A 3' -nem transzlált régió (3'-UTR , angolul 3'-untranslated region, 3'-UTR ) az mRNS nem kódoló régiója , amely a kódoló régió után a 3'-végén helyezkedik el . A transzkriptum 3'-UTR-jének megfelelő DNS -régió ugyanaz a neve [1] . A 3′-UTR részt vehet a transzlációs hatékonyság és az mRNS stabilitás szabályozásában, tartalmazhat poliadenilációs szignálokat [2] és mikroRNS - kötő helyeket , valamint számos egyéb szabályozó funkciót is elláthat.
A 3'-UTR hossza 60-4000 nukleotid lehet . A 3'-UTR átlagos hossza emberben körülbelül 800 nukleotid, míg az 5'-UTR átlagos hossza 200 nukleotid [3] . Figyelemre méltó, hogy a 3′-UTR teljes hossza emberben több mint kétszerese más emlősökben tapasztalhatónak , ami azt jelzi, hogy az emberben több szabályozóelem van, mint más emlősökben [4] . A bázisok összetétele a 3'- és 5'-UTR-ben is különbözik. Így a G + C tartalma magasabb az 5'-UTR- ben, mint a 3'-UTR-ben. Ez a különbség különösen szembetűnő a melegvérű gerincesek mRNS-ében, ahol az 5'-UTR-ben 60%, a 3'-UTR-ban pedig 45% a G+C [5] [6] .
A 3'-UTR hosszát és másodlagos szerkezetét nagymértékben meghatározza, hogy részt vesz a transzkriptum 5'-vége és a 3'-vége közötti kölcsönhatásokban (lásd alább), és gyakran a hosszú 3'-UTR-ek jelentős szerepet játszanak. hatása a génexpresszióra . 1996-ban kimutatták, hogy a 3'-UTR mRNS 19-ről 156 nukleotidra való növelése 45-szörösére csökkenti az expressziót, függetlenül a beillesztett nukleotidok orientációjától, génjétől vagy szekvenciájától. Ez azt jelzi, hogy a 3'-UTR hossza fontos az mRNS expressziójában. Egy másik tényező, amely meghatározza a 3'-UTR hosszának fontosságát, a 3'- és 5'-UTR-ek kölcsönhatása mellett, a 3'-UTR azon képessége, hogy kölcsönhatásba léphessen miRNS -ekkel , olyan speciális szabályozó RNS -molekulákkal , amelyek elnyomják a transzlációt. lásd alább további részletekért). Ezek a kölcsönhatások speciális helyeken mennek végbe, amelyek nagyobb arányban fordulnak elő a hosszú 3′-UTR-ekben, így a hosszú 3′-UTR-nek erősebb gátló hatása lehet a transzlációra. Így összehasonlították a 3'-UTR hosszát és a rajta lévő mikroRNS-kötő helyek számát a riboszómális fehérjék génjeiben és a neurogenezisben részt vevő génekben . Kiderült, hogy a riboszómális 3′-UTR gének rövidebbek és kevesebb specifikus mikroRNS-kötőhellyel rendelkeznek, míg a neurogenezisben részt vevő génekben éppen ellenkezőleg, a 3′-UTR hosszabb, és sok specifikus mikroRNS-kötő helyet tartalmaz. Nézzünk egy másik példát. A Hip2 gén alternatív 3′-UTR-eket használ az expresszió rugalmas szabályozására (erről a jelenségről lásd alább). Ennek a génnek a hosszabb lehetséges 3'-UTR-je konzervált kötőhelyeket tartalmaz két aktivált T-sejtekben expresszált miRNS számára . Aktiváláskor a hosszabb 3'-UTR-t tartalmazó transzkriptum relatív expressziója csökkent, és a teljes fehérje expresszió nőtt, mivel rövidebb 3'-UTR-ekkel rendelkező mRNS-ek expresszálódnak, amelyek nem tartalmaztak kötőhelyet a gátló miRNS-ekhez. Azt is kimutatták, hogy a 3′-UTR hossza attól függ, hogy vannak-e benne olyan szabályozó elemek, mint az AU-gazdag elemek ( ARE ) (további részleteket lásd alább) [4] .
Általánosságban elmondható, hogy a hosszú 3'-UTR-ek viszonylag alacsony expressziós szinttel társulnak, amint azt azok a kísérletek mutatják, amelyek egyetlen fehérje izoformáinak expresszióját hasonlították össze , amelynek mRNS-ei csak a 3'-UTR hosszában különböztek. Az SLC7A1 gén két különböző 3'-UTR-rel rendelkező mRNS-ben expresszálódik, a hosszabbik további mikroRNS-kötő helyet tartalmaz. Ennek a génnek a funkcionális polimorfizmusa az endothel diszfunkció megjelenésével és a magas vérnyomásra való örökletes hajlammal jár . Érdekes módon az ilyen rendellenességek megnyilvánulásáért felelős allél általában hosszabb 3'-UTR-ral rendelkezik, ezért expressziós szintje alacsonyabb, mint a vad típusú allélé , amelynek rövidebb a 3'-UTR [4] .
Az 5'-UTR-ekkel ellentétben a 3'-UTR-ek viszonylag kevés intront tartalmaznak (körülbelül 5%). Egyes emlős gének, amelyek egy összeillesztett transzkriptumból származó reverz transzkripcióból származnak , intronokat tartalmaznak a 3'-UTR-ben, amelyek csökkentik ezeknek a géneknek az expresszióját, és transzkriptumukat az NMD (azaz megszakítási) útvonalra irányítják. Az intronoknak a 3'-UTR-ben a génexpresszióra gyakorolt negatív hatása megmagyarázhatja alacsony eloszlásukat ebben a régióban. Ezenkívül azt találták, hogy egyes transzkriptumok csak a 3'-UTR-ben lévő intron jelenlétében képesek kötődni a miRNS-hez, ami szintén elnyomja a génexpressziót. Ez azt mutatja, hogy a 3′-UTR intronjainak különböző kivágása lehetővé teszi az izoforma-specifikus mikroRNS-közvetített szabályozást, amely szövetspecifikus módon hajtható végre [7] .
Úgy tűnik, a 3'-UTR másodlagos szerkezete sokkal nagyobb jelentőséggel bír, mint korábban gondoltuk. Nemcsak a 3'-UTR hossza fontos, hanem másodlagos szerkezete is, és az azt megváltoztató mutációk megzavarhatják a génexpressziót. 2006-ban 83, különböző betegségekkel összefüggő 3′-UTR variánson végeztek vizsgálatot, és összefüggést állapítottak meg e variánsok funkcionalitása és az előre jelzett másodlagos szerkezet változásai között [8] .
A 3′-UTR másodlagos szerkezetét nehéz megjósolni, mivel számos, hozzá kötődő fehérjefaktor jelentősen befolyásolhatja a térszerkezetét. Ezek a faktorok megváltoztathatják azt az mRNS redő pusztulása miatt, vagy kölcsönhatásba léphetnek más tényezőkkel, aminek következtében az mRNS hurokba záródhat. Az expressziót befolyásoló másodlagos szerkezeti elemek leggyakoribb példája a hajtű , és az RNS-kötő fehérjék a 3'-UTR hajtűihez kötődnek. Az agyból származó neurotróf faktor (BDNF ) átirata egy hosszú hajtűt tartalmaz, amely a neuronokban a kalciumjelekre adott válaszként az mRNS stabilitásáért felelős . Feltételezhető, hogy a hajtű kényelmes platform számos RNS-kötő fehérje, nem kódoló RNS és poliadenilációs szignál kölcsönhatására Ca 2+ -ra válaszul . A TNFα transzkriptum 3'-UTR-ja tartalmazza az ARE elemet , amely hajtűt képez, amely képes módosítani ennek a régiónak a különböző fehérjékhez való affinitását (további részletekért lásd alább). Ezek a példák azt mutatják, hogy a 3'-UTR másodlagos szerkezetének fehérjékkel vagy más módon történő modulálása megváltoztathatja annak kötődési specifitását különböző transz' -faktorokhoz, ezáltal szabályozva a génexpressziót a transzkripció utáni szinten [9] .
Az alternatív poliadeniláció ( APA ) és az alternatív splicing két olyan mechanizmus, amelyek különböző mRNS-izoformák megjelenéséhez vezetnek, amelyek 3'-UTR-jukban különböznek egymástól . Az APA előfordulhat különböző poliadenilációs helyek és különböző terminális exonok jelenléte miatt ; A becslések szerint az APA-k az emberi gének ~50%-át használják fel. Ez a mechanizmus nagyon kényelmes az összetett organizmusok számára, mivel lehetővé teszi, hogy a transzkriptumok ugyanazt a fehérjét expresszálják, de a 3′-UTR által közvetített szabályozás eltérései miatt különböző szinteken és különböző térbeli helyeken. Az alternatív 3'-UTR-ek rendkívül fontosak a szövetspecifikus génexpresszióhoz, valamint a különböző fejlődési szakaszokban a változó expresszióhoz . Az ARA termékekben bekövetkezett jelentős változások számos ráktípusra jellemzőek . Az ARA fontos szerepet játszik a fehérje izoforma lokalizációjában is. A HuR gén fehérjeterméke egy ARE-kötő fehérje, amely számos ARE-tartalmú mRNS stabilizálásában vesz részt. Az ARA-nak köszönhetően a HuR fehérjének számos változata képződik, amelyek expressziós szintjében különböznek, és bár ennek a fehérjének a transzkriptumainak túlnyomó többségében hiányzik az ARE, némelyikben még mindig vannak funkcionális ARE-k a 3′-UTR-ban. Ezek az ARE-k képesek megkötni a HuR-t, ezáltal pozitív visszacsatolási szabályozást biztosítanak. Így az alternatív 3'-UTR-ek alkalmazása lehetővé teszi egyetlen gén fehérjetermékeinek még nagyobb változatosságát [10] .
A mikroRNS -ek rövid, egyszálú, nem kódoló , endogén eredetű RNS -molekulák, amelyek körülbelül 20 nukleotid hosszúak. Kölcsönhatásba lépnek a cél-mRNS-ekkel a komplementaritás elve szerint, és általában blokkolják a célpont transzlációját, vagy pusztulást okoznak. A mikroRNS-mRNS kötőhelyek általában az utóbbi 3'-UTR-jában találhatók, bár néhányuk az 5'-UTR-ban, sőt a kódoló régióban is található. A mikroRNS-ek gyakran eltérően expresszálódnak a szövettípustól és a fejlődési stádiumtól függően , és az összes génre jellemző folyamatokban részt vevő géneknek szelektíven kerülniük kell a mikroRNS-ekkel részben komplementer szekvenciákat a transzkriptumokban, vagyis el kell kerülniük a mikroRNS-kötő helyek jelenlétét. Ez a szelektív elkerülési folyamat óriási hatással van a 3′-UTR fejlődésére [11] .
A transzkriptum stabilitásának megváltoztatása lehetővé teszi az expresszió gyors szabályozását a transzláció sebességének megváltoztatása nélkül. Ez a mechanizmus fontos olyan létfontosságú folyamatokban, mint a sejtnövekedés és differenciálódás , valamint a környezeti feltételekhez való alkalmazkodás. Az mRNS stabilitását szabályozó, leginkább tanulmányozott szabályozó elemek az AU-ban gazdag elemek ( ARE -k ), amelyek egyes gének mRNS-ének 3'-UTR-jában helyezkednek el . Ezek az elemek 50-150 nukleotid méretűek, és általában az AUUUA-pentanukleotid több másolatát tartalmazzák [12] .
Megállapították, hogy az ARE-k szekvenciái különböznek, és az ARE-k 3 osztályát különböztetik meg az AUUUA motívumok száma és elrendezése alapján:
Az ARE-k fehérjékhez kötődnek ( ARE -binding proteins, ARE-BP ), amelyek általában hozzájárulnak az mRNS elpusztításához különböző intra- és extracelluláris jelekre válaszul, bár néhányuk szabályozza a transzlációt . Az ARE-k szabályozzák a citokineket , növekedési faktorokat , tumorszuppresszor géneket , protoonkogéneket és olyan gének expresszióját, amelyek fehérjetermékei részt vesznek a sejtciklus szabályozásában , például ciklinek , enzimek , transzkripciós faktorok , receptorok és membránfehérjék gének expresszióját . Az ARE-t tartalmazó gének ezen sokfélesége jelzi a transzkriptum stabilitásának fontosságát a génszabályozásban [12] . Az mRNS stabilitásának megváltoztatása mellett az ARE-k transzlációt is aktiválhatnak, bár ez a mechanizmus kevésbé gyakori és kevésbé jól ismert [13] .
Egy másik elem, amely szabályozza a transzkriptum stabilitását, a nemrégiben felfedezett GU-gazdag elem (GRE) . Kölcsönhatásba lép a CUGBP1 -vel , egy RNS-kötő fehérjével, amely elősegíti a hozzá kapcsolódó mRNS lebomlását [13] .
A poliadeniláció az a folyamat, amikor egy sor adenozint (vagyis egy poli(A)-farkot) adunk egy éretlen RNS-transzkriptum 3'-végéhez [13] . Megállapítást nyert, hogy a 3′-UTR olyan elemeket tartalmaz, amelyek szabályozzák ezt a folyamatot. Így kimutatták, hogy a transzkriptum 3'-végétől 20-30 nukleotid távolságra lévő összes poliadenilációs mRNS, amelyhez a poli(A) farok kapcsolódik, tartalmazza az AAUAAA szekvenciát, egy poliadenilációs szignált (poliadenilációs jelek ). közeli sorozatok is lehetnek, például AU /GUAAAA vagy UAUAAA). Ezt követően kiderült, hogy bár az AAUAAA szekvencia feltétlenül szükséges a poliadenilációhoz, vannak olyan elemek, amelyek nélkül a poli(A) farok normál rögzítése lehetetlen. Pontosabban, egy GU-ban gazdag szekvenciát azonosítottak közvetlenül az AAUAAA után a 3'-vég felé (ezt angol downstream szekvenciaelemnek, DSE -nek is nevezik ), valamint egy speciális szekvenciát, amely közvetlenül az AAUAAA előtt található ( angol felfelé irányuló szekvenciaelem, USE ). . Ezek az elemek nem csak az emlősök , hanem az összes eukarióta számára is megmaradtak . A poliadenilációhoz a vágás helyén, a transzkriptum 3′ végén található nukleotidok is fontosak (a poli(A) farok a törés után ehhez a helyhez kapcsolódik). Így a 3′-UTR kulcsfontosságú szerepet játszik a poliadenilezés folyamatában [14] .
A 3'-UTR alapvető szerepet játszik az mRNS maszkolási folyamatában . Az mRNS maszkolása például az oogenezis és a spermatogenezis során következik be, amikor az e folyamatok során szintetizált mRNS nem transzformálódik fehérjévé, hanem inaktív állapotban tárolódik, esetenként meglehetősen hosszú ideig. A megtermékenyítés és a korai embriogenezis során az anyai mRNS-ek lelepleződnek, és ezekből szintetizálódnak a szükséges fehérjék. Az mRNS elfedése és tárolása egy felnőtt szervezet differenciálódó szomatikus sejtjeiben is megtörténik hosszú ideig [15] .
Az mRNS-maszkolás jelenségét először a Spisula solidissima kéthéjú kagylóban tanulmányozták 1990-ben. Kiderült, hogy petesejtekben nagy mennyiségű, a ribonukleotid-reduktáz és a ciklin A kis alegységét kódoló maszkolt mRNS tárolódik . Kimutatták, hogy amikor az mRNS maszkolt állapotban van, maszkoló fehérjék komplexe kapcsolódik a 3'-UTR helyéhez. Kiderült az is, hogy a maszkolt mRNS-ek poli(A) farka erősen lerövidült, 200-250 adenil - maradékról 20-40-re. Az mRNS felfedésekor a maszkoló fehérjék foszforilálódnak , aminek eredményeként a sapka felszabadul a blokkoló fehérjéről, és stimulálódik az mRNS citoplazmatikus poli(A) polimeráz általi poliadenilációja , helyreállítva a hosszú poli(A) farkot, ami szükséges hatékony fordítás [16] .
A 3'-UTR néha részt vesz egy ritka, de funkcionálisan fontos aminosav , a szelenocisztein polipeptidláncba való beépülésének folyamatában . A szelenociszteinnek nincs speciális kodonja, és a Sec tRNS az UGA terminációs kodonhoz kapcsolódik, de csak akkor, ha azt egy speciális szelenocisztein inszerciós szekvencia - SECIS - követi , amely a másodlagos szerkezet jellegzetes elemét képezi. A SECIS jelentős távolságra (akár 200 nukleotidra) is elhelyezkedhet az UGA-tól, archaeákban és eukariótákban pedig az mRNS 3'-UTR-jában lokalizálódik [17] [18] .
Az NMD ( nonsense-mediated decay ) hatékony mechanizmus a nem funkcionális mutáns transzkriptumok megsemmisítésére . Ennek a mechanizmusnak a hatékonyságát általában az határozza meg, hogy a mutáció hol helyezkedik el az exon junctionhoz képest, de a 3'-UTR is szerepet játszhat. A transzláció befejeződésének mechanizmusa a korai stopkodonoknál a terminátor kodon és a PABPC1 poli(A)-kötő fehérje közötti távolságtól függ . Kimutatták, hogy a stopkodon és a poli(A) farok közötti távolság növekedése kiváltja az NMD-t, és a 3'UTR térszerkezetének változásai módosíthatják az NMD-t [8] .
Ismeretes, hogy az mRNS a poli(A) farokhoz kötődő speciális fehérjék kölcsönhatása miatt képes gyűrűvé záródni (circularizáció) , megkönnyítve az eIF4F faktor kötődését a sapkához . Ennek eredményeként az mRNS zárt formát ölt, a transzlációs iniciáció stimulálódik, és a transzlációs hatékonyság nő. Bizonyos esetekben azonban ugyanazon mRNS 5'-UTR és 3'-UTR kötődhet egymáshoz. Például a humán p53 gén mRNS -ének vannak olyan régiói az 5'-UTR-ban és a 3'-UTR-ben, amelyek komplementerek egymással. Egymáshoz és az RPL26 transzlációs faktorhoz kötve növelik a p53 fehérje transzlációjának hatékonyságát válaszul a DNS -károsodásra [8] .
Különböző humán gének mRNS-einek elemzése kimutatta, hogy az 5'-UTR tartalmazza azt a motívumot , amely specifikusan kölcsönhatásba lép a mikroRNS-ek 3'-végeivel, míg sok ilyen mRNS-nek van egy helye, amely komplementer a 3'-UTR-rel az 5'-végen. . További vizsgálatok kimutatták, hogy az 5'-UTR kötődése a miRNS -hez megkönnyíti az mRNS 5'-végének kötődését a 3'-véghez, és az olyan mRNS-ek, amelyek aktivitását a miRNS erősen meghatározza, mindkét UTR-en előre látható kötőhelyekkel rendelkeznek. Az ilyen mRNS-eket miBridge-nek nevezik. Azt találták továbbá, hogy ezeknek a kötőhelyeknek az elvesztése csökkentette a transzkriptum transzláció miRNS-vezérelt represszióját. Így azt találtuk, hogy az UTR egymáshoz kötő helyek szükségesek az mRNS transzláció elnyomásához. Ez azt jelzi, hogy az 5′-UTR és a 3′-UTR komplementer kölcsönhatása szükséges a génexpresszió pontos szabályozásához [9] .
A bakteriális mRNS 5' és 3' nem transzlálódó régiókat is tartalmaz [19] [20] .
Az eukariótáktól eltérően a hosszú 3'-UTR-ek ritkán fordulnak elő a baktériumokban, és kevéssé ismertek. Néhány baktérium, különösen a Salmonella enterica azonban ismert, hogy mRNS-eket tartalmaz eukarióta-szerű hosszú 3'-UTR-ekkel ( S. enterica esetében ez a hilD mRNS ). Feltételezhető, hogy a hilD 3′-UTR-ek különféle funkciókat látnak el, különösen befolyásolják mRNS-eik forgalmát, mivel ezeknek a régióknak a deléciója a megfelelő mRNS-ek mennyiségének növekedését okozta [21] .
Sok archaea mRNS-ében is vannak nem lefordított régiók . Különösen a Methanococcus jannaschii metanogén archaea 5'- és 3'-UTR mRNS-ében (a Methanopyrales és Methanococcales rendek többi képviselőjében ) a SECIS elem található , amely felelős a szelenocisztein aminosavat a polipeptidláncba [22 ] .
Megállapítást nyert, hogy a legtöbb haloarchaea , valamint a Pyrobaculum és a Sulfolobus mRNS-éből hiányzik egy kifejezett 5'-UTR, de az archaeán metanogének mRNS -e hosszú 5'-UTR-rel rendelkezik. Ebben a tekintetben feltételezhető, hogy a metanogén archaeákban a transzláció iniciációs mechanizmusa eltérhet e tartomány többi képviselőjétől [23] . A haloarchaeális mRNS azonban tartalmaz 3'-UTR-eket, és ezek 3'-végei nem mennek keresztül a transzkripció utáni módosításon. Meglepő módon az 5'-UTR-t tartalmazó haloarchaeális transzkriptumokból hiányzik a Shine-Dalgarno szekvencia. A haloarchaea 3'-UTR-jának hossza 20 és 80 nukleotid között volt; nem azonosítottak konzervált szerkezeti motívumot és szekvenciát, kivéve a penta-U-nukleotidot a transzlációs terminációs régióban [24] .
Sok vírusban a transzláció iniciációja egy cap - független mechanizmussal történik, és az 5′-UTR-ban található IRES -elemeken keresztül [25] . Azonban egy másik cap-független transzlációs iniciációs mechanizmust találtak olyan vírusokban , amelyek nem kapcsolódnak az IRES-hez. Ez a mechanizmus számos növényi vírusban jelen van . Ebben az esetben egy speciális cap- független fordítási elem (CITE) található a 3′-UTR-ben. A CITE gyakran megköti a transzlációs faktorokat, például az eIF4F komplexet, majd komplementer kölcsönhatásba lép az 5'-véggel, transzlációs iniciációs faktorokat szállítva a kezdet helyére [26] .
Azokban a vírusokban, amelyek genomját pozitív polaritású egyszálú RNS-molekula képviseli , a 3'-UTR nemcsak a transzlációt befolyásolja, hanem a replikációban is részt vesz : ettől kezdődik a vírusgenom replikációja [27] ] .
A kanyaróvírus ( a Paramyxoviridae család Morbillivirus nemzetsége ) genomja egyszálú, negatív polaritású RNS-molekulából áll. Érdekes mechanizmust hoztak létre M és F génjére. Ezen gének mRNS-ei hosszú UTR-ekkel rendelkeznek; a teljes mRNS ~6,4%-át teszik ki. Bár ezek a gének közvetlenül nem vesznek részt a replikációban , az M gén 3'-UTR mRNS-e növeli az M fehérje expresszióját, és ezáltal kiváltja a genom replikációját. Ugyanakkor az F gén mRNS 5′-UTR-ja csökkenti az F fehérje képződését, és így elnyomja a replikációt [28] .
A 3′-UTR szerkezetének és működésének tanulmányozásakor a tudósok többféle módszert alkalmaznak. Még akkor is, ha egy adott 3′-UTR jelen van egy bizonyos szövetben, ahhoz, hogy teljes képet kapjunk a funkcióiról, elemezni kell az eltérő lokalizáció hatásait, meg kell határozni a működés időtartamát, le kell írni a kölcsönhatásokat a transz- szabályozó fehérjék, valamint a transzlációs hatékonyságra gyakorolt hatás [29] . Bioinformatikai módszerekkel , a primer szerkezet (vagyis a nukleotid szekvencia) elemzése alapján , egy adott 3'-UTR-ban kereshetünk ARE elemeket és mikroRNS kötőhelyeket. Kísérleti módszerek olyan szekvenciákat hoznak létre, amelyek kölcsönhatásba lépnek bizonyos transzregulátor fehérjékkel, és jelenleg a szekvenálási adatok és a kísérleti adatok alapján lehetséges kölcsönhatási helyeket találni bizonyos fehérjékkel egy adott transzkriptumban [30] . A 3'-UTR mutációinak mesterséges indukálásával , például a terminátor kodont, a poliadenilációs szignált vagy a 3'-UTR másodlagos szerkezetét érintő mutációkkal megállapítható, hogy ezekben a régiókban a mutációk hogyan vezethetnek transzlációs zavarokhoz, ill. betegségek megjelenése (a 3′-UTR-hez kapcsolódó betegségekről bővebben lásd alább) [31] . Mindezen módszerek segítségével tehát jobban megérthetjük a 3′-UTR cisz-szabályozó elemeinek szerkezetét és funkcióit, valamint a 3′-UTR-rel kölcsönhatásba lépő fehérjéket.
A 3'-UTR-t befolyásoló mutációk azért fontosak, mert egy ilyen mutáció számos gén expresszióját befolyásolhatja. Bár transzkripciós szinten a mutációk a specifikus allélt és a fizikailag kapcsolódó géneket érintik, mivel a 3'-UTR-kötő fehérjék is részt vesznek az mRNS feldolgozásában és a sejtmagból történő exportálásában. Így egy mutáció hatással lehet a nem rokon génekre [32] . Például az ARE mutációi az ARE-kötő fehérjék hibás működéséhez vezetnek, ami olyan betegségek kialakulásához vezet, mint a vérképzőszervek rosszindulatú degenerációja és a leukémia [33] [34] . A CTG trinukleotid megnövekedett tartalma a miotonin protein kináz gén 3'-UTR-jában miotóniás dystrophiát okoz . Egy tandem ismétlődésekből álló 3 kb-os retrotranszpozon beépülését a fukutin fehérje gén 3'-UTR- jába [ összefüggésbe hozták Fukuyama-típusú veleszületett izomdisztrófiával [29] . A 3′-UTR-ban lokalizált elemek változásai olyan emberi betegségek kialakulásához kapcsolódnak, mint az akut mieloid leukémia , alfa -talaszémia , neuroblasztóma , keratinopátia, aniridia , IPEX-szindróma , veleszületett szívhibák [31] . E betegségek némelyikének specifikus 3′-UTR elemekkel való kapcsolatát az alábbi diagram mutatja.