A klinikai vizsgálat emberek bevonásával végzett tudományos vizsgálat, amelyet egy új gyógyszer hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére vagy egy már ismert gyógyszer alkalmazási indikációinak kiterjesztésére végeznek. A klinikai kutatások új invazív (beleértve a sebészeti) és nem invazív kezelések és diagnosztikák hatékonyságát és biztonságosságát is vizsgálhatják.
A világszerte zajló klinikai vizsgálatok a gyógyszerfejlesztés szerves részét képezik, amely megelőzi a törzskönyvezést és a széles körű orvosi felhasználást. Klinikai vizsgálatok során egy új gyógyszert vizsgálnak, hogy adatokat szerezzenek annak hatékonyságáról és biztonságosságáról. Ezen adatok alapján a felhatalmazott egészségügyi hatóság dönt a gyógyszer nyilvántartásba vételéről vagy a regisztráció megtagadásáról. Az a gyógyszer, amely nem ment át klinikai vizsgálatokon, nem regisztrálható és nem hozható forgalomba [1] [2] [3] .
Egy új gyógyszer kifejlesztése során nem nélkülözhető a klinikai vizsgálatok, mivel az állatkísérletek és a biológiai modellek eredményeinek emberre extrapolálása csak általános formában lehetséges, néha pedig egyáltalán nem. Például az emberek farmakokinetikája (a gyógyszer bejutása a véráramba, eloszlása a szervezetben és a testen kívül) még a főemlősökétől is eltér . A preklinikai vizsgálatok elemzése azonban nagyon fontos a kialakulás valószínűségének és a mellékhatások jellegének felméréséhez, a kezdő dózis kiszámításához a gyógyszer tulajdonságainak emberben történő tanulmányozása érdekében [4] .
Klinikai vizsgálatok csak a preklinikai vizsgálatok (biológiai modelleken és laboratóriumi állatokon végzett vizsgálatok) során biztató eredmények megszerzése, valamint az etikai bizottság jóváhagyása és az adott ország felhatalmazott egészségügyi hatóságának pozitív döntése után kezdhetők meg. a tanulmányt tervezik [1] [2 ] [3] .
Kezdetben egy kísérleti gyógyszert kevés betegen és/vagy egészséges önkéntesen vizsgálnak. A biztonságosságára és hatásosságára vonatkozó adatok gyarapodásával növekszik a vizsgálatba bevont betegek száma, magát a gyógyszert pedig összehasonlítják az orvosi gyakorlatban már ismert és széles körben alkalmazott gyógyszerekkel.
Egyszerű vaknak nevezzük azt a vizsgálatot, amelyben a kutató tudja, hogy ki tartozik a tesztcsoportba és ki a kontrollcsoportba, de a csoportokban résztvevők ezt nem tudják . Ha sem a csoporttagok, sem a kutató nem tud a csoportokra osztásról, csak a külső vezérlő, akkor az ilyen vizsgálatot kettős vaknak nevezzük .
Az Amerikai Gyógyszerfejlesztők és Gyógyszergyártók Szövetsége szerint(PhRMA) az amerikai gyógyszergyárak által fejlesztésre felvett 10 000 gyógyszerjelöltből mindössze 250 kerül a preklinikai vizsgálatok stádiumába, ebből mindössze 5 jut a klinikai vizsgálatok stádiumába. A jelöltek közül csak egy válik gyógyszerré - széles körben lép be. orvosi gyakorlat [5] .
A metabolikus gyógyszereknek csak 11% -a, a központi idegrendszeri gyógyszerek 14% -a, a szívbetegségek 15%-a, a légúti gyógyszerek 20%-a, az onkológiai gyógyszerek 27%-a és a klinikai vizsgálatokba kerülő antibiotikumok 40%-a kapott forgalomba hozatali engedélyt az Egyesült Államokban [6]. .
2009-ben az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) 34 innovatív gyógyszert regisztrált, 2008-ban 31-et, 2007-ben 23-at [7] .
1979 és 2005 között a gyógyszerfejlesztés költsége 100 millió dollárról 1,3 milliárd dollárra nőtt [8] [9] .
Jelenleg egy innovatív gyógyszer kifejlesztése átlagosan 10-12 évig tart, és 0,8-1,2 milliárd dollárba kerül [10] .
Az elmúlt évtizedben a klinikai vizsgálatok eljárásai és tervezése sokkal összetettebbé vált. 1999-ről 2005-re az egy klinikai vizsgálaton belüli eljárások - elemzések, vizsgálatok stb. - száma 96-ról 158-ra nőtt (+65%). Ugyanakkor a felvételi arány (az egyre szigorúbb kiválasztási kritériumoknak megfelelő és a vizsgálatba bevont betegek száma) 75%-ról 59%-ra (-21%) csökkent, és csökkent a vizsgálatot befejező betegek száma. 69%-ról 48%-ra (-30%). A klinikai vizsgálatok időtartama 460-ról 680 napra nőtt (+70%) [11] .
2009-ben világszerte 17 057 klinikai vizsgálat indult [12] .
A vizsgálat megkezdése előtt a szponzoráló vállalat meghatározza, hogy mit fog vizsgálni ebben a tanulmányban. A klinikai vizsgálat célja általában egy olyan orvosi kérdés megválaszolása, mint például „segít-e az A gyógyszer a szívkoszorúér-betegségben szenvedő betegeken ?”.
A klinikai vizsgálatokban részt vevő betegek korlátozott mintájában kapott eredmények speciális statisztikai módszereknek köszönhetően átvihetők a szívkoszorúér -betegek teljes populációjára [4] . Az orvosbiológiai statisztikák területén dolgozó szakemberek mindig részt vesznek a klinikai vizsgálat tervezésében . Módszereket dolgoznak ki információgyűjtésre és - elemzésre , hogy a vizsgálat eredményeit reprezentatívvá tegyék . A teljes körű klinikai vizsgálatok megkezdése előtt általában feltáró vizsgálatok sorozatát végzik el. Ezek szükségesek a későbbi vizsgálatok megfelelő megtervezéséhez. A döntés, hogy egy vizsgált gyógyszert egy gyógyszerrel, több gyógyszerrel vagy placebóval kell-e összehasonlítani , és hogy mely betegcsoportokat vonják be a vizsgálatba, szakértők – a betegséget vizsgáló tudósok – ajánlásait is figyelembe veszik. mint szakértők a klinikai kutatás területén [4] .
A klinikai vizsgálatok lefolytathatók egy ország egy kutatóközpontjában, vagy lehetnek többközpontúak, és egyszerre több országban is lezajlanak.
A vizsgálat során a vizsgálók előre meghatározott jellemzők (kiválasztási kritériumok) szerint toborozzák a betegeket, és a vizsgálatban való részvétel során információkat gyűjtenek egészségi állapotukról (laboratóriumi eredmények, információ a vérben lévő gyógyszerkoncentrációról, az egészségi állapot változásának megléte vagy hiánya). és stb.). A kutatók ezután az összegyűjtött információkat az adatközpontba küldik, ahol azokat elemzik és statisztikailag összesítik.
Az adatelemzés a klinikai vizsgálat utolsó szakasza, amely megválaszolja a feltett kérdéseket, megerősíti vagy nem erősíti meg a statisztikai hipotézisek érvényességét , és néha lehetővé teszi újak megfogalmazását.
Példák a klinikai kutatási célokra:
A legtöbb tanulmány két gyógyszert hasonlít össze, néhány tanulmány pedig három vagy több gyógyszert hasonlít össze.
A vizsgálat célját, célkitűzéseit, felépítését, módszertanát , statisztikai szempontjait és felépítését a klinikai vizsgálati protokollnak nevezett dokumentum írja le [13] . A protokoll egyfajta lépésről lépésre szóló utasítás a vizsgálatot végző orvosok számára. A kutatóorvosoknak szigorúan be kell tartaniuk a protokollt. Ez garancia arra, hogy a vizsgálatot minden központban megfelelően végezzék el. A többközpontú klinikai vizsgálatok mindig egyetlen protokoll szerint zajlanak. A protokoll be nem tartása a kutatónak vagy kutatóközpontnak a kutatási programból való kizárását vonhatja maga után.
A klinikai vizsgálatokat egy szponzor finanszírozza – egy gyógyszergyártó cég, egy tudományos intézmény, egy kormányzati ügynökség stb. Ma a gyógyszergyártó cégek által szponzorált klinikai vizsgálatokat gyakran szerződéses kutatószervezetekhez adják ki.
A világ első tudományos alapokon nyugvó klinikai vizsgálatát a Gosport Tengerészeti Kórház főorvosa, James Lind végezte . A XVIII. század közepén bebizonyította, hogy a zöldek és a citrusfélék megakadályozzák a skorbut kialakulását [14] [15] .
A klinikai vizsgálatok, beleértve azok etikai vonatkozásait, sokáig nem voltak törvényileg szabályozva. Még a 20. század közepén is sok etikátlan vizsgálatot végeztek, amelyeket akkor joggal neveztek embertelen kísérleteknek. A legismertebb kísérletek a náci dachaui haláltáborban és a 731-es japán különítményben voltak [16] .
1932-ben az Egyesült Államok Egészségügyi Minisztériuma az alabamai Tuskegee-ben megkezdte a kezeletlen szifilisz természetes lefolyásának vizsgálatát 399 afroamerikainál (ez a tanulmány Tuskegee Syphilis Study néven ismert ) [17] . A betegeknek nem mondták el, hogy szifiliszben szenvednek, és azt sem közölték velük, hogy részt vesznek a vizsgálatban. A vizsgálat résztvevőinek azt mondták, hogy „rossz vérrel” fogják kezelni őket (a „rosszvérű” helyiek a szifiliszről, a vérszegénységről és még csak a fáradtságról is magyarázták). Kezdetben azt feltételezték, hogy a vizsgálat két szakaszban zajlik majd: az elsőben, amelynek időtartama 6-9 hónap, a kutatók beavatkozás nélkül figyelik a betegség lefolyását, a másodikban a betegek kezelést kapnak. ( Salvarsannal , higanykenőccsel ). Ezek a gyógyszerek nem voltak túl hatékonyak és súlyos mellékhatásaik is voltak, de akkoriban nem volt más.
Egy idő után azonban a Rosenwald Jótékonysági Alapítvány, amely a tanulmány finanszírozását ígérte, visszavonta ajánlatát. Nem volt pénz a betegek kezelésére szolgáló gyógyszerek vásárlására. Ezután a kutatók úgy döntöttek, hogy hasonló vizsgálatot végeznek, mint amit 1928-ban Norvégiában végeztek. A tanulmány során a tudósok több száz betegnél gyűjtöttek információkat a kezeletlen szifilisz lefolyásáról. Ez egy retrospektív tanulmány volt – a tudósok információkat gyűjtöttek azokról a szifiliszben diagnosztizált betegekről, akik egy ideje nem részesültek kezelésben. A Tuskegee kutatói úgy döntöttek, hogy elvégzik ugyanazt a vizsgálatot, de prospektívet, vagyis tudatosan kezelés nélkül hagyják a betegeket, és csak a betegség kialakulását figyelik meg [18] .
1947-ben kiderült a penicillin hatékonysága a szifilisz kezelésében, az orvosok országszerte sikeresen kezelték a szifiliszt. A Tuskegee-vizsgálatot azonban nem fejezték be, és nem változtattak a protokollon [18] .
Bár a vizsgálat kezdettől fogva nem volt etikus, a körülmények fokozatosan romlottak. Különösen azért, hogy a betegeket gerinccsapra kényszerítsék – ez egy fájdalmas és nem biztonságos diagnosztikai eljárás –, leveleket küldtek nekik, amelyekben azt írták, hogy ez "az utolsó lehetőség a különleges ingyenes kezelésre". Annak érdekében, hogy a résztvevők beleegyezzenek holttestük halála utáni boncolásába, ígéretet kaptak a temetés költségeinek megfizetésére [18] . Amikor országszerte elindították a szifiliszes betegek ingyenes kezelését célzó kormányzati programokat, a kutatók nem engedélyezték a betegek részvételét azokban [18] .
A vizsgálatot 1972-ig folytatták, majd egy médiaszivárgás miatt leállították (eredetileg azt feltételezték, hogy a vizsgálat akkor fejeződik be, amikor minden résztvevő meghalt és boncolást végeztek). Sok beteg ekkorra már belehalt szifiliszbe, sokan az általa okozott szövődményekbe.
Így a 20. század közepéig a klinikai vizsgálatokban részt vevők jogai semmilyen módon nem védettek. A betegek gyakran nem voltak tudatában annak, hogy részt vesznek a vizsgálatokban. Biztonságukat gyakran figyelmen kívül hagyták. A klinikai vizsgálatokban való szigorúan önkéntes részvétel normáját először 1947-ben a Nürnbergi Kódex , majd az Orvosi Világszövetség (WMA) Helsinki Nyilatkozata 1964-ben rögzítette. A Helsinki Nyilatkozat képezte minden későbbi ajánlás és szabályozás alapját, amelyek meghatározzák az orvosok emberi jogait és etikai kötelezettségeit a klinikai vizsgálatok során.
A jogi akadály az előzetes ellenőrzés formájában a gyógyszerek gyógyszerpiaci forgalomba hozatala előtt 1938-ig nem létezett. A betegek életükkel és egészségükkel fizettek a klinikai vizsgálatok lefolytatásának korszerű rendszerének hiányáért. Az első tiszta élelmiszerekről és gyógyszerekről szóló törvényt 1906-ban fogadták el. Meghatározta a nem megfelelő és hamisított "szabadalmazott" gyógyszereket, valamint megtiltotta azok előállítását, értékesítését és szállítását, de a törvény nem támasztott követelményeket a gyógyszerek hatékonyságára és biztonságosságára vonatkozóan.
A klinikai gyakorlatba 1935-ben bevezetett szulfa-gyógyszerek lettek a fertőzések elleni küzdelem első hatékony eszközei. 1937-ben az ME Massengill úgy döntött, hogy kiadja a gyógyszer folyékony formáját gyermekek számára. A szulfanilamid gyengén oldódik a közönséges oldószerekben, ezért különböző anyagokat vizsgáltak oldódása szempontjából, amelyek közül a dietilénglikol bizonyult a legalkalmasabbnak - mérgező oldószer, amely különösen a fagyállóban található . Preklinikai és klinikai vizsgálatokat nem végeztek. 1937 októberében az FDA 8 gyermek és 1 felnőtt beteg haláláról kapott jelentést a gyógyszer bevétele után. A gyártó cég 1100 táviratot küldött ki, rádió- és újságfigyelmeztetéseket adtak ki, és mind a 239 FDA-felügyelőt és a helyi rendőrséget felriadták. A vevők keresését a recepteken szereplő címek alapján szervezték meg. A kábítószert a lehető legrövidebb időn belül kivonták a forgalomból, de a már értékesített 107 ember életét követelte, többségük gyerek volt [4] .
1938-ban az Egyesült Államokban, az FDA nyomására, válaszul a szulfanilamid használatából eredő halálesetek sorozatára, elfogadták a Szövetségi Élelmiszer-, Gyógyszer- és Kozmetikai Törvényt, amely feljogosította az FDA-t a élelmiszerek, kozmetikumok és gyógyszerek. A gyártóknak most gyógyszerbiztonsági vizsgálatokat kellett végezniük, és adatokat kell benyújtaniuk az FDA-hoz felülvizsgálatra a forgalomba hozatali engedély megszerzése érdekében.
Az új törvény kibővítette az FDA hatáskörét és felelősségét a gyógyszerek címkézésének ellenőrzésével kapcsolatban. A „címkézés” alatt a törvény „minden címkét és egyéb írott, nyomtatott vagy grafikai anyagot bármely terméken, annak csomagolásán és burkolatán, vagy az ilyen terméket kísérően” ért. Az FDA bíróság elrendelte, hogy az „ilyen terméket kísérő” definíciót terjessze ki minden olyan nyomtatott információra, amely fizikailag nincs a termékhez csatolva és külön szállítva. A „kísérő” anyagok, mint a prospektusok, tudományos publikációk másolatai, éves jelentések, a kábítószerek tulajdonságaira vonatkozó nyilatkozatok „kísérőnek” minősülnek, és ennek megfelelően a téves címkézés a gyógyszerekkel kapcsolatos kijelentésekkel vagy információkkal kapcsolatos fontos tények szándékos mellőzése. a gyógyszerek biztonságossága és hatékonysága. Így az FDA már azelőtt megkezdte a hatékonysági állítások szabályozását és előzetes ellenőrzésének gyakorlását, hogy ezeket a feladatokat a törvény az FDA-ra ruházta volna [19] .
Az 1959-1961-ben kitört talidomid -katasztrófa azonban lendületet adott a klinikai vizsgálatok lefolytatására vonatkozó átfogó szabályok kidolgozásának . A kellő preklinikai és klinikai vizsgálaton nem esett át gyógyszert Európában elalvást elősegítő nyugtatóként és reggeli rosszullét elleni gyógyszerként kezdték árulni, terhes nők számára ajánlott. Az Egyesült Államokban a talidomidot nem jegyezték be, de a gyártó ingyenes mintákat küldött az orvosoknak, hogy eljussanak a betegekhez. Először Németországban, majd 40 másik országban kezdték feljegyezni a phocomelia ("fóka végtagok") eseteit - ez egy veleszületett fejlődési rendellenesség, amelyben a tubuláris csontok hibái figyelhetők meg, és normális vagy kezdetleges kezek és lábak képződnek, a testhez közel helyezkedik el, mint a fókákban.
1956 és 1962 között világszerte több mint 10 000 gyermek született talidomiddal összefüggő fejlődési rendellenességgel. A spontán phocomelia rendkívül ritkán alakul ki, és a legtöbb klinikus 1959 előtt nem találkozott ilyen esetekkel. A retrospektív vizsgálatok összefüggést találtak a talidomid terhesség alatti alkalmazása és a fejlődési rendellenességben szenvedő gyermekek születése között, de ezek az adatok nem tűntek kellően meggyőzőnek. Ezt követően a talidomidot szedő terhes nők terhesklinikáiban prospektív megfigyeléseket szerveztek, amelyek megerősítették, hogy az új gyógyszer a modern gyógyszeres terápia történetének legrosszabb tragédiáját okozta [4] .
A talidomidot 1998 óta számos vérrák kezelésére alkalmazzák, beleértve a mielóma multiplexet , valamint a lepra egyes súlyos formáit. A balesetek megelőzése érdekében komplex biztonsági és oktatási rendszert alakítottak ki, amely magában foglalja a felíró orvosok és a gyógyszert kapó betegek szigorú ellenőrzését. A betegeknek különösen a leghatékonyabb fogamzásgátlást kell alkalmazniuk , és tilos vért és spermát adni.
A talidomiddal történt tragédia után nyilvánvalóvá vált, hogy a gyógyszerforgalmat állami ellenőrzés mellett kell lebonyolítani, és a gyógyszer nyilvántartásba vételének alapja csak a teljes körű és objektív vizsgálatok során kapott eredmények, nem pedig a szubjektív. az egyes szakemberek véleménye.
Ennek eredményeként 1962-ben Estes Kefauver tennessee-i szenátor és Oren Harris, Arkansas képviselője törvényjavaslatot fogadott el az Egyesült Államokban. Ez lett az 1962-es Élelmiszer-, Gyógyszer- és Kozmetikai Törvény Kefauver-Harris módosítása, más néven a Gyógyszerhatékonysági Módosítás. A módosítás értelmében a gyártóknak bizonyítékot kellett szolgáltatniuk az FDA-nak a gyógyszer hatékonyságáról és biztonságosságáról, valamint pontos információkat kell szolgáltatniuk a mellékhatásokról, mielőtt jóváhagyást kérnének. Ezen túlmenően ez a törvény vezette be először azt a követelményt, hogy a klinikai vizsgálatban való részvételhez meg kell szerezni a páciens beleegyezését. 1962 óta egyetlen gyártó sem tudott gyógyszert regisztrálni a preklinikai és klinikai vizsgálatok adatait tartalmazó részletes regisztrációs dosszié nélkül.
Ezen túlmenően, mivel a törvény hatálybalépése előtt több ezer gyógyszert hagytak jóvá pusztán a biztonsági bizonyítékok alapján, az FDA kezdeményezte a korábban engedélyezett gyógyszerek hatékonyságának retrospektív értékelését (Drug Efficacy Study Implementation – DESI). 1984-ig az FDA 3443 gyógyszert értékelt, amelyek közül 2225 bizonyult hatásosnak, 1051 hatástalan, 167-et pedig elhalasztottak [19] .
Az 1960-as években számos európai országban törvényeket hoztak a gyógyszerek értékesítése feletti kötelező állami ellenőrzésről.
Fokozatosan, a már meglévő nemzeti gyógyszerek minőségi követelményei és az Orvosi Világszövetség (WMA) Helsinki Deklarációjának alapelvei alapján kialakultak és legalizálódtak az európai országokban a klinikai vizsgálatok lefolytatásának szabályai.
Egy idő után felismerték a klinikai vizsgálatok lefolytatására vonatkozó követelmények közelítésének szükségességét. 1990 áprilisában Brüsszelben találkozót tartottak az Egyesült Államok, Japán és az Európai Gazdasági Közösség képviselőinek. Ennek a találkozónak, amely később I. Nemzetközi Konferencia a Humán felhasználásra szánt gyógyszerek regisztrációjának műszaki követelményeinek harmonizációjáról , ICH-1 néven vált ismertté, célja a klinikai vizsgálatok végzésének általános szabályainak kidolgozása volt [20] . 1993-ban az Egyesült Államokban, Orlandóban (ICH-2) és 1995-ben a japán Yokohamában (ICH-3) tartottak hasonló találkozókat. 1996. május 1-jén egy nemzetközi szakértői csoport egyetlen dokumentumon végzett munkát. A szakértői csoport nevében terjesztett levél a „Nemzetközi harmonizált háromoldalú szabályok” Good Clinical Practice (ICH Harmonized Tripartite Guideline for Good Clinical Practice, rövidítve ICH GCP) című dokumentum szövegét tartalmazta, és felszólította a résztvevőket a harmonizációs folyamat, amely törvényi erőt biztosít [21] .
1997-ben az ICH GCP megkezdte működését az Egyesült Államokban, az EU-ban és Japánban [20] .
1998-ban Oroszország elfogadta az OST 42-51199 „Szabályok a magas színvonalú klinikai vizsgálatok elvégzésére az Orosz Föderációban”, amely az ICH GCP-n alapult [22] .
2005-ben Oroszországban az ICH GCP-vel azonos szöveget fogadtak el, mint a GOST R 52379-2005 Good Clinical Practice nemzeti szabványt [ 23] .
E szabvány betartásával a kapott eredmények megbízhatóak , és a betegek nincsenek kitéve indokolatlan kockázatoknak, tiszteletben tartják jogaikat és a személyes adatok bizalmas kezelését. „A szabványnak való megfelelés garanciát jelent a társadalom számára arra, hogy a kutatási alanyok jogait, biztonságát és jólétét védjék, összhangban a WMA Helsinki Nyilatkozatában lefektetett elvekkel, és hogy a klinikai vizsgálatok adatai megbízhatóak” [24] .
A klinikai vizsgálatok osztályozásának első módja a betegkezelés szokásos taktikájába, azaz a beteg vizsgálatára és kezelésére vonatkozó szabványos eljárásokba való beavatkozás.
A megfigyeléses vizsgálat olyan klinikai vizsgálat, amelyben a kutató egyszerűen csak megfigyeli az eseményeket a természetes lefolyásukban anélkül, hogy aktívan beavatkozna.
Ezzel szemben egy kontrollált fertőzési vizsgálat egészséges önkéntesek szándékos megfertőzését foglalja magában.
A beavatkozás nélküli vizsgálat („non-intervention study”) olyan vizsgálat, amelyben a gyógyszerkészítményt a szokásos módon, a forgalomba hozatali engedélyben meghatározott feltételek szerint írják fel. A beteg konkrét kezelési stratégiához való „kijelölésének” kérdése nincs előre eldöntve a vizsgálati protokollban. Ezt a kérdést a jelenlegi gyakorlatnak megfelelően határozzák meg, és a gyógyszer felírása egyértelműen elkülönül a beteg vizsgálatba vételéről szóló döntéstől. A betegeknél más diagnosztikai vagy monitorozási eljárást nem alkalmaznak, az összegyűjtött adatok elemzésére epidemiológiai módszereket alkalmaznak [25] .
Az intervenciós kutatás új, nem törzskönyvezett gyógyszerkészítmények, immunbiológiai szerek, orvosi berendezések vizsgálata, vagy olyan vizsgálat, amelyben a gyógyszert, immunbiológiai ágenst, gyógyászati eszközt a nyilvántartásba vett használati utasításban meghatározott feltételektől eltérő módon írják fel vagy alkalmazzák. (legyen szó új javallatról, új gyógyszeradagolásról, új beadási módról, új beadási módról vagy új betegkategóriáról).
Egy másik osztályozási módszer kritériuma a vizsgálat célja. Ezt az osztályozási módszert az Egyesült Államok Nemzeti Egészségügyi Intézete (NIH) javasolta, és hat különböző típusú klinikai vizsgálatot különböztet meg [26] :
Tanulmányterv – a vizsgálat általános terve, a vizsgálat lefolytatásának leírása [27] .
A megfigyeléses vizsgálatok fő típusai a kohorsz- és eset-kontroll vizsgálatok és mások [4] .
Vannak más típusú megfigyelési projektek is - például keresztmetszeti megfigyelési vizsgálat (egyszeri epidemiológiai vizsgálat) stb.
A klinikai vizsgálatok referenciaterve a randomizált, kontrollált, kettős vak vizsgálatok [4] .
A randomizációs eljárás azt jelenti, hogy a betegeket véletlenszerűen besorolják a kezelési csoportokba, és azonos esélyük van a vizsgálati vagy kontroll gyógyszeres kezelésre. A betegnek felírt kúra általában hatásos, függetlenül attól, hogy kapja-e a hatóanyagot vagy sem. Figyelembe kell venni a placebo hatást. Manapság két fő szabályozási technológiát alkalmaznak – a placebo kontrollt és az aktív kontrollt. A placebokontroll azt jelenti, hogy a kontrollcsoportba tartozó betegek placebót kapnak – olyan hatóanyagot nem tartalmazó készítményt, amely alakjában, színében, ízében, illatában teljesen utánozza a vizsgált gyógyszert. Ha a kontrollra aktív kezelési módszert alkalmazunk, akkor a vizsgált gyógyszert összehasonlítjuk a már ismert és ma már széles körben alkalmazott terápiával (ún. „arany standard”) [4] .
A kontrollcsoportba tartozó betegeknek placebót adni bizonyos etikai aggályokat vet fel, mivel ez korlátozhatja a jelenleg elérhető legjobb kezeléshez való jogukat. A placebo lehetőségei korlátozottak. Az Orvosi Világszövetség (WMA) Helsinki nyilatkozata előírja, hogy a placebót csak két esetben alkalmazzák:
A klinikai vizsgálatok során nagy jelentőséggel bírnak a pszichológiai vagy úgynevezett szubjektív tényezők. Például az, hogy a beteg tudja, hogy aktív gyógyszerrel kezelik, befolyásolhatja a terápia biztonságosságának és hatékonyságának értékelését. Az a kutatóorvos, aki meg van győződve az összehasonlított gyógyszerek valamelyikének előnyeiről, akaratlanul is a maga javára értelmezheti a betegek egészségi állapotának javulását, vagy megpróbálhatja a súlyosabb betegségben szenvedő betegnek az általa hatékonyabbnak ítélt kezelést felírni. A szubjektív tényezők hatásának minimalizálása érdekében vak kutatási módszert alkalmaznak.
Egyszerű vaknak nevezzük azt a vizsgálatot, amelyben a páciens nem tudja, a kutató pedig tudja, milyen kezelésben részesül. Ha sem a páciens, sem a kutató nem tud az előírt kezelésről, az ilyen vizsgálatot kettős vaknak nevezik.
A vakvizsgálatok minimalizálják a szándékos torzítások lehetőségét, a nem szándékosak pedig a csoportok közötti egyenlő arányú eloszlás lehetőségét [4] .
Protokoll - a tanulmány célját, célkitűzéseit, sémáját, módszertanát, statisztikai szempontjait és szervezetét leíró dokumentum [13] . Minden klinikai vizsgálat egy protokoll kidolgozásával kezdődik. Ez a klinikai vizsgálat legfontosabb dokumentuma.
Az erre felhatalmazott egészségügyi hatóságok és etikai bizottságok a protokoll tanulmányozása után értékelik a kitűzött tudományos feladatok és módszertani megközelítések megfelelőségét, a vizsgálatban résztvevők jogait védő intézkedések hatékonyságát, döntenek a klinikai vizsgálat lefolytatásának lehetőségéről. A vizsgálat során a protokoll útmutatóul szolgál a vizsgálók számára. Lehetővé teszi a kutatóközpontok munkájának egységesítését szerte a világon. A vizsgálat befejezése után a jegyzőkönyv a statisztikai elemzés alapja, és az a dokumentum, amely alapján a vizsgálatot az arra feljogosított egészségügyi hatóságok auditorai és felügyelői ellenőrzik.
Egy nagy tanulmány protokollja több éven keresztül is kialakítható, a munkában nemcsak a támogató cég munkatársai, hanem külső tanácsadók is részt vesznek.
Az egyesült államokbeli, japán és európai gyógyszergyártó cég által szponzorált klinikai vizsgálati protokoll formátuma és tartalma szabványos, és meg kell felelnie az ICH GCP előírásainak. Kanadában és Ausztráliában a szabályozók is követik munkájuk során az ICH irányelveit.
A tájékozott beleegyezés olyan folyamat, amely lehetővé teszi a páciens vagy egészséges önkéntes számára, hogy szabadon megerősítse a klinikai vizsgálatban való részvételi szándékát. A tájékoztatáson alapuló beleegyezés egy olyan dokumentum is, amelyet a vizsgálatban részt vevők (beteg és kutatóorvos) írnak alá. A kutatóorvos tájékoztatja a pácienst a klinikai vizsgálat minden olyan vonatkozásáról, amely befolyásolhatja a kísérletben való részvételről szóló döntést (előny, kockázat, időköltség, lehetséges mellékhatások stb.). Ezért az ilyen hozzájárulást tájékozottnak nevezik. Miután a klinikai vizsgálatban való részvétel minden szempontját elmagyarázták a potenciális kutatási résztvevőnek, a vizsgáló írásos tájékoztatást ad a páciensnek, amely leírja a vizsgálat részleteit (időtartam, eljárások, kockázatok, lehetséges előnyök stb.). A résztvevő ismét alaposan áttanulmányozza a dokumentumot, és eldönti, hogy aláírja-e a hozzájárulást vagy sem.
A kutatásban résztvevő bármikor indoklás nélkül kiléphet a vizsgálatból [28] .
A szponzoráló cég a klinikai vizsgálat megtervezésekor orvosbiológiai statisztikusok segítségével meghatározza, hogy hány beteget kell bevonni a vizsgálatba ahhoz, hogy statisztikailag szignifikáns eredményt kapjunk, amely az összehasonlított terápiák hatékonyságának különbségét mutatja. A betegek számát a vizsgálat megkezdése előtt határozzák meg, és ettől függ a vizsgálat költsége. A költségek alapján a szponzoráló cég dönt a vizsgálat célszerűségéről.
A statisztikailag szignifikáns eredmény eléréséhez szükséges betegek száma a betegségtől, a vizsgált paraméterektől, a tervezéstől stb. függ. Például egy új gyógyszer hatékonyságának kimutatása a gyógyíthatatlan áttétes veserák kezelésében egy placebo-kontrollos vizsgálatban kevesebb betegre van szükség, mint a jól gyógyítható petefészekrák placebo-kontrollos vizsgálatában. A helyzet az, hogy ha a beteg kezelés nélkül meg tud gyógyulni, akkor a javulás spontán esetei „elfedik” a terápia hatását. Annak érdekében, hogy pontosan ki lehessen választani a betegek azon részét, akiken a gyógyszer segített, nagyszámú beteget kell toborozni, és el kell választani őket azoktól, akik a szokásos kezelésnek köszönhetően felépültek. Ha a kezelés nélküli betegek egészségi állapota azonnal meredeken romlik, akkor a terápia hatása egy kis csoportban látható lesz - a hatékony kezelésben részesülők egészsége nem romlik azonnal.
Egy olyan vizsgálat jellemzőjét, amely klinikailag fontos különbségeket tár fel a vizsgált készítmény és az összehasonlító készítmény között (pl. a hatásosságban), ha van ilyen, a teszt erejének nevezzük. Minél nagyobb a betegek mintája, annál nagyobb a teszt ereje [29] .
A kis különbség megbízható kimutatásához több beteget kell toborozni. A betegek számának növelésével azonban statisztikailag is igazolható olyan kis eltérések megléte, amelyeknek már nincs klinikai jelentősége. Ezért különbséget kell tenni a statisztikai és a klinikai szignifikancia között.
A klinikai vizsgálatok számára és kapacitására vonatkozó követelmények országonként eltérőek. Például az amerikai FDA és az európai EMA megtagadja egy olyan gyógyszer regisztrációját, amelynek hatékonyságát és biztonságosságát két független, több ezer és 20 ezer beteg bevonásával 2-15 évig tartó, III. fázisú klinikai vizsgálat nem erősítette meg (a gyógyszertől függően). az orvostudomány területe). Oroszországban nincsenek ilyen követelmények, ezért engedélyezett olyan gyógyszerek értékesítése, amelyek kisszámú betegen csak egy vizsgálaton mentek át, például a Fortelizin gyógyszert Oroszországban regisztrálták egy klinikai vizsgálat eredményei alapján 54 beteggel. betegek [30] .
A preklinikai vizsgálatok közé tartoznak az in vitro vizsgálatok (laboratóriumi vizsgálatok kémcsövekben) és az in vivo vizsgálatok (laboratóriumi állatokon végzett vizsgálatok), amelyek során a vizsgált anyag különböző dózisait vizsgálják, hogy előzetes adatokat kapjanak a vizsgálat farmakológiai tulajdonságairól, toxicitásáról , farmakokinetikájáról és metabolizmusáról . drog. A preklinikai vizsgálatok segítenek a gyógyszergyártó vállalatoknak megérteni, hogy érdemes-e tovább vizsgálni egy anyagot. Humán vizsgálatok akkor kezdeményezhetők, ha a preklinikai vizsgálatokból származó bizonyítékok azt mutatják, hogy a gyógyszer alkalmazható a betegség kezelésére, ha a gyógyszer kellően biztonságos, és a vizsgálatok nem teszik ki az embereket szükségtelen kockázatnak.
A gyógyszerfejlesztési folyamatot gyakran a klinikai vizsgálatok négy fázisából álló sorozatként írják le. Mindegyik fázis külön klinikai vizsgálat, egy gyógyszer regisztrációja több vizsgálatot is igényelhet ugyanazon a fázison belül. Ha a gyógyszer az első három fázisban sikeresen átmegy a vizsgálatokon, akkor forgalomba hozatali engedélyt kap. A IV. fázisú vizsgálatok regisztráció utáni vizsgálatok.
| A klinikai vizsgálatok fázisainak áttekintése | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Fázis | elsődleges cél | Dózis | Akit végrehajtanak | Tipikus résztvevők száma | Siker arány [31] | Megjegyzések |
| Preklinikai | Nem humán vizsgálatok a hatékonyságra, a toxicitásra és a farmakokinetikai információkra | nincs korlátozva | kutató tudós | nem alkalmazható ( csak in vitro vagy állatkísérletek) | ||
| 0. fázis | Farmakokinetikai paraméterek: orális biohasznosulás, eliminációs felezési idő | nagyon kicsi, kevesebb, mint a terápiás | klinikai kutató | 10 fő | gyakran kihagyják az I. fázis javára | |
| I. fázis | Egészséges önkénteseken végzett tesztelés a biztonság értékelésére; magában foglalja a gyógyszer különböző dózisainak alkalmazását | gyakran kevesebb, mint a terápiás, növekvő dózissal | klinikai kutató | 20-100 egészséges önkéntes | kb. 70% | annak meghatározása, hogy a potenciavizsgálat biztonságos-e |
| fázis II | Betegvizsgálat a hatékonyság és a mellékhatások értékelésére | terápiás dózis | klinikai kutató | 100-300 megfelelő betegségben szenvedő beteg | kb. 33% | bármilyen hatás meghatározása; ebben a szakaszban nem várható terápiás hatás |
| fázis III | Betegvizsgálat a hatékonyság és a biztonságosság érdekében | terápiás dózis | klinikai kutató és személyi orvos | 300-3000 megfelelő betegségben szenvedő beteg | 25-30% | a terápiás hatás meghatározása; ebben a szakaszban némi hatás várható |
| fázis IV | Kutatás a használat megkezdése után | terápiás dózis | személyi orvos | akik személyes orvoshoz fordulnak | Nem | a hosszú távú hatások nyomon követése |
Az I. fázisú vizsgálatokban jellemzően 20-100 egészséges önkéntes vesz részt. Néha a gyógyszer magas toxicitása (például a rák és az AIDS kezelésére ) etikátlanná teszi az ilyen vizsgálatok egészséges önkénteseken történő elvégzését. Ezután a megfelelő betegségben szenvedő betegek részvételével végzik el. Az I. fázisú tanulmányokat jellemzően speciális intézményekben végzik, amelyek rendelkeznek a szükséges felszereléssel és speciálisan képzett személyzettel. Az I. fázisú vizsgálatok nyíltak lehetnek, és alapszintű kontrollokat is használhatnak. Ezen túlmenően, véletlenszerű besorolásúak és vakok lehetnek. Az I. fázisú vizsgálatok célja a tolerálhatósági, farmakokinetikai és farmakodinámiás paraméterek megállapítása , és esetenként előzetes biztonságossági értékelés [32] .
Az I. fázis során olyan mutatókat vizsgálnak, mint a felszívódás , eloszlás, metabolizmus, kiválasztódás , valamint az előnyös alkalmazási forma és a biztonságos adagolási szint. Az I. fázis általában néhány héttől 1 évig tart.
A vizsgálatban való részvételért díjazás jár.
Az I. fázisú vizsgálatok különböző típusai vannak:
Az I. fázisú vizsgálatok során a vizsgált készítmény farmakokinetikájának és farmakodinamikájának, valamint előzetes biztonságosságának értékelése után a szponzor cég nagyobb populáción (100-500 fő) fázis II vizsgálatokat kezdeményez.
A II. fázisú vizsgálatok többféleképpen is megtervezhetők, beleértve a kontrollált vizsgálatokat és az alapszintű vizsgálatokat. Az utókövetési vizsgálatokat általában randomizált, kontrollált vizsgálatokként végzik, hogy értékeljék a gyógyszer biztonságosságát és hatásosságát egy adott indikációban. A II. fázisú vizsgálatokat általában a betegek kis homogén (homogén) populációján végzik, szigorú kritériumok szerint kiválasztva.
E vizsgálatok fontos célja a III. fázisú vizsgálatok dózisszintjének és adagolási rendjének meghatározása. A II. fázisú vizsgálatok során a betegek által kapott dózisok általában (bár nem mindig) alacsonyabbak, mint a résztvevőknek az I. fázis során beadott legmagasabb dózisok. A II. fázisú vizsgálatok további kihívása a lehetséges végpontok, a terápiás rend (beleértve az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket) és azonosítása. egy célcsoport (például enyhe versus súlyos) további vizsgálatokhoz a II. vagy III. fázisban.
Néha a II. fázis IIA és IIB fázisra oszlik.
Néhány I. és II. fázisú vizsgálatot kombinálnak, hogy a gyógyszer hatékonyságát és biztonságosságát egyaránt teszteljék.
A II. fázisban kötelező a kontrollcsoport, amely összetételében és betegszámában nem tér el a vizsgált gyógyszert kapó csoporttól. A két csoportba tartozó betegeket nem, életkor és korábbi háttérkezelés tekintetében meg kell egyezni. Ugyanakkor az új gyógyszer hatékonyságát és tolerálhatóságát placebóval vagy más aktív gyógyszerrel hasonlítják össze, amely a betegség kezelésében az "arany standard" [32] .
A III. fázisú vizsgálatok randomizált, kontrollált, többközpontú vizsgálatok nagy betegpopulációval (300-3000 vagy több, a betegségtől és az országtól függően). Ezeket a vizsgálatokat arra tervezték, hogy megerősítsék a II. fázisban korábban értékelt biztonságosságot és hatásosságot egy adott javallatra egy adott populációban. A III. fázisú vizsgálatok egy gyógyszer vagy gyógyszer dózis-válasz hatását is vizsgálhatják, ha szélesebb populációban, változó súlyosságú betegségben szenvedő betegeknél vagy más gyógyszerekkel kombinálva alkalmazzák.
Néha a III. fázisú kísérletek akkor folytatódnak, amikor a regisztrációkat már benyújtották a megfelelő szabályozó hatósághoz. A gyártó ezt jellemzően azért teszi, hogy ne fossza meg a betegeket a kezeléstől abban az esetben, ha egy új gyógyszer jobb hatékonyságot mutat, mint a meglévők, különösen a halálozás csökkentését illetően. Ebben az esetben a betegek továbbra is kapják az életmentő gyógyszert, amíg azt be nem írják és forgalomba hozzák [33] . A kutatás folytatásának egyéb okai is lehetnek - például a szponzoráló cég vágya a gyógyszer alkalmazási indikációinak bővítésére (vagyis megmutatni, hogy a gyógyszer nemcsak a regisztrált javallatokra működik, hanem más indikációkra is, ill. más betegcsoportokban, valamint a biztonsággal kapcsolatos további információk megszerzése érdekében). Az ilyen jellegű tanulmányokat néha a IIIB fázisba sorolják.
A gyógyszer hatásosságát és biztonságosságát a III. fázisú vizsgálatok során igazolva a társaság elkészíti a gyógyszer úgynevezett regisztrációs dossziéját, amely ismerteti a gyógyszer preklinikai és klinikai vizsgálatainak módszertanát és eredményeit, a gyártás jellemzőit, összetételét. , lejárati dátum. Ezen információk összessége az úgynevezett "regisztrációs dosszié", amelyet a regisztrációt végző, felhatalmazott egészségügyi hatósághoz kell benyújtani (minden országnak megvan a sajátja) [32] .
A fejlett piacokon a széles körű klinikai felhasználásra vonatkozó ajánlás akkor tekinthető indokoltnak, ha az alábbi feltételek teljesülnek:
Az, hogy a harmadik fázisban tesztelt gyógyszerek közül mennyi kerül a piacra, az ország regisztrációs hatóságának követelményeitől és az orvostudomány területétől függ. A legalacsonyabb százalék az onkológiában van. A legszigorúbb szabályok az USA-ban vannak, ahol az FDA legfeljebb a gyógyszerek 25-30%-át engedélyezi. Az elmúlt években a sikeresen átment gyógyszerek aránya csökkent – ennek oka a hatékonyságuk és biztonságosságuk bizonyítására vonatkozó követelmények szigorodása [34] .
A IV. fázist posztmarketing kutatásnak is nevezik. Ezek olyan vizsgálatok, amelyeket a gyógyszer regisztrációját követően, a jóváhagyott indikációknak megfelelően végeznek. Ezek olyan vizsgálatok, amelyek nem szükségesek a gyógyszer regisztrációjához, de szükségesek a használat optimalizálásához. E vizsgálatok elvégzésének követelménye a szabályozó hatóságoktól és a szponzoráló vállalattól egyaránt származhat. E vizsgálatok célja lehet például a gyógyszer új piacainak meghódítása (például ha a gyógyszert nem vizsgálták más gyógyszerekkel való kölcsönhatás szempontjából). A IV. fázis fontos feladata a gyógyszer biztonságosságára vonatkozó további információk gyűjtése kellően nagy populáción hosszú időn keresztül.
A IV. fázis céljai közé tartozhat a kezelés olyan paramétereinek értékelése is, mint a kezelés időzítése, más gyógyszerekkel vagy élelmiszerekkel való kölcsönhatások, a standard kezelési kurzusok összehasonlító elemzése, a különböző korcsoportokba tartozó betegeknél történő alkalmazás elemzése, a gazdasági szempontok. a kezelés és a hosszú távú kezelési eredmények mutatói (a halálozási arány csökkenése vagy növekedése a gyógyszert hosszú ideig szedő betegek körében) [32] .
fázisú intervenciós vizsgálatokon túl (amelyekben a gyógyszert a regisztrált javallat szerint alkalmazzák, de a vizsgálati és betegkezelési sémát a vizsgálati protokoll határozza meg és eltérhet a rutin gyakorlattól) az alkalmazás engedélyezését követően a gyógyszer az országban, a regisztrációt követően megfigyeléses (beavatkozás nélküli) vizsgálatok végezhetők. Az ilyen vizsgálatok információkat gyűjtenek arról, hogy az orvosok hogyan használják a gyógyszert a napi klinikai gyakorlatukban, ami lehetővé teszi a gyógyszer hatékonyságának és biztonságosságának megítélését „valós élet” körülmények között.
Ha a IV. fázisú vizsgálatok vagy a regisztráció utáni megfigyeléses vizsgálatok során ritka, de veszélyes mellékhatásokat észlelnek, a gyógyszer kivonható a forgalomból, felhasználása is korlátozható.
A fázisfelosztás a klinikai vizsgálatok általános, de hozzávetőleges osztályozási módja, mivel ugyanaz a vizsgálat különböző fázisokban is elvégezhető. Például, bár a farmakológiai tanulmányokat általában az I. fázisban végzik, sok közülük mindhárom fázisban megkezdődik, de néha még mindig I. fázisú vizsgálatoknak nevezik őket a teljes kutatási terv korrekciója érdekében. Például egy megerősítő terápiás vizsgálat eredményei további humán farmakológiai vizsgálatokat igényelhetnek.
Ezért a legelőnyösebb osztályozási kritérium a vizsgálat célja [35] .
| Tanulmány típusa | A tanulmány célja |
|---|---|
| Farmakológiai | Értékelni a tolerálhatóságot, megállapítani/leírni a farmakokinetikát és farmakodinamikát, megvizsgálni az anyagcserét és a más gyógyszerekkel való kölcsönhatásokat, értékelni az aktivitást |
| Terápiás keresés | Vizsgálja meg a specifikus indikációkhoz való felhasználást, határozza meg az adagolást a nyomon követési vizsgálatokhoz, gyűjtsön adatokat a terápiás megerősítő vizsgálat felépítésének, végpontjainak és módszertanának meghatározásához |
| Terápiás megerősítés | A hatásosság bizonyítása/megerősítése, biztonsági profil létrehozása, adatok biztosítása a gyógyszer-regisztráció kockázat-haszon arányának értékeléséhez, dózis-hatás összefüggések megállapítása |
| Terápiás alkalmazási tanulmány | Tisztázza a kockázat-haszon arányt általában és bizonyos populációkban és/vagy állapotokban, azonosítsa a ritka mellékhatásokat, pontosítsa az adagolási ajánlásokat |
| Terápiás alkalmazási tanulmány | ||||
|---|---|---|---|---|
| Terápiás megerősítés | ||||
| Terápiás keresés | ||||
| Farmakológiai | ||||
| I. fázis | fázis II | fázis III | fázis IV |
Ez a táblázat a kutatás fázisai és típusai közötti szoros, de folyamatos kapcsolatot szemlélteti. A sötétszürke területek olyan típusú vizsgálatok, amelyeket általában a klinikai vizsgálat egy bizonyos szakaszában végeznek. A világosszürke területek olyan típusú vizsgálatok, amelyeket a klinikai vizsgálat egy adott szakaszában lehet elvégezni, de ez nem általános gyakorlat.
A klinikai vizsgálatok nem az egyetlen részét képezik az új gyógyszerfejlesztési folyamatnak. Az ígéretes anyagokat először fel kell fedezni, jellemezni, laboratóriumokban tesztelni ( in vivo és in vitro ), mielőtt a vállalat klinikai vizsgálatokat kezdeményezhet. Például egy onkológiai betegségek kezelésére szolgáló gyógyszer átlagosan csak 6 évvel az új molekula azonosítása és a vizsgálat megkezdése után jut el a klinikai kutatás stádiumába. A gyógyszerfejlesztés leghosszabb szakaszát azonban a klinikai vizsgálatok jelentik [36] . Átlagosan 8 év telik el attól a pillanattól kezdve, amikor egy onkológiai gyógyszer klinikai vizsgálata megkezdődik, addig a pillanatig, amikor a gyógyszer megkapja az illetékes egészségügyi hatóság jóváhagyását [36] . Más terápiás csoportok gyógyszerei esetében a kifejezések megközelítőleg azonosak.
Számos oka van annak, hogy a klinikai vizsgálatok évekig tartanak:
A klinikai vizsgálatokba való toborzás legjelentősebb akadálya a betegek hiánya. Egy adott betegségben szenvedő populáció klinikai vizsgálatában való részvételi lehetőségeket a befogadási és kizárási kritériumok korlátozzák. Ez azt jelenti, hogy még minden részt venni kívánó beteg sem vehet részt. Például egyes gyógyszerek vizsgálata a betegség jellemzőinek szokatlan kombinációit igényelheti. Nehéz megfelelő betegeket találni és beleegyezését megszerezni, különösen akkor, ha a beteg nem részesül közvetlenül a vizsgálatban való részvételből (ennek oka lehet, hogy a II-IV. klinikai vizsgálatokban való részvétel nem fizetős, a gyógyszer nem bizonyított hatásos legyen, a beteg placebót kaphat). A modern virtuális technológiák nagymértékben segítenek leküzdeni ezt az akadályt. A virtuális technológiák jelentősen felgyorsíthatják a betegek toborzását, ezt bizonyította az Egyesült Királyságban elkészült RELIEVE IBS-D tanulmány [37] .
A daganatos betegek esetében az összlétszám kevesebb, mint 5%-a vehet részt kutatásban. Az Amerikai Gyógyszerfejlesztők és Gyógyszergyártók Szövetsége szerint 2009-ben körülbelül 800 rákellenes gyógyszert teszteltek az Egyesült Államokban, ezek közül nem mindegyik bizonyult hatékonynak és biztonságosnak, de sokuk valószínűleg késett a betegek felvételének gyorsasága miatt. nagyon alacsony [36] .
A szezonális betegségek és szindrómák (például szezonális allergia , influenza , SARS stb.) kezelésére szánt gyógyszerek klinikai vizsgálata csak az év bizonyos szakaszaiban végezhető (például tavasszal, ha beszélünk). szezonális allergiákról) [38] [39] .
Egy független etikai bizottságnak meg kell védenie a kutatásban résztvevők jogait, biztonságát és jólétét. Önálló testület (szervezeti szinten, regionális, országos, nemzetközi szinten működő szakértői tanács vagy bizottság), amely egészségügyi szakemberekből, valamint az orvostudományhoz nem kapcsolódó személyekből áll. Az etikai bizottságoknak függetlennek kell lenniük a vizsgálótól, a szponzortól és minden egyéb jogosulatlan befolyástól. A vizsgálat megkezdése előtt a vizsgálati protokollt felülvizsgálatra, ajánlásokra és jóváhagyásra be kell nyújtani az etikai bizottsághoz [28] .
Az etikai bizottságnak figyelemmel kell kísérnie a folyamatban lévő kutatásokat. A vizsgáló köteles a bizottság rendelkezésére bocsátani a monitoringhoz szükséges információkat, különös tekintettel a súlyos nemkívánatos eseményekre. Az etikai bizottság felülvizsgálata és jóváhagyása nélkül nem módosítható a vizsgálati protokoll [28] .
Az etikai bizottságnak értékelnie kell a kutató tudományos képesítésének a javasolt kutatásra való alkalmasságát, valamint a kutatásban részt vevők részére történő kifizetések rendjét és összegét annak érdekében, hogy a kutatásban részt vevők részéről ne legyen indokolatlan érdeklődés vagy kényszer [28] .
A vizsgálatba való bevonása előtt minden betegnek elegendő tájékoztatást kell kapnia a célról, a célkitűzésekről, a módszerekről, a várható előnyökről és a lehetséges kockázatokról, a vizsgálatban való részvételből fakadó kellemetlenségekről, a vizsgálat bármely más lényeges szempontjáról, valamint finanszírozási forrásai, esetleges érdekkonfliktusai, a kutató hovatartozása meghatározott szervezetekhez. A beteget tájékoztatni kell arról is, hogy bármikor megtagadhatja a vizsgálatban való részvételt, vagy indoklás nélkül visszavonhatja hozzájárulását. Csak miután megbizonyosodott arról, hogy a potenciális résztvevő megértette a neki szolgáltatott információkat, a kutatónak meg kell szereznie önkéntes beleegyezését a vizsgálatban való részvételhez [28] .
Az etikai bizottságok egyik fő feladata annak biztosítása, hogy a páciensek hozzáférhető módon teljes körű tájékoztatást kapjanak azokról a kockázatokról és előnyökről, amelyeket egy vizsgálatban való részvétel jelenthet számukra. Az etikai bizottság megkövetelheti a betegek további tájékoztatását, ha véleménye szerint ez javítja jogaik védelmének, biztonságának és jólétének szintjét [28] .
Az etikai bizottságoknak különös figyelmet kell fordítaniuk azokra a vizsgálatokra, amelyekben a betegek veszélyeztetett kategóriái – kiskorúak, cselekvőképtelen személyek , sürgősségi állapotban lévő betegek és egyéb nyomásnak kitett személyek – vesznek részt [13] .
A megbízónak képzett személyeket (biostatisztikusokat, klinikai farmakológusokat stb.) kell bevonnia a vizsgálat minden szakaszába, és megfelelő orvosi képesítéssel rendelkező személyzetet kell kijelölnie, akiknek mindig rendelkezésre kell állniuk a kutatással kapcsolatos egészségügyi kérdések megoldására [13] .
A klinikai vizsgálat megkezdése előtt a megbízónak be kell nyújtania az illetékes hatóságoknak minden szükséges dokumentumot a vizsgálat elvégzéséhez és a vizsgálat elvégzéséhez szükséges engedély megszerzéséhez [13] .
Mielőtt szerződést kötne egy vizsgálóval, a megbízónak át kell adnia a vizsgálónak a vizsgálati jegyzőkönyvet és brosúrát, és elegendő időt kell hagynia az információk áttekintésére, hogy a vizsgáló megalapozott döntést tudjon hozni egy adott vizsgálatban való részvételről. A megbízó felelőssége a termék biztonságosságának folyamatos értékelése, valamint azért, hogy valamennyi vizsgáló és egészségügyi hatóság rendelkezésére álljon a betegbiztonság szempontjából lényeges adat. A szponzornak információkat kell gyűjtenie az összes központban talált nemkívánatos eseményekről, és tájékoztatnia kell a vizsgálókat az ezen események és a gyógyszerbevitel közötti okozati összefüggés meglétéről/hiányáról. Van olyan vélemény, hogy ez kockázati terület – a szponzor hajlamos lehet az adatokat a vizsgált gyógyszer javára értelmezni [13] .
A megbízó felelős azért, hogy olyan információkat készítsen a beteg számára, amelyeknek a lehető legteljesebb információt kell tartalmazniuk a klinikai vizsgálatban való részvétel lehetséges kockázatairól és előnyeiről. Ezeket az információkat a beteg számára érthető formában kell bemutatni [13] .
A megbízó köteles felügyelni és auditálni a vizsgálati helyszíneket, hogy biztosítsa a betegek jogainak és jólétének védelmét [13] .
A valóságban azonban a kutatási szponzorok gyakran érdekeltek abban, hogy elrejtsenek információkat a mellékhatásokról. Például 2007-ben a tudósok áttekintették a sztatinokról, koleszterinszint-csökkentő gyógyszerekről szóló összes publikált tanulmányt. A 192 áttekintett tanulmány közül a Pharm. 20-szor nagyobb valószínűséggel publikáltak pozitív eredményeket a vizsgált gyógyszerekre vonatkozóan, mint a független tanulmányok [40] .
Az orvos elsődleges szempontja a beteg egészsége, és ha a vizsgáló úgy véli, hogy a klinikai vizsgálatban való részvétel károsíthatja a beteget, azonnal ki kell vonnia a beteget a vizsgálatból. A kutatóorvos azonban minden egyes, a vizsgálatban részt vevő páciens után díjat kap, ezért motivált lehet, hogy a vizsgálatban maradjon [13] .
A kutatóorvosoknak szigorúan be kell tartaniuk a protokollt, és a vizsgálat lefolytatása során felügyelni kell a kutatócsoport többi tagjának tevékenységét [13] .
A vizsgáló és a kutatócsoport tagjai felelősek azért, hogy kommunikáljanak a betegekkel a vizsgálatban való részvétel kockázatairól és lehetséges előnyeiről (azaz érvényes, tájékozott beleegyezés beszerzése a betegektől) [13] .
A vizsgáló orvosoknak minden súlyos nemkívánatos eseményt azonnal jelenteniük kell a megbízónak. Ezenkívül jelenteniük kell a megbízónak minden olyan nemkívánatos eseményt és laboratóriumi eltérést, amelyet a protokoll a biztonsági értékelés szempontjából kritikusnak minősít. A vizsgáló orvosoknak jelenteniük kell a klinikai vizsgálat előrehaladását egy független etikai bizottságnak [13] .
Ha klinikai vizsgálatot terveznek egy új gyógyszer vagy egy ismert gyógyszer új javallatokra történő vizsgálatára, annak az országnak az illetékes közegészségügyi hatóságának, ahol a szponzor cég a gyógyszer forgalmazását tervezi, ellenőriznie kell a vizsgálati anyagokat, mielőtt engedélyezné a vizsgálat elvégzését vagy a regisztrációt. a drog. Ha a szponzoráló cég eltávolítja a negatív információkat az általános jelentésből, vagy elrejti az azonosított mellékhatások egy részét annak érdekében, hogy a gyógyszert kedvezőbb színben jelenítse meg, akkor az illetékes egészségügyi hatóság téves döntést hozhat.
Az európai és amerikai szabályozó hatóságok – az FDA és az EMA – a klinikai vizsgálat előtt, alatt és után ellenőrzik a kutatóközpontokat, hogy ellenőrizzék, mennyire követték-e be az összes eljárást. Ugyanakkor nemcsak az Egyesült Államokban és az EU-ban, hanem bármely más országban is ellenőrzik a kutatóközpontokat, ahol az általuk ellenőrzött kutatás található. Így Oroszországban 1995 óta rendszeresen végeznek FDA-ellenőrzéseket [41] .
Klinikai vizsgálatokat a Kormány, az Egészségügyi Minisztérium, egészségügyi intézmények, kutatóintézetek, gyógyszeripari cégek, egyéni kutatóorvosok rendelhetnek meg (támogathatnak).
A klinikai vizsgálat költsége számos tényezőtől függ, különösen a vizsgálati helyek számától, az érintett betegek számától, az aktív összehasonlító anyag költségétől stb.
A gyógyszergyártó cég III. vagy IV. fázisú klinikai vizsgálatának költsége a következőket tartalmazhatja, de nem kizárólagosan:
A tanulmányban végzett munkáért az egészségügyi intézmények, ahol a vizsgálatokat végzik, és a kutatóorvosok támogatást kapnak a szponzortól. Az orvosok és intézmények részére történő kifizetések érdekében a megbízó a vizsgálat megkezdése előtt megfelelő megállapodást köt velük a jogszabályi előírásoknak megfelelően.
Az egészséges I. fázisú önkéntesek pénzjutalomban részesülnek, mivel a vizsgálatban való részvétel értelemszerűen nem előnyös számukra. A bioekvivalencia vizsgálatokban való részvétel is fizetős (amikor összehasonlítják a vizsgált gyógyszer felszívódását, eloszlását és a szervezetből történő kiválasztódását egy már regisztrált hasonló gyógyszerrel). Más tanulmányokban általában nem biztosítanak pénzbeli kifizetést a betegeknek, mivel etikai okokból a klinikai vizsgálatban való részvétel iránti vágyat nem szabad anyagilag jutalmazni. A vizsgálati jegyzőkönyv rendelkezhet a vizsgálatban való részvétellel kapcsolatos költségek megtérítéséről, például a szállítási költségek megtérítéséről (kutatóközpont viteldíja).
Az Egyesült Államokban és Európában a gyógyszergyárak néha meghirdetik a sajtóban, hogy betegeket toboroznak kutatásra. Oroszországban a betegek tájékoztatásának ez a formája még nem honosodott meg. Hazánkban a betegek leggyakrabban kezelőorvosuktól értesülnek a vizsgálatba való beiratkozásról.
A világszerte folyamatban lévő klinikai vizsgálatokról a ClinicalTrials.gov (eng.) információs forráson , az Oroszországban végzett vizsgálatokról pedig az Orosz Egészségügyi Minisztérium honlapján [42] tájékozódhat , amely folyamatosan frissített jóváhagyott klinikai vizsgálatok listája. A folyamatban lévő klinikai vizsgálatokról szóló információk megtalálhatók az orosz orvosi szervezetek (kórházak, kutatóintézetek), például a Kutatóintézet webhelyein is. Szklifoszovszkij [43] .
Mielőtt beleegyezne a klinikai vizsgálatban való részvételbe, a betegeknek vagy egészséges önkénteseknek ezt meg kell beszélniük a kezelőorvossal, a családtagokkal. A páciensnek szóló információban, amelyet a vizsgálatban részt vevők a kezükbe kapnak, fel kell tüntetni a kutató telefonszámát, akihez a beteg bármikor felveheti a kérdést, és további információkat kaphat, valamint a koordinátákat. független etikai bizottságtól, amelyhez a betegnek is joga van felvilágosításért fordulni. A tájékozott beleegyező nyilatkozat aláírása után a betegek és az egészséges önkéntesek szűrővizsgálaton esnek át, melynek célja annak megállapítása, hogy a beteg megfelel-e a vizsgálatba való felvétel feltételeinek.
A különböző tesztek eltérő követelményeket támasztanak, de általában a szűrés magában foglalja az EKG -t , a vérnyomásmérést , a vér- és vizeletvizsgálatot, a gyógyszer- és gyógyszertesztet, a magasság- és súlyméréseket, a terhességi tesztet (nők esetében) [44] .
A Nemzetközi Klinikai Kutatások Napját május 20-án ünnepeljük. Ezt az ünnepet először 2005-ben ünnepelték a European Clinical Research Infrastructures Network (ECRIN) non-profit szervezet javaslatára, amelynek célja a nemzetközi klinikai kutatások előmozdítása Európában. A Klinikai Kutatások Nemzetközi Napját azért hozták létre, hogy felhívják a közvélemény figyelmét a klinikai kutatások fontosságára, és megemlékezzenek az első dokumentált tanulmányról, amelyet 1747-ben a Salisbury fedélzetén indított a skót tengerészorvos, James Lind. James Lind hat különböző termék hatását hasonlította össze 12 skorbutos tengerészen . Minden tengerésznek ugyanazok a tünetei voltak - ínyvérzés, kiütések, gyengeség. A hajó egyik részében helyezték el őket, az alapvető étrendjük ugyanaz volt. Lind úgy vélte, hogy a test rothadása a skorbut oka, és savakkal meg lehet állítani. Ezért úgy döntött, hogy bevezeti a savanyú ételeket a tengerészek étrendjébe. A tengerészeket 6, egyenként 2 fős csoportra osztotta: az első csoport tengerészei almabort, a másodikban híg kénsavat, a harmadikban tengervizet, a negyedikben ecetet, az ötödikben fűszerkeveréket kaptak, a hatodikban két narancs és citrom. A naranccsal és citrommal kezelt betegek kezelését 6 nap után le kellett állítani, mert elfogyott a gyümölcs. 6 nap azonban elég volt ahhoz, hogy az egyik matróz teljesen felépüljön, és visszatérhessen dolgozni, a második egészségi állapota pedig annyira javult, hogy el tudta látni a többi beteget. A kísérlet eredményeit James Lind 1753-ban tette közzé a "Skorbut kezelése" című munkájában, ahol citrusfélék használatát javasolta a betegség megelőzésére.