Kiméra antigén receptor

A  kiméra antigénreceptor vagy röviden CAR egy rekombináns fúziós fehérje , amely egy olyan antitest-fragmentumot kombinál, amely nagyon szelektíven tud kötődni specifikus antigénekhez olyan jelátviteli doménekkel, amelyek képesek aktiválni a T-sejteket [1] . Mivel egy ilyen fúziós fehérje különböző forrásokból származó részekből áll, kimérának nevezik [2] . Az így felépített CAR-t tartalmazó immuneffektor sejtek nagy szelektivitást tesznek lehetővé a monoklonális antitest külsőleg hozzáadott receptora miatt .

A CAR technológia lehetővé teszi a páciens saját immunsejtjeinek átprogramozását a testen kívül, hogy olyan CAR-t hozzanak létre, amely képes a rákos sejtekre vadászni, és hatékonyan elpusztítani a páciens daganatait. A kapott CAR sejteket azután úgynevezett adoptív immunterápiára használják, amely a rák immunterápia  egy fajtája [3] [4] [5] [6] .

A CAR-ok jellemzően egy extracelluláris antigénfelismerő fragmensből állnak, amely egy spacer-csuklón és egy transzmembrán doménen keresztül kapcsolódik egy intracelluláris jelátviteli doménhez, amely kostimuláló doménből [7] [8] és T-sejt aktiválásból állhat. webhely.

A CAR -ok az alapvető hisztokompatibilitási antigéneknél több antigént ismernek fel , ami megkülönbözteti őket a fiziológiás T-sejt receptoroktól (TCR). Ezért a CAR-T sejtek képesek legyőzni néhány fő mechanizmust, amelyek révén a daganatok képesek elkerülni, hogy a T-sejtek felismerjék a hisztokompatibilitási antigéneket [9]

A CAR-ok másik jellemzője, hogy nemcsak fehérjéket, hanem szénhidrátokat [10] , gangliozidokat [11] [1] , proteoglikánokat [12] és glikozilált fehérjéket [13] is képesek megkötni , ezáltal bővítik a potenciális célpontok körét.

Az antigén-specifikus kötődés mellett úgynevezett "univerzális CAR-rendszereket" fejlesztettek ki. Például kifejlesztettek az avidin - kötő CAR -okat [15] , amelyek lehetővé tették, hogy egy egyszer beszerzett CAR-t ne egyetlen tumorasszociált antigén ellen, hanem számtalan különböző antigén ellen alkalmazzanak, amelyeket különféle biotinnal módosított antitestek ismernek fel [15] , amely lehetővé teszi azok kimutatását.avidin ( avidin-biotin reakció ). Hasonló felépítésű a fluoreszcein -izotiocianátot (FITC) megkötő univerzális CAR rendszer [16] [17] A SUPRA CAR nevű univerzális CAR rendszer két modulból áll: egy univerzális receptorból (zipCAR) és egy, a tumort felismerő scFv adaptermodulból. antigén (zipFv). Az univerzális receptor zipCAR az intracelluláris jelátviteli domének és a leucin cipzár , mint extracelluláris domén fúziójával jön létre. A zipFv adaptermolekula egy leucin cipzárt felismerő és kötő doménből és egy scFv doménből áll. A zipFv molekula ScFv-je a tumorantigénhez kötődik, a leucin cipzár pedig megköti és aktiválja a zipCAR-t az immunsejteken . A zipCAR univerzális receptor modul különféle sejttípusokon található: T - limfociták CD4 + és CD8 + T-sejt-receptor-koreceptorokkal ; a szabályozó T-sejteken , valamint az NK-sejteken . A különféle zipFv molekulák sokasága lehetővé teszi a rendszer egyszerű és gyors újrakonfigurálását új antigénekhez anélkül, hogy a CAR T-sejteket újra kellene tervezni. [tizennyolc]

A CAR-T sejtekkel végzett terápia során szövődmények lehetségesek citokin felszabadulási szindróma formájában, különösen az interleukin 6 és interleukin 2 szintjének emelkedése [19] . A SUPRA CAR rendszer lehetővé teszi a citokin felszabadulási szindróma kialakulásának gyors megállítását, mivel szükség esetén lehetővé teszi kompetitív zipFv-ek hozzáadását, amelyek megvédik a zipCAR-t az aktiválódástól [18]

CAR-módosított sejtek használata rákterápiában

Évtizedeken át a legtöbb rákot standard terápiás módszerekkel kezelték, beleértve a műtétet, a sugárterápiát és a kemoterápiát. Most ezt a listát az immunterápia egészítette ki, egy olyan kezelési mód, amely a beteg immunrendszerét használja fel a betegségek leküzdésére. A rákos antigéneket célzó CAR-módosított T-sejtek kifejlesztése hozzájárult az immunterápia jelentőségének növekedéséhez a rák kezelésében. Például olyan CAR-okat fejlesztettek ki, amelyek a podoplanint (PDPN) célozzák meg, egy fehérjét, amely általában bőségesen fordul elő szilárd daganatokban, beleértve a glioblasztóma sejteket [20] , valamint az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) deléció által kiváltott mutáns formáját  – EGFRvIII . fehérje [21] [22] , valamint a különböző karcinómákban található tumorantigén MUC1 Tn mucin epitópja ellen [23] , ami lehetővé tette (eddig egérkísérletek során) e betegségek sikeres kezelését.

Sajnos, ha az egészséges szövetek ugyanazokkal a célantigénekkel rendelkeznek, mint a tumorsejtek, a hasonló antigénre irányuló CAR-terápia jelentős toxikus hatásokat okozhat. Ezenkívül a CD4 + -Treg sejtek elnyomják a CAR-T sejtterápia hatékonyságát. Ezért a CAR-T klónokat gondosan kell kiválasztani [24] . A jól szelektált T-sejt klónokból származó CAR T-sejt-termékek lényegesen hatékonyabbak, mint a nem szelektált T-sejtekből származó termékek, amelyek fenotípusos összetételükben különböznek egymástól. Ezért a szelekció és a selejtezés fontos a CAR-T kialakulásához, ahol a CD4 + és CD8 + klónok legerősebb fenotípusainak daganatellenes hatása szinergikusan kombinálódik [25] .

A CAR-ok egészséges szövetekre gyakorolt ​​toxikus hatása is csökkenthető, ha olyan CAR-okat használnak, hogy az egyik antigén szintetikus Notch -receptorja egy második antigén CAR expresszióját indukálja. Az ilyen, kétreceptoros „zárkapuval” rendelkező T-sejtek csak olyan tumorsejtek ellen képesek aktiválódni, amelyek mindkét antigént tartalmazzák, ami specifikusan növeli a tumorsejtek szelektivitását [26].

Mivel a szolid daganatok körülbelül 50%-át hipoxiás környezet jellemzi, a CAR T-sejteket úgy alakították ki, hogy reagáljanak a hipoxiás környezetre – hatástalanok, hacsak nem hipoxiás környezetben vannak. Ebből a célból a HIF1α (hypoxia-indukálható 1-alfa faktor) aldomént adtuk hozzájuk . A „tumor mikrokörnyezet-érzékelő” bevezetése további biztonsági szintet biztosít a CAR T-sejt célon kívüli aktivitásának minimalizálásával [27] . A CAR T-sejt off-target aktivitásának minimalizálásának másik módja (CytomX Probody Technology) az antitest cél-felismerő régiójának „elfedése” (blokkolása), amíg a CAR T-sejt be nem jut a daganatba, ahol elfed. a tumor mikrokörnyezetében egyedülálló proteáz [28] .

Az elmúlt években körülbelül 1000 előrehaladott leukémiában és limfómában szenvedő beteg kezelésére használták a CAR T-sejteket. Több mint felük még életben van, több százan pedig teljesen felépültek [29] .

CAR-módosított sejtek használata az autoimmun reakciók megelőzésére

A transzplantációs kilökődés megelőzése

A kiméra anti - CD40 antitestekkel végzett terápia, amely megakadályozza a humorális kilökődési mechanizmusok aktiválódását és a véralvadás szabályozási útvonalainak diszregulációját, lehetővé tette a sertésszív xenograft számára, hogy egy főemlős ( pávián ) testében 945 napig működjön. Az ilyen megközelítések végső soron az emberi szervezetbe történő szervátültetésnél is alkalmazhatók, ami nagyon fontos, tekintettel az átültetésre alkalmas szervek akut hiányára [30] .

A szabályozó T-sejtek (Treg-sejtek) alapvető szerepet játszanak az autoimmunitás megelőzésében , és különösen a transzplantátum kilökődésének megelőzésében, amely megakadályozza a sikeres szervátültetést [31] [32] . A szabályozó T-sejtek klinikai gyakorlatban való felhasználását korlátozta e sejtek rendkívül alacsony száma a perifériás vérben és a poliklonalitás  - populációjuk szűk fókuszának hiánya (ami miatt az emberi immunitás nemkívánatos általános csökkenése következhet be) . Kifejlesztettek egy módszert a humán szabályozó T-sejtek transzdukálására olyan CAR-kkal, amelyek az A2 humán leukocita antigén I. osztályú molekulát célozzák. - Antigénkötő domének egyláncú variábilis fragmense , segít megvédeni az átültetett szöveteket és szerveket a páciens immunrendszere általi kilökődéstől rendszer [33] [34] [35] .

Autoimmun betegségek terápiája

Stratégiát dolgoztak ki az autoimmun betegségek kezelésére a CAAR kiméra autoantitest receptor ( kiméra autoantitest receptor ) alkalmazásával, amely a T-sejteket célozza meg az autoreaktív B-sejtek elpusztítása érdekében .  Például humán T-sejteket úgy alakítottak ki, hogy olyan CAAR-t szintetizáljanak, amely egy autoantigénből (ebben az esetben a dezmoglein Dsg3-ból) áll egy CD137-CD3ζ jelátviteli doménnel fuzionálva, amely aktiválja a T-sejteket. Ezek a Dsg3-CAAR-T sejtek szelektív citotoxicitást mutatnak az anti-Dsg3-expresszáló B-sejtekkel szemben, és ezért képesek szelektíven eliminálni a Dsg3-specifikus B-sejteket in vivo anélkül, hogy más B-sejteket befolyásolnának [36] .

CAR Accelerated Growth Technology

A Strep-tag II szekvencia (egy nyolc aminosavból álló peptidszekvencia (Trp-Ser-His-Pro-Gln-Phe-Glu-Lys), amely affinitást mutat a sztreptavidin iránt [37] ) bevezetése a CAR egy bizonyos régiójába ez a sorozat használható markerként az azonosításhoz és a gyors kiválasztáshoz. Egy speciális antitest segítségével, amely a Strep-taghoz kötődik, a módosított sejtek gyorsan 200-szorosára növelhetők. Ugyanakkor a sejtek 95%-a tartalmaz CAR-t (miközben az ilyen sejtek száma általában nem haladja meg a 43%-ot) [38]

IL-18-at szekretáló CAR T-sejtek

A gyulladást elősegítő citokin , az interleukin 18 (IL-18) képes növelni az NK-sejtek aktivitását a lépben , indukálni a γ- interferon (IFN-γ) expresszióját , és aktiválja a limfocitákat és monocitákat anélkül, hogy erős dózisfüggőséget okozna. toxicitás [39] . Emiatt kiméra antigénreceptorral (IL-18-CAR T) rendelkező IL-18 szekretáló T-sejtek jöttek létre, amelyek jelentősen növelték a CAR T-sejtek proliferációját és a szervezet daganatellenes aktivitását [40] [41] .

A PD1 gátlással szemben rezisztens általános CAR T-sejtek

A genom hármas szerkesztésének segítségével sikerült olyan CAR-T sejteket létrehozni, amelyek csökkent " alloreaktivitással " rendelkeznek - nem okoznak graft-versus-host betegséget , és fokozott daganatellenes aktivitással rendelkeznek, mivel ellenállnak a daganatos gátlásnak. hatások a PD1 -re (programozott sejthalál fehérje 1). ) [42] [43] [44] . Mint ismeretes, a daganatok a PD1 génre hatva képesek megakadályozni, hogy az immunsejtek megtámadják őket, ezért ha az immunsejtekből hiányzik a PD1, akkor a rákos sejtek nem tudják manipulálni őket. Fennáll azonban annak a veszélye, hogy az ilyen „fék nélküli” immunsejtek az egészséges sejteket is megtámadhatják. Ez a fejlesztés hozzájárul a CAR technológia széleskörű bevezetéséhez a klinikán, mert ha eddig minden beteg számára egyedileg állítottak elő CAR-T sejteket, ami nagyon költséges, nehéz és időigényes volt, akkor az új technológia bevezetésével a A CAR-T sejtek kiválasztásának folyamata sokkal könnyebbé válik.

Olyan technológiát is kifejlesztettek, amely polimer nanorészecskéket használ a CAR-t célzó génekkel rendelkező DNS-nek a T-sejtek magjaiba történő átvitelére. Ezek a polimer nanorészecskék könnyen előállíthatók és meglehetősen stabilak, ami egyszerűsíti tárolásukat és csökkenti a költségüket [45] [46] . Az ilyen nanorészecskékből előre elkészített "könyvtár" birtokában lehetőség van az CAR specializáció gyors átprogramozására. Ezenkívül a szerzők azt állítják, hogy technológiájuk lehetővé teszi az in situ újraprogramozást egyszerűen olyan nanorészecskék befecskendezésével, amelyek a véráramban a T-sejteket célozzák [46] .

CAR-T-NKR-2 cellák

A Celyad CAR-T alapvetően új CAR-T-NKR-2 sejteket hozott létre. A „klasszikus” CAR-T által használt scFv-antitest módszerrel ellentétben a Celyad CAR-T a T-sejtek elsődleges receptoraként a tumorantigén felismerésére egy olyan receptort használ, amely a teljes hosszúságú natív humán termékből áll. Az NKG2D gén a citoplazmatikus jelátviteli natív humán CD3ζ doménnel fuzionált. Az NKG2D egy normális emberi fehérje, amely fontos szerepet játszik az emberi szervezet fertőzésekkel és rákkal szembeni védelmében. Az NKG2D receptor fehérje ligandumait általában nem szintetizálják. A sejtfelszínen csak stresszes helyzetekben jelennek meg, mint például vírusfertőzés, oxidatív stressz, genotoxikus gyógyszerek, szövetkárosodás, hősokk, gyulladásos citokinek hatására, és főleg rosszindulatú átalakulás során. Fontos megjegyezni, hogy ez a receptor az összes rákos sejt mintegy 80%-át felismeri (mind a szilárd daganatok, mind a különböző típusú vérrákok), ami jelentősen kiterjeszti felhasználási körét. Az 1a fázisban végzett klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a gyógyszer biztonságos az emberek számára [47] [48]

A rákkezelés "kész" erőforrása a humán iPSC-eredetű optimalizált NK - sejtek , amelyek transzmembrán doménje NKG2D (NK-CAR-iPSC-NK-sejtek). Megjegyzendő, hogy kevésbé mérgezőek, mint a hagyományos CAR-T, és ugyanakkor tovább élnek a szervezetben [49]

CAR makrofágok

Ismeretes, hogy a makrofágok a fagocitózis folyamatán keresztül képesek elnyelni és elpusztítani a sejteket . A CAR-T-sejtes terápiára rosszul reagáló szilárd (lat. solidus - szilárd) daganatok kezelésének új megközelítése, hogy megpróbálják a kiméra antigénreceptor hozzáadásával genetikailag módosított makrofágokat specifikusan a tumorsejtek felé irányítani. Feltételezhető, hogy a CAR-makrofágok – a CARMA (kiméra antigénreceptor-makrofágok) segítenek a metasztatikus szilárd daganatok kezelésében. [ötven]

T-sejt-analógokká átprogramozott nem immunsejtek

A T-sejtek beszerzésének egyszerűsítése és költségeinek csökkentése érdekében a kutatók olyan szintetikus sejteket hoztak létre, amelyek utánozzák a T-sejteket. Ennek érdekében átprogramozták az emberi vesesejteket (amelyek vizeletből kinyerhetők) és a zsírleszívással nyert őssejteket [51] [52] [53] . Ezek a szintetikus sejtek olyan jelátviteli mechanizmussal vannak felszerelve, amely molekuláris antennákból és antitestekből áll, amelyek képesek felismerni a rákos sejt célstruktúráit, valamint olyan genetikai mechanizmussal rendelkeznek, amely egy olyan enzimkomplexet hoz létre, amely elpusztítja a célsejt membránját. enzim, amely a tumorsejt belsejébe behatolt rákellenes anyagot inaktív prekurzorból (egy olyan gyógyszerből, amelyet kívülről kell a szervezetbe juttatni) aktív állapotba alakítja át. Ennek eredményeként a rákos sejtek felszakadnak, a hatóanyag felszabadul, és elpusztítja a többi daganatos sejtet a szintetikus T-sejt körüli "halálzónában".

Megjelent egy technológia, amely lehetővé teszi CAR T-sejtek ipari méretekben történő előállítását genetikailag módosított indukált pluripotens őssejtekből ( iPSC ). Az ilyen sejtek kész vonalai korlátlanul szaporíthatók olcsó gyógyszerként. Használat előtt az ilyen módosított iPSC sejteket egy mesterséges csecsemőmirigy-organoid alakítja érett CAR T-sejtekké, amely a csecsemőmirigy környezetét utánozza, amely szervben a T-sejtek a vér őssejtjéből fejlődnek [54] [55] .

Lásd még

Jegyzetek

  1. ↑ 1 2 Gross G. , Eshhar Z. A T-sejtes kiméra antigénreceptorok (CAR) terápiás potenciálja a rákkezelésben: A daganaton kívüli toxicitások elleni küzdelem a biztonságos CAR T-sejtterápia érdekében.  (angol)  // Farmakológia és toxikológia éves felülvizsgálata. - 2016. - Kt. 56. - P. 59-83. - doi : 10.1146/annurev-pharmtox-010814-124844 . — PMID 26738472 .
  2. ↑ Sadelain M. , Brentjens R. , Rivière I. A kiméra antigénreceptor tervezésének alapelvei.  (angol)  // Rák felfedezése. - 2013. - Kt. 3, sz. 4 . - P. 388-398. - doi : 10.1158/2159-8290.CD-12-0548 . — PMID 23550147 .
  3. ↑ Haji-Fatahaliha M. , Hosseini M. , Akbarian A. , Sadreddini S. , Jadidi-Niaragh F. , Yousefi M. CAR-modified T-cell therapy for cancer: an updated review.  (angol)  // Mesterséges sejtek, nanomedicina és biotechnológia. - 2015. - P. 1-11. - doi : 10.3109/21691401.2015.1052465 . — PMID 26068778 .
  4. ↑ Rosenberg SA , Restifo NP Adoptív sejttranszfer személyre szabott immunterápiaként emberi rák kezelésére.  (angol)  // Tudomány (New York, NY). - 2015. - Kt. 348. sz. 6230 . - P. 62-68. - doi : 10.1126/science.aaa4967 . — PMID 25838374 .
  5. ↑ Kochenderfer JN , Dudley ME , Kassim SH , Somerville RP , Carpenter RO , Stetler-Stevenson M. , Yang JC , Phan GQ , Hughes MS , Sherry RM , Raffeld M. , Feldman S. , Lu YF L. , N Li LT , Goy A. , Feldman T. , Spaner DE , Wang ML , Chen CC , Kranick SM , Nath A. , Nathan DA , Morton KE , Toomey MA , Rosenberg SA Kemoterápia-refrakter diffúz nagy B-sejtes limfóma és indolens B-limfóma sejt rosszindulatú daganatok hatékonyan kezelhetők anti-CD19 kiméra antigén receptort expresszáló autológ T-sejtekkel.  (angol)  // Journal of klinikai onkológia : az American Society of Clinical Oncology hivatalos lapja. - 2015. - Kt. 33. sz. 6 . - P. 540-549. - doi : 10.1200/JCO.2014.56.2025 . — PMID 25154820 .
  6. ↑ Dai H. , Wang Y. , Lu X. , Han W. Kiméra antigénreceptorok Módosított T-sejtek a rákterápiához.  (angol)  // A National Cancer Institute folyóirata. - 2016. - Kt. 108. sz. 7 . doi : 10.1093 / jnci/djv439 . — PMID 26819347 .
  7. ↑ Abken H. A kostimuláció bekapcsolja a sebességváltót az autók vezetésében.  (angol)  // Immunity. - 2016. - Kt. 44, sz. 2 . - P. 214-216. - doi : 10.1016/j.immuni.2016.02.001 . — PMID 26885852 .
  8. ↑ Kawalekar OU , O'Connor RS , Fraietta JA , Guo L. , McGettigan SE , Posey AD Jr. , Patel PR , Guedan S. , Scholler J. , Keith B. , Snyder N. , Blair I. , Milone MC , June CH Distinct Signaling of Coreceptors Regulates Specific Metabolism Pathways and Impacts Memory Development in CAR T Cells.  (angol)  // Immunity. - 2016. - Kt. 44, sz. 2 . - 380-390. - doi : 10.1016/j.immuni.2016.01.021 . — PMID 26885860 .
  9. ↑ Vago L. , Perna SK , Zanussi M. , Mazzi B. , Barlassina C. , Stanghellini MT , Perrelli NF , Cosentino C. , Torri F. , Angius A. , Forno B. , Casucci M. , Bernardi M. , Peccatori J. , Corti C. , Bondanza A. , Ferrari M. , Rossini S. , Roncarolo MG , Bordignon C. , Bonini C. , Ciceri F. , Fleischhauer K. Nem megfelelő HLA elvesztése leukémiában őssejt-transzplantáció után.  (angol)  // The New England Journal of Medicine. - 2009. - Vol. 361. sz. 5 . - P. 478-488. - doi : 10.1056/NEJMoa0811036 . — PMID 19641204 .
  10. ↑ Haile Samuel , Conner Joe , Mackall Crystal. Absztrakt B049: Az attenuált HSV1716 értékelése kiméra antigénreceptor T-sejtekkel kombinálva szolid tumorok esetén  // Rák immunológiai kutatás. - 2016. - január ( 4. köt. 1. sz . melléklet ). - S. B049-B049 . — ISSN 2326-6066 . - doi : 10.1158/2326-6074.CRICIMTEATIAACR15-B049 .
  11. ↑ Long Adrienne H. , Lee Daniel W. , Mackall Crystal L. Kiméra antigénreceptorok a rák számára: fejlődés és kihívások  // Current Stem Cell Reports. - 2015. - október 7. ( 1. köt . 4. sz .). - S. 187-196 . — ISSN 2198-7866 . - doi : 10.1007/s40778-015-0026-0 .
  12. ↑ Rota Christopher M. , Tschernia Nicholas , Feldman Steven , Mackall Crystal , Lee Daniel W. Abstract 3151: Kiméra antigénreceptor expresszálására tervezett T-sejtek, amelyek a kondroitin-szulfát proteoglikán 4-et (CSPG4) célozzák  . . - 2015. - augusztus 1. ( 75. évf. , 15. sz. melléklet ). - S. 3151-3151 . — ISSN 0008-5472 . - doi : 10.1158/1538-7445.AM2015-3151 .
  13. ↑ Zhu X. , Niedermann G. A CD57 T-sejt öregedési marker gyors és hatékony átvitele glioblasztóma őssejtekből CAR T-sejtekbe.  (angol)  // Oncoscience. - 2015. - Kt. 2, sz. 5 . - P. 476-482. — PMID 26097880 .
  14. ↑ Jackson HJ , Rafiq S. , Brentjens RJ A CAR T-sejtek előrehajtása.  (angol)  // Természetismertetők. klinikai onkológia. - 2016. - Kt. 13. sz. 6 . - P. 370-383. - doi : 10.1038/nrclinonc.2016.36 . — PMID 27000958 .
  15. ↑ 1 2 Urbanska K. , Lanitis E. , Poussin M. , Lynn RC , Gavin BP , Kelderman S. , Yu J. , Scholler N. , Powell DJ Jr. Univerzális stratégia a rák adoptív immunterápiájára egy új T-sejt antigénreceptor alkalmazásával.  (angol)  // Rákkutatás. - 2012. - Kt. 72. sz. 7 . - P. 1844-1852. - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-11-3890 . — PMID 22315351 .
  16. ↑ Ma JS , Kim JY , Kazane SA , Choi SH , Yun HY , Kim MS , Rodgers DT , Pugh HM , Singer O. , Sun SB , Fonslow BR , Kochenderfer JN , Wright TM , Schultz PG , Kim CH TS ,, , Cao Y. Sokoldalú stratégia a módosított T-sejtek specificitásának és aktivitásának szabályozására.  (angol)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2016. - Kt. 113. sz. 4 . - P. 450-458. - doi : 10.1073/pnas.1524193113 . — PMID 26759368 .
  17. ↑ A kutatás kiterjesztheti a tervezett T-sejtes rákkezelést . MedicalXpress
  18. ↑ 1 2 Jang Hwan Cho, James J. Collins, Wilson W. Wong (2018). Univerzális kiméra antigénreceptorok a T-sejtes válaszok multiplex és logikai szabályozásához . Cell, 173(6), 1426–1438.e11, doi : 10.1016/j.cell.2018.03.038
  19. ↑ Kalos M. Kiméra antigénreceptor-manipulált T-sejtek CLL-ben: a következő fejezet kibontakozik.  (angol)  // Journal for immunotherapy of cancer. - 2016. - Kt. 4. - P. 5. - doi : 10.1186/s40425-016-0108-2 . — PMID 26885367 .
  20. ↑ Shiina S. , Ohno M. , Ohka F. , Kuramitsu S. , Yamamichi A. , Kato A. , Motomura K. , Tanahashi K. , Yamamoto T. , Watanabe R. , Ito I. , Senga T. , Hamaguchi M. , Wakabayashi T. , Kaneko MK , Kato Y. , Chandramohan V. , Bigner DD , Natsume A. CAR T Cells Targeting Podoplanin Reduce Orthotopic Glioblastomas in Mouse Brains.  (angol)  // Rák immunológiai kutatás. - 2016. - Kt. 4, sz. 3 . - P. 259-268. - doi : 10.1158/2326-6066.CIR-15-0060 . — PMID 26822025 .
  21. ↑ O'Rourke, DM, Nasrallah, MP, Desai, A., Melenhorst, JJ, Mansfield, K., Morrissette, JJ, ... & Isaacs, R. (2017). A perifériásan beadott EGFRvIII-irányított CAR T-sejtek egyszeri adagja antigénvesztést közvetít, és adaptív rezisztenciát indukál visszatérő glioblasztómában szenvedő betegeknél . Science Translational Medicine, 9 (399), eaaa0984. doi : 10.1126/scitranslmed.aaa0984
  22. ↑ A CAR-T kezelések működhetnek glioblasztómában?
  23. ↑ Posey Avery D. , Schwab Robert D. , Boesteanu Alina C. , Steentoft Catharina , Mandel Ulla , Engels Boris , Stone Jennifer D. , Madsen Thomas D. , Schreiber Karin , Haines Kathleen M. , Cogdill Chen Alexandria P. J. , Song Decheng , Scholler John , Kranz David M. , Feldman Michael D. , Young Regina , Keith Brian , Schreiber Hans , Clausen Henrik , Johnson Laura A. , June Carl H. Engineered CAR T Cells Targeting the Cancer-Associated Tn - A membrán mucin glikoforma MUC1 kontroll adenokarcinóma  // Immunitás. - 2016. - június ( 44. évf. 6. szám ). - S. 1444-1454 . — ISSN 1074-7613 . - doi : 10.1016/j.immuni.2016.05.014 .
  24. ↑ Golubovskaya V. , Wu L. A T-sejtek különböző alcsoportjai, a memória, az effektorfunkciók és a CAR-T immunterápia.  (angol)  // Rák. - 2016. - Kt. 8, sz. 3 . - doi : 10.3390/rákok8030036 . — PMID 26999211 .
  25. ↑ Sommermeyer D. , Hudecek M. , Kosasih PL , Gogishvili T. , Maloney DG , Turtle CJ , Riddell SR A meghatározott CD8+ és CD4+ alcsoportokból származó kiméra antigénreceptor-módosított T-sejtek in vivo kiváló daganatellenes reaktivitást biztosítanak.  (angol)  // Leukémia. - 2016. - Kt. 30, sz. 2 . - P. 492-500. - doi : 10.1038/leu.2015.247 . — PMID 26369987 .
  26. ↑ Roybal KT , Rupp LJ , Morsut L. , Walker WJ , McNally KA , Park JS , Lim WA Precision Tumor Recognition by T Cells with Combinatorial Antigen-Sensing Circuits.  (angol)  // Cell. - 2016. - Kt. 164. sz. 4 . - 770-779. - doi : 10.1016/j.cell.2016.01.011 . — PMID 26830879 .
  27. ↑ Juillerat A. , Marechal A. , Filhol JM , Valogne Y. , Valton J. , Duclert A. , Duchateau P. , Poirot L. Oxigénérzékeny öndöntési technikával tervezett CAR T-cell.  (angol)  // Tudományos jelentések. - 2017. - Kt. 7. - P. 39833. - doi : 10.1038/srep39833 . — PMID 28106050 .
  28. ↑ Han X. , Bryson PD , Zhao Y. , Cinay GE , Li S. , Guo Y. , Siriwon N. , Wang P. Masked Chimeric Antigen Receptor for Tumor-Specific Activation.  (angol)  // Molekuláris terápia : az American Society of Gene Therapy folyóirata. - 2017. - Kt. 25, sz. 1 . - P. 274-284. - doi : 10.1016/j.ymthe.2016.10.011 . — PMID 28129121 .
  29. ↑ Carl June, Bruce Levin, Avery Posey Cancer Killers // A tudomány világában . - 2017. - 5-6. - S. 32 - 37.
  30. ↑ Mohiuddin MM , Singh AK , Corcoran PC , Thomas Iii ML , Clark T. , Lewis BG , Hoyt RF , Eckhaus M. , Pierson Iii RN , Belli AJ , Wolf E. , Klymiuk N. , Phelps KA , Reimann C. Ayares D. , Horvath KA Kiméra 2C10R4 anti-CD40 antitest terápia kritikus a GTKO.hCD46.hTBM sertés-főemlős szívxenograft hosszú távú túlélése szempontjából.  (angol)  // Nature communications. - 2016. - Kt. 7. - P. 11138. - doi : 10.1038/ncomms11138 . — PMID 27045379 .
  31. ↑ Trenado A. , Sudres M. , Tang Q. , Maury S. , Charlotte F. , Grégoire S. , Bonyhadi M. , Klatzmann D. , Salomon BL , Cohen JL Ex vivo-expandált CD4+CD25+ immunszabályozó T-sejtek megakadályozzák a graftot -versus-host-betegség a patogén T-sejtek aktivációjának/differenciálódásának gátlásával.  (angol)  // Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 2006. - Vol. 176. sz. 2 . - P. 1266-1273. — PMID 16394018 .
  32. ↑ Putnam AL , Safinia N. , Medvec A. , Laszkowska M. , Wray M. , Mintz MA , Trotta E. , Szot GL , Liu W. , Lares A. , Lee K. , Laing A. , Lechler RI , Riley JL , Bluestone JA , Lombardi G. , Tang Q. Humán alloantigénreaktív szabályozó T-sejtek klinikai minőségű gyártása transzplantációban való felhasználásra.  (angol)  // American Journal of Transplantation : az American Society of Transplantation és az American Society of Transplant Surgeons hivatalos lapja. - 2013. - Kt. 13. sz. 11 . - P. 3010-3020. - doi : 10.1111/ajt.12433 . — PMID 24102808 .
  33. ↑ MacDonald KG , Hoeppli RE , Huang Q. , Gillies J. , Luciani DS , Orban PC , Broady R. , Levings MK Alloantigén-specifikus szabályozó T-sejtek, amelyeket kiméra antigénreceptorral generáltak.  (angol)  // The Journal of klinikai vizsgálat. - 2016. - Kt. 126. sz. 4 . - P. 1413-1424. - doi : 10.1172/JCI82771 . — PMID 26999600 .
  34. ↑ Edinger M. Allotlerancia vezetése: CAR-t expresszáló Treg-ek tolerancia indukciójához szerv- és őssejt-transzplantációban.  (angol)  // The Journal of klinikai vizsgálat. - 2016. - Kt. 126. sz. 4 . - P. 1248-1250. - doi : 10.1172/JCI86827 . — PMID 26999608 .
  35. ↑ A tudósok olyan immunsejteket fejlesztenek, amelyek megvédik a szerveket a transzplantátum kilökődésétől . ScienceDaily, 2016. április
  36. ↑ Ellebrecht CT , Bhoj VG , Nace A. , Choi EJ , Mao X. , Cho MJ , Di Zenzo G. , Lanzavecchia A. , Seykora JT , Cotsarelis G. , Milone MC , Payne AS Kiméra célantigénreceptor T-sejtek újratervezése autoimmun betegségek terápiája.  (angol)  // Tudomány (New York, NY). - 2016. - Kt. 353. sz. 6295 . - P. 179-184. - doi : 10.1126/science.aaf6756 . — PMID 27365313 .
  37. ↑ Schmidt TG , Skerra A. Strep-tag rendszer a fehérjék egylépéses tisztítására és nagy affinitású kimutatására vagy befogására.  (angol)  // Természeti protokollok. - 2007. - Vol. 2, sz. 6 . - P. 1528-1535. - doi : 10.1038/nprot.2007.209 . — PMID 17571060 .
  38. ↑ Liu L. , Sommermeyer D. , Cabanov A. , Kosasih P. , Hill T. , Riddell SR Inclusion of Strep-tag II in design of antigen receptors for T-cell immunotherapy.  (angol)  // Természet biotechnológia. - 2016. - Kt. 34, sz. 4 . - P. 430-434. - doi : 10.1038/nbt.3461 . — PMID 26900664 .
  39. ↑ Robertson MJ , Mier JW , Logan T. , Atkins M. , Koon H. , Koch KM , Kathman S. , Pandite LN , Oei C. , Kirby LC , Jewell RC , Bell WN , Thurmond LM , Weisenbach J. , Roberts S. , Dar MM A rekombináns humán interleukin-18 klinikai és biológiai hatásai intravénás infúzióval előrehaladott rákos betegeknek.  (angol)  // Klinikai rákkutatás: az Amerikai Rákkutatási Szövetség hivatalos lapja. - 2006. - Vol. 12, sz. 14 1. pont . - P. 4265-4273. - doi : 10.1158/1078-0432.CCR-06-0121 . — PMID 16857801 .
  40. ^ Hu Biliang , Ren Jiangtao , Luo Yanping , Keith Brian , Young Regina M. , Scholler John , Zhao Yangbing , June Carl H. CAR T-sejteket szekretáló IL18 Növeli a daganatellenes immunitást, valamint fokozza a T-sejtek szaporodását és kostimulációját . - 2017. - február 26. - doi : 10.1101/111260 .
  41. ↑ Hu B. , Ren J. , Luo Y. , Keith B. , Young RM , Scholler J. , Zhao Y. , June CH Augmentation of Antitumor Immunity by Human and Mouse CAR T Cells Secreting IL-18.  (angol)  // Cellajelentések. - 2017. - Kt. 20, sz. 13 . - P. 3025-3033. - doi : 10.1016/j.celrep.2017.09.002 . — PMID 28954221 .
  42. ↑ Ren J. , Liu X. , Fang C. , Jiang S. , June CH , Zhao Y. Multiplex Genome Editing to Generate Universal CAR T Cells Resistant to PD1 Inhibition.  (angol)  // Klinikai rákkutatás: az Amerikai Rákkutatási Szövetség hivatalos lapja. - 2017. - Kt. 23. sz. 9 . - P. 2255-2266. - doi : 10.1158/1078-0432.CCR-16-1300 . — PMID 27815355 .
  43. ↑ Ren J. , Zhang X. , Liu X. , Fang C. , Jiang S. , June CH , Zhao Y. Sokoldalú rendszer a gyors multiplex genommal szerkesztett CAR T-sejtek generálásához.  (angol)  // Oncotarget. - 2017. - Kt. 8, sz. 10 . - P. 17002-17011. - doi : 10.18632/oncotarget.15218 . — PMID 28199983 .
  44. ↑ Rupp LJ , Schumann K. , Roybal KT , Gate RE , Ye CJ , Lim WA , Marson A. A CRISPR/Cas9 által közvetített PD-1 megszakítás fokozza a humán kiméra antigén receptor T-sejtek daganatellenes hatékonyságát.  (angol)  // Tudományos jelentések. - 2017. - Kt. 7, sz. 1 . - P. 737. - doi : 10.1038/s41598-017-00462-8 . — PMID 28389661 .
  45. ↑ Miller MA nanorészecskék javítják az autók gazdaságos futásteljesítményét.  (angol)  // Tudományos transzlációs medicina. - 2017. - Kt. 9, sz. 387 . - doi : 10.1126/scitranslmed.aan2784 . — PMID 28446684 .
  46. ↑ 1 2 Smith TT , Stephan SB , Moffett HF , McKnight LE , Ji W. , Reiman D. , Bonagofski E. , Wohlfahrt ME , Pillai SPS , Stephan MT Leukémia-specifikus T-sejtek in situ programozása szintetikus DNS-nanohordozók segítségével.  (angol)  // Természet nanotechnológia. - 2017. - doi : 10.1038/nnano.2017.57 . — PMID 28416815 .
  47. ↑ Celyad fehér könyvet ad ki a CAR T NKR-2 jelenlegi tudásáról és a klasszikus CAR-T technológiáktól való különbségekről
  48. ↑ Preklinikai vizsgálatok: CAR-T NKR-2 jól meghatározott és többféle hatásmechanizmus
  49. ↑ Ye Li, David L. Hermanson, Branden S. Moriarity, Dan S. Kaufman (2018). A kiméra antigénreceptorokkal kialakított, humán iPSC-eredetű természetes ölősejtek fokozzák a daganatellenes aktivitást . Sejt őssejt. doi : 10.1016/j.stem.2018.06.002
  50. ↑ Kiméra antigén receptor makrofágok (CARMA)
  51. ↑ Nem immunsejtek tervezése a rákos sejtek elpusztítására . ScienceDaily, 2017. november 13
  52. ↑ Kojima R, Scheller L, Fussenegger M. (2017). Nem immunsejtek, amelyek T-sejt-receptorszerű jelátvitellel vannak felszerelve a rákos sejtek eltávolítására . Nature Chemical Biology, doi : 10.1038/nchembio.2498
  53. ↑ A rák immunterápiái "T"-re tervezett nem immunsejteket telepíthetnek . GEN. november 2017. 14
  54. ↑ Montel-Hagen, A., Seet, C.S., Li, S., Chick, B., Zhu, Y., Chang, P., ... & He, C. (2019). A hagyományos T-sejtek organoid-indukált differenciálódása a humán pluripotens őssejtektől. Sejt őssejt, 24(3), 376-389. doi : 10.1016/j.stem.2018.12.011 PMC 6687310
  55. ↑ Az UCLA tudósai a rákellenes T-sejtek megújuló forrását hozták létre

Irodalom

 Biomérnökség
A biomérnökség területei
Kapcsolódó cikkek
Tudósok
Népszerűsítők