a baloxavir-marboxilt hatékonyságának és biztonságosságának bizonyítékai alapján, két klinikai vizsgálatban felnőtteknél és 12 év feletti influenzás gyermekeknél (CAPSTONE). -1 és CAPSTONE-2). [3] [29]
A CAPSTONE-1 egy III. fázisú randomizált, kettős-vak, multicentrikus, III. fázisú vizsgálat, amely a baloxavir hatékonyságát és biztonságosságát értékelte az influenza kezelésére felnőtteknél és serdülőknél kockázati tényezők nélkül. A CAPSTONE-1-et az Egyesült Államokban és Japánban végezték. összesen 1064 beteg. Az elsődleges hatásossági végpont a vizsgálat során a kezelés kezdetétől mind a 7 influenzatünetig (köhögés, torokfájás, fejfájás, orrdugulás, láz vagy hidegrázás, izom- vagy ízületi fájdalom és gyengeség) a beteg legalább 21,5 órán keresztül hiányzónak vagy jelentéktelennek értékelte. A vizsgálat eredményeként a baloxavir átlagosan 54 óra alatt enyhítette a szisztémás és légúti tüneteket, ami 33%-kal volt gyorsabb, mint a placebo (p<0,001). A baloxavirral kezelt betegeknél a vírusirtás leállásáig eltelt medián idő 24 óra volt, szemben az oszeltamivir-csoportban 72 órával (p < 0,001) és 96 órával a placebo-csoportban (p < 0,001). [3]
A CAPSTONE-2 egy multicentrikus, randomizált, kettős-vak, III. fázisú vizsgálat volt, amelyet a baloxavir placebóval vagy oszeltamivirrel szembeni hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére végeztek az influenza kezelésére olyan betegeknél, akiknél magas az influenza szövődmények kialakulásának kockázata. A vizsgálatban 1163 beteg vett részt. Baloxavirral kezelve a tünetek enyhüléséig eltelt idő 73 óra volt azoknál a betegeknél, akiknél fennáll az influenza szövődményeinek kockázata, ami 28%-kal gyorsabb, mint a placebónál. A baloxavir 48 órára csökkentette a vírus kiürülését a szervezetből, szemben a placebo és az oszeltamivir csoport 96 órájával (p<0,0001). A baloxavir-kezelés eredményeként a betegek 2,8%-ánál fordult elő influenza szövődmény, szemben a placebo-csoport 10,4%-ával (p<0,0001). [29]
A kockázati tényezők nélküli influenzás betegeken végzett baloxavir-vizsgálatok eredményei alapján metaanalízist tettek közzé, amely 22 vizsgálatot tartalmazott, összehasonlítva a neuraminidáz-gátlókkal (oszeltamivir, zanamivir, peramivir, laninamivir). A baloxavirról azt találták, hogy más vírusellenes gyógyszerekkel összehasonlítva hatékonyabban szabályozza a vírusterhelést (a vírusürítés megszűnéséig eltelt idő és a vírus titerének változása 24 óra elteltével a kiindulási értékhez képest). A baloxavir biztonságossági profilja hasonló a neuraminidáz-gátlókéhoz. [harminc]
A baloxavir marboxil biztonságosságát és hatásosságát influenza expozíció utáni otthoni profilaxisban egy randomizált, kettős, placebo-kontrollos vizsgálat támasztja alá, amelyben 750 olyan személy vett részt, minden korosztálytól, köztük 12 év alatti gyermekektől, akik érintkezésbe kerültek influenza a családjukban, egyszeri adag baloxavirt vagy placebót kaptak [5] . A 750 emberből 374 baloxavirt, 375 pedig placebót kapott. [5] . A vizsgálat elsődleges végpontja az 1. és 10. nap között megerősített influenzadiagnózissal rendelkező, beteg háztartásban élők aránya volt [5] . A baloxavir-marboxilt kapók közül csak 1%-nál alakult ki influenza, szemben a placebo-csoport 13%-ával. [5] .
2018 októberében az FDA bejelentette a Xofluza influenza elleni alkalmazásának jóváhagyását, és arról számolt be, hogy a gyógyszer biztonságosságát és hatásosságát két randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatban igazolták 1832 betegen, akiknek baloxavir marboxilt, placebót vagy más vírusellenes kezelést írtak fel az influenza tüneteinek megjelenésétől számított 48 órán belül. Mindkét vizsgálatban a Xofluzával kezelt betegeknél csökkent a tünetek megjelenéséig eltelt idő a placebóval kezelt betegekhez képest. A második vizsgálatban nem volt különbség a tünetek időzítésében a Xofluzát kapó és más influenzakezelésben részesülő betegek között. [31]
Bár a COVID-19-re vonatkozóan tanulmányozzák , 2020. április 8-án nincs publikált bizonyíték a használatára [32] [33] .
| Vírusellenes szerek szisztémás használatra - ATC- J05 | ||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ATC besorolás szerint | ||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||
| Egyéb besorolatlan gyógyszerek | ||||||||||||||||||||||||||