Teljes genom asszociáció keresése

A genom -szintű asszociációs vizsgálatok [2] ( eng.  genome-wide Association studies , GWA study, GWAS ) a biológiai (általában orvosbiológiai ) kutatások egyik iránya , amely a genomiális variánsok és a fenotípusos tulajdonságok közötti összefüggések vizsgálatához kapcsolódik . A genomszintű asszociációs keresés gyakran csak az egynukleotidos polimorfizmusok közötti kapcsolatok keresését jelenti ( egy nukleotid polimorfizmus, SNP) . ) és emberi betegségek, de a kifejezés más szervezetekre is használható. A genomszintű asszociációs kutatás fő célja a genetikai kockázati tényezők azonosítása a betegségre való hajlam megalapozott prognózisa érdekében, valamint a betegségre való fogékonyság biológiai alapjainak azonosítása, új megelőzés és kezelés kidolgozása érdekében. stratégiák [3] .

Az ilyen típusú vizsgálatok során általában egy eltérő fenotípusú betegcsoport genomját hasonlítják össze egy kontrollcsoport genomjával, amelybe hasonló korú, nemű és egyéb jellemzőkkel rendelkező egészséges emberek tartoznak. A GWAS segítségével nem csak a betegek genomjait lehet összehasonlítani, hanem az azonos fenotípusos tulajdonság különböző megnyilvánulásaival rendelkező egészséges emberek genomját is. A vizsgálat anyaga a vizsgálatban részt vevő egyes résztvevők genomiális DNS -mintái, amelyekben az SNP -ket microarray -ek segítségével keresik. Ha lehetséges olyan genomváltozatokat (pontosabban allélkészletet ) azonosítani, amelyek szignifikánsan gyakoribbak egy adott betegségben szenvedőkben, akkor azt mondják, hogy egy ilyen variáns társul (vagy társul) a betegséghez. Ellentétben azokkal a módszerekkel, amelyek a genom egy vagy több specifikus régióját tesztelik, a teljes genom asszociációs keresések a teljes DNS-szekvenciát használják. Megjegyzendő, hogy ez a kutatási megközelítés nem tárja fel a betegséget okozó mutációkat , hanem csak többé-kevésbé szignifikáns korrelációt a betegséggel vagy más tulajdonsággal [4] [5] [6] . Például a GWAS azonosított egy SNP-t ( G - A szubsztitúció ) a FOXE1 gén 5'-transzlálatlan régiójában , amely a pajzsmirigyrák fokozott kockázatával jár [7] .

A genomszintű asszociációs analízis második legfontosabb alkalmazási területe a farmakogenetika , vagyis a gyógyszerek metabolizmusával és mellékhatásaival kapcsolatos allélek keresése [3] .

Történelem

Az első sikeres genomszintű asszociációs kutatás eredményeit 2002-ben tették közzé; a kutatók olyan genomi variánsokat kerestek, amelyek a szívinfarktusra való hajlamhoz kapcsolódnak [8] . 2005-ben a GWAS módszert makuladegenerációban szenvedő betegek egy csoportjára alkalmazták . A vizsgálat eredményeként két , makuladegenerációhoz társuló autoszomális egynukleotidos polimorfizmust találtak [9] . 2017-ig több ezer ember vett részt a GWAS-vizsgálatokban. Több mint 1800 betegséget és fenotípusos tulajdonságot vizsgáltak több mint 3000 GWAS projektben, és a kutatás eredményeként több mint ezer betegséggel összefüggő SNP-t azonosítottak [10] .

Háttér

Bármely két ember genomja hatalmas számú különbséget mutat. Ezek lehetnek egynukleotidos polimorfizmusok és nagyobb változások is: deléciók , inszerciók és változások a génkópiaszámban . Ezen eltérések bármelyike ​​felelős lehet az egyén egyéni jellemzőiért (pl. szemszín, hajszín) [11] vagy betegséget okozhat [12] . A genomszintű asszociációs vizsgálatok módszereinek megjelenéséig a vizsgálatok a családokban előforduló kapcsolt öröklődés elemzésén alapultak . Ez a megközelítés nagyon hatékonynak bizonyult az egyszerű mendeli öröklődésű betegségekért , például a cisztás fibrózisért felelős gének azonosításában . Az ilyen genetikai vizsgálatok azonban nem bizonyultak hatékonynak a bonyolultabb betegségek okainak azonosításában [13] . Ennek a módszernek az alternatívájaként a genomszintű asszociációs keresést javasolták. Az ilyen típusú kutatások a különböző gének egyedek közötti allélgyakoriságának elemzésén alapulnak. Ha összehasonlítva a gének bizonyos alléljeit a vizsgált fenotípusú emberekben (például a betegség hordozóiban) lényegesen gyakrabban találják meg, mint másokban, akkor okkal feltételezhető, hogy ezek az allélek felelősek ennek megnyilvánulásáért. fenotípus. A genomszintű asszociációs keresésekhez használt statisztikai tesztek teljesítményértékei azt mutatták, hogy ez a módszer jobb a gyenge genetikai hatások kimutatására , mint mások, például a kapcsolódási vizsgálatok [14] .

Néhány további tényező is befolyásolta a genomszintű asszociációs vizsgálatok fejlődését. Az egyik a biobankok megjelenése volt , amelyek az emberi genetikai anyag tárházai , amelyek elősegítették a biológiai minták kutatási célú gyűjtését [15] . Egy másik ilyen tényező volt a HapMap nemzetközi projekt , amely az egynukleotidos polimorfizmusok (SNP-k) katalógusa [16] . Az összes SNP genotipizálásának fejlesztése SNP-tömbök segítségével [17] nagy jelentőséggel bírt .

Módszerek

A genomszintű asszociációk keresése általában két embercsoport genomjának összehasonlításán alapul: a vizsgált fenotípus (betegség) hordozói és a kontrollcsoport genomjának összehasonlítása. Minden egyed genotipizálása a legtöbb ismert egyetlen nukleotid polimorfizmus (SNP) alapján DNS-mikroarray segítségével történik. Az elemzésbe bevont SNP-k száma a genotipizálás módszerétől függ, de általában nem kevesebb, mint egy millió [3] . A GWAS szekvenálása nem használatos. Ezt követően minden egyes SNP esetében megvizsgáljuk, hogy mennyire szignifikánsak a különbségek az allélgyakoriságok eloszlásában a vizsgált és a kontrollcsoport között [18] . Ezekben a vizsgálatokban a különbségek súlyosságát jellemző kulcsparaméter az esélyhányados . Az esélyhányados annak a valószínűségének az aránya, hogy egy bizonyos alléllal rendelkező egyed a vizsgált betegségben szenved, valamint annak a valószínűségének aránya, hogy az adott alléllal nem rendelkező egyednél fennáll a betegség. Ha valamelyik allél gyakorisága sokkal magasabb a vizsgált mintában, mint a kontrollcsoportban, az esélyhányados nagyobb, mint 1, és kisebb, mint 1, ha valamelyik allél ritkább a vizsgált mintában, mint a kontrollcsoportban. Ezenkívül a χ²-kritérium felhasználásával egy P-értéket számítanak ki , amely az esélyhányados jelentőségét jellemzi. A GWAS célja az 1-nél nagyobb esélyhányados azonosítása, mivel ezek a betegséggel kapcsolatos SNP-ket jelzik [18] .

Az egész genomra kiterjedő vizsgálatokban a bigrouping alternatívája a fenotípus kvantitatív elemzése, mint például a magasság, a biomarker -koncentráció vagy a génexpresszió . Emellett felhasználhatók a vizsgált allélek penetranciájára vonatkozó adatok [18] . A számításokat általában olyan bioinformatikai programokkal végzik, mint az SNPTEST és a PLINK, amelyek különféle alternatív statisztikákat vesznek figyelembe [19] [20] . Kezdetben a GWAS az egyes SNP-k hatásaira összpontosított. A vizsgálatok azonban kimutatták, hogy a komplex betegségek kialakulását több SNP - episztázis kölcsönhatása is befolyásolhatja . Ezen túlmenően a kutatók jelenleg megpróbálják összekapcsolni a GWAS-adatokat más biológiai adatokkal, például a fehérje-fehérje kölcsönhatások hálózatával, hogy a leginformatívabb eredményeket érjék el [21] [22] .

A GWAS kulcsfontosságú szakasza a genotípusok imputálása egy SNP microarray -re , amely különböző SNP-k nagyszámú változatát tartalmazza [23] . Ezzel a lépéssel növelhető azoknak az SNP-knek a száma, amelyeket meg kell vizsgálni az érdeklődésre számot tartó fenotípussal való kapcsolat szempontjából, növelheti a vizsgálat hatókörét, és megkönnyítheti a GWAS-eredmények további metaanalízisét a különböző kohorszokban. A genotípus imputációt speciális statisztikai módszerekkel hajtják végre, amelyek a GWAS-adatokat egy referenciapanelre „fedik” kontroll haplotípusokkal . Az allélimputációt nagyban segíti az azonos szekvenciák jelenléte a különböző egyedekből nyert haplotípusokban. A genotípus imputáció az IMPUTE2 [24] és a MaCH [25] programokkal végezhető el .

A GWAS olyan változókat is figyelembe vesz, amelyek az elemzésben a függő és független változókra egyaránt hatással lehetnek. Ilyen változók lehetnek például az életkor és a nem. Ezen túlmenően ismert, hogy sok genetikai variáció kapcsolódik ahhoz a földrajzi és történelmi populációhoz, amelyben megjelentek [26] . Ebben a tekintetben az elemzésnek figyelembe kell vennie a vizsgálatban résztvevő etnikai és földrajzi származását, szabályozva a populációk rétegződését . Ha ezeket a paramétereket nem veszik figyelembe, az elemzés hamis pozitív eredményt adhat [27] .

Miután minden SNP-re kiszámították az esélyhányadosokat és a P-értékeket, létrejön egy Manhattan-diagram . Ebben a diagramban a P-érték negatív logaritmusát a genomban lévő koordináta függvényének tekintjük . Ezért a legerősebb befolyással rendelkező SNP-k nem fognak szerepelni a diagramon. Ezenkívül a szignifikanciát jelző P-érték cut -off korrigálásra kerül többszöri tesztelés esetén . A küszöbérték tanulmányonként változik [28] , de leggyakrabban 5 × 10 -8 -ra van beállítva olyan elemzéseknél, amelyek több százezer és millió SNP-t vizsgáltak [3] [18] [29] .

Eredmények

Kísérletek folynak, hogy átfogó katalógusokat hozzanak létre a különféle tulajdonságokhoz kapcsolódó egynukleotidos polimorfizmusokról [30] . A talált lókuszok száma a betegségtől függően nagyon változó: mentális betegségek esetén néhánytól százig vagy még több gyulladásos bélbetegségek , például Crohn -betegség vagy colitis ulcerosa [31] .

Az első, 2005-ben elvégzett genomszintű asszociációs vizsgálat az életkorral összefüggő makuladegenerációt vizsgálta. A vizsgálatban 96 beteg és 50 egészséges ember vett részt [32] . Két egyetlen nukleotid polimorfizmust találtunk, szignifikáns gyakorisági különbségekkel a két csoport között. Ezek a polimorfizmusok a komplementrendszer H faktor génjében helyezkedtek el . Ez a tanulmány ösztönözte a fehérje további kutatását [3] [33] .

Egy másik fontos mérföldkő a genomszintű asszociációs vizsgálatok történetében a Wellcome Trust tulajdonában lévő konzorcium eset-kontroll tanulmányai . A megjelenés idején (2007) ez volt a legnagyobb ilyen jellegű tanulmány. A minta 14.000 gyakori általános betegségből, egyenként 2.000 esetből állt. A figyelembe vett betegségek közé tartozik a koszorúér-elégtelenség , az 1 -es típusú diabetes mellitus , a 2- es típusú diabetes mellitus , a rheumatoid arthritis , a Crohn-betegség, a bipoláris zavar és a magas vérnyomás . A kontrollcsoport mérete 3000 fő volt [19] . 500 000 genetikai variációt és 10 gént azonosítottak, amelyek hajlamosak ezekre a betegségekre [19] [34] .

Az első sikeres vizsgálatok után a GWAS továbbfejlesztésének két iránya körvonalazódott [35] . Az egyik a vizsgálati minta növelése volt. 2018-ig több GWAS-t végeztek több mint egymillió emberrel a vizsgálati csoportban. Például 1,1 millió ember vett részt az [36] iskolai végzettség genetikai alapjainak felkutatásában , 1,3 millió ember pedig az álmatlanság vizsgálatában [37] . A vizsgálati minta növekedése lehetővé teszi a betegséggel összefüggő SNP-k azonosítását, amelyeknek alacsonyabb az esélyaránya és alacsonyabb a potenciálisan veszélyes allélok gyakorisága. A második irány a lehető legszűkebb fenotípusos tulajdonságok alkalmazása, mint például a vér lipidkoncentrációja , proinzulin és más biomarkerek [38] [39] . Ezeket intermedier fenotípusoknak nevezzük, és elemzésük nagyon fontos a funkcionális biomarker vizsgálatokhoz [40] . A GWAS egyes változataiban a betegek legközelebbi vérrokonait vizsgálják. A GWAX nevet az angoloktól kapták . genomszintű asszociációs vizsgálat proxy segítségével [41] .  

A GWAS-szal kapcsolatos fő vita az, hogy a GWAS által azonosított SNP-k többsége csak kis mértékben növeli a betegség kockázatát, és csekély előrejelző ereje van. A medián esélyhányados 1,33 betegséggel összefüggő SNP-nként, és ezek közül csak néhánynak van 3-nál nagyobb esélyhányadosa [4] [42] . Ennek a sorrendnek az értékei kicsinek tekinthetők, mert nem sok magyarázatot adnak az öröklött eltérésekre. Az öröklött variációt általában egypetéjű ikreknél vizsgálják [43] . Például azt találták, hogy a növekedési eltérések 80-90%-a örökletes, de a GWAS jelentősen alábecsülte ezt a számot [43] .

Orvosi alkalmazások

A jövő egyik kihívása a genomszintű asszociációkeresés alkalmazása a gyógyszerfejlesztésben és a diagnosztika fejlesztésében [44] . Volt néhány tanulmány a marker egy nukleotid polimorfizmusának használatával kapcsolatban a betegség prognózis pontosságának javítására, de ennek az alkalmazásnak a jelentősége továbbra is vita tárgyát képezi [45] [46] . Általában véve ennek a megközelítésnek a problémája a gyenge megfigyelt hatás, amely gyakorlatilag nem járul hozzá az előrejelzés pontosságának javításához. Ezt a megközelítést azonban sikeresen alkalmazták a patofiziológiában [47] . Ennek egyik példája a hepatitis C -kezelésre adott válaszhoz kapcsolódó genetikai variáns azonosítása . Az 1-es genotípusú hepatitis C kezelése pegilált interferon alfa-2a- val vagy pegilált interferon alfa-2b- vel ribavirinnel kombinálva kimutatták, hogy az interleukin 28B -t kódoló humán gén közelében egy nukleotid polimorfizmusokkal kapcsolatos különböző válaszokat vált ki [48] . Azt is kimutatták, hogy ugyanazok a genetikai változatok felelősek az 1-es genotípusú hepatitis C vírus spontán öngyógyulásáért [49] .

A GWAS patofiziológiába való bevezetése felkeltette az érdeklődést a kockázattal összefüggő SNP-k és a szomszédos expressziós kvantitatív lókuszok (eQTL ) lókuszok néven ismert gének expressziója között [ 50 .  A tény az, hogy a GWAS a kockázattal kapcsolatos SNP-ket azonosítja, nem a géneket, hanem az érintett gének a fontosak a gyógyszerfejlesztés szempontjából. Ezért 2011 óta a nagy GWAS-ok tartalmazzák az eQTL elemzést [51] [52] [53] . Az azonosított GWAS SNP-hez kapcsolódó egyik legjelentősebb eQTL a SORT1 lókusz . Ennek a lókusznak a vizsgálata kis interferáló RNS -ek és knockout egerek felhasználásával az alacsony sűrűségű lipoprotein metabolizmus számos aspektusát megvilágította , amelyek fontosak a szív- és érrendszeri betegségek kialakulásában [38] [54] [55] .

Korlátozások

A genomszintű asszociációs vizsgálatokhoz és az e tekintetben alkalmazott minőség-ellenőrzési és tanulmánytervezési módszerekhez néhány probléma és korlát kapcsolódik. A fő nehézségek az egyértelműen meghatározott teszt- és kontrollminták hiánya, az elégtelen mintanagyság, a többszörös tesztek korrekciójának szükségessége és a kontroll populáció rétegződése [5] . Ezzel kapcsolatban megjegyezték, hogy "a genomszintű asszociációs megközelítés problémás lehet, mivel a statisztikai tesztek puszta száma példátlan lehetőséget rejt magában a hamis pozitív eredményekre" [5] . Azonban ezeken a könnyen kiküszöbölhető bonyolultságokon kívül számos nem triviális probléma is kapcsolódik a GWAS-hoz. Például egy nagy horderejű GWAS-ban bukkantak fel, amelynek célja a hosszú élettartammal kapcsolatos SNP-k megtalálása volt egy nagyon hosszú élettartamú egyedből álló mintában [56] . A publikációt súlyosan kritizálták a vizsgálati és kontrollcsoportok genotipizálási chipjeinek következetlensége miatt, ami miatt sok SNP-t tévesen társítottak a hosszú élettartammal [57] . A cikket visszavonták [58] , de átdolgozás után mégis megjelent [59] .

A GWAS-t világszerte több kritika is érte, főként annak a feltevésnek köszönhetően, hogy a közös genetikai variációk nagy szerepet játszanak a gyakori betegségek örökletes természetében [31] . Ezenkívül a teljes genom szekvenálás árának meredek csökkenése megmutatta a GWAS alternatívájának lehetőségét a genotipizálási microarray-eken [60] .

Jegyzetek

  1. ↑ Ikram MK , Sim X. , Jensen RA , Cotch MF , Hewitt AW , Ikram MA , Wang JJ , Klein R. , Klein BE , Breteler MM , Cheung N. , Liew G. , Mitchell P. , Uitterlindeneira F , Rivadeneira . , Hofman A. , de Jong PT , van Duijn CM , Kao L. , Cheng CY , Smith AV , Glazer NL , Lumley T. , McKnight B. , Psaty BM , Jonasson F. , Eiriksdottir G. , Aspelund T. , Harris TB , Launer LJ , Taylor KD , Li X. , Iyengar SK , Xi Q. , Sivakumaran TA , Mackey DA , Macgregor S. , Martin NG , Young TL , Bis JC , Wiggins KL , Heckbert SR , Hammond T CJ . , Fahy S. , Attia J. , Holliday EG , Scott RJ , Islam FM , Rotter JI , McAuley AK , Boerwinkle E. , Tai ES , Gudnason V. , Siscovick DS , Vingerling JR , Wong TY Four Novel Loci3, (19) 6q24, 12q24 és 5q14) befolyásolják a mikrokeringést in vivo.  (angol)  // PLoS genetika. - 2010. - 20. évf. 6, sz. 10 . — P. e1001184. - doi : 10.1371/journal.pgen.1001184 . — PMID 21060863 .
  2. ↑ Utkin Lev Vladimirovics , Zsuk Julija Alekszandrovna. Genome-Wide Association Study with Pairwise Comparison Matrices  //  SPIIRAS Proceedings. - 2016. - augusztus 1. ( 4. köt . 47. sz .). — 225. o . — ISSN 2078-9599 . - doi : 10.15622/sp.47.12 .
  3. ↑ 1 2 3 4 5 Bush W.S. , Moore JH 11. fejezet: Genom-wide asszociációs vizsgálatok.  (angol)  // Public Library of Science for Computational Biology. - 2012. - Kt. 8, sz. 12 . — P. e1002822. - doi : 10.1371/journal.pcbi.1002822 . — PMID 23300413 .
  4. ↑ 1 2 Manolio TA Az egész genomra kiterjedő asszociációs vizsgálatok és a betegségek kockázatának felmérése.  (angol)  // The New England Journal of Medicine. - 2010. - 20. évf. 363. sz. 2 . - P. 166-176. - doi : 10.1056/NEJMra0905980 . — PMID 20647212 .
  5. ↑ 1 2 3 Pearson TA , Manolio TA Hogyan értelmezzünk egy genomszintű asszociációs vizsgálatot.  (angol)  // JAMA. - 2008. - Vol. 299. sz. 11 . - P. 1335-1344. doi : 10.1001 / jama.299.11.1335 . — PMID 18349094 .
  6. ↑ Genome-Wide Association Studies . Országos Humán Genom Kutatóintézet.
  7. ↑ Fareed Mohd , Afzal Mohammad. Egy nukleotid polimorfizmus az emberi populáció genomszintű társulásában: A széles spektrumú szolgáltatás eszköze  (angol)  // Egyptian Journal of Medical Human Genetics. - 2013. - április ( 14. évf. , 2. sz.). - 123-134 . o . — ISSN 1110-8630 . - doi : 10.1016/j.ejmhg.2012.08.001 .
  8. ↑ Ozaki K. , Ohnishi Y. , Iida A. , Sekine A. , Yamada R. , Tsunoda T. , Sato H. , Sato H. , Hori M. , Nakamura Y. , Tanaka T. Functional SNPs in the lymphotoxin- alfa gén, amely a szívinfarktusra való hajlamhoz kapcsolódik.  (angol)  // Természetgenetika. - 2002. - December ( 32. évf. , 4. sz.). - P. 650-654 . - doi : 10.1038/ng1047 . — PMID 12426569 .
  9. ↑ Klein RJ , Zeiss C. , Chew EY , Tsai JY , Sackler RS ​​, Haynes C. , Henning AK , SanGiovanni JP , Mane SM , Mayne ST , Bracken MB , Ferris FL , Ott J. , Barnstable C. J. Komplement H-faktor polimorfizmus életkorral összefüggő makuladegenerációban.  (angol)  // Tudomány (New York, NY). - 2005. - 20. évf. 308. sz. 5720 . - P. 385-389. - doi : 10.1126/tudomány.1109557 . — PMID 15761122 .
  10. ↑ GWAS katalógus: Az NHGRI-EBI katalógusa közzétett genom-szintű asszociációs vizsgálatokról . Európai Molekuláris Biológiai Laboratórium . Európai Molekuláris Biológiai Laboratórium. Hozzáférés időpontja: 2017. április 18.
  11. ↑ Sulem P. , Gudbjartsson DF , Stacey SN , Helgason A. , Rafnar T. , Magnusson KP , Manolescu A. , Karason A. , Palsson A. , Thorleifsson G. , Jakobsdottir M. , Steinsson S. , Pál Jonasson F. , Sigurgeirsson B. , Thorisdottir K. , Ragnarsson R. , Benediktsdottir KR , Aben KK , Kiemeney LA , Olafsson JH , Gulcher J. , Kong A. , Thorsteinsdottir U. , Stefansson K. Genetic eye and determinants of hair, Genetic eye and Determinants of hair bőrpigmentáció az európaiaknál.  (angol)  // Természetgenetika. - 2007. - Vol. 39. sz. 12 . - P. 1443-1452. - doi : 10.1038/ng.2007.13 . — PMID 17952075 .
  12. ↑ Strachan T., Olvassa el A. Humán molekuláris genetika  (határozatlan) . — 4. — Garland Science, 2011. - S.  467 -495. - ISBN 978-0-8153-4149-9 .
  13. ↑ Altmüller J. , Palmer LJ , Fischer G. , Scherb H. , Wjst M. Összetett humán betegségek genomszintű vizsgálatai: nehéz megtalálni a valódi kapcsolatot.  (angol)  // American Journal of Human Genetics. - 2001. - 20. évf. 69. sz. 5 . - P. 936-950. - doi : 10.1086/324069 . — PMID 11565063 .
  14. ↑ Risch N. , Merikangas K. A komplex humán betegségek genetikai vizsgálatának jövője.  (angol)  // Tudomány (New York, NY). - 1996. - 1. évf. 273. sz. 5281 . - P. 1516-1517. — PMID 8801636 .
  15. ↑ Greely HT A nagyszabású genomiális biobankok nyugtalan etikai és jogi háttere.  (angol)  // A genomika és a humángenetika éves áttekintése. - 2007. - Vol. 8. - P. 343-364. - doi : 10.1146/annurev.genom.7.080505.115721 . — PMID 17550341 .
  16. ↑ A Nemzetközi HapMap Projekt.  (angol)  // Természet. - 2003. - 20. évf. 426. sz. 6968 . - P. 789-796. - doi : 10.1038/nature02168 . — PMID 14685227 .
  17. ↑ Schena M. , Shalon D. , Davis RW , Brown P.O. A génexpressziós minták kvantitatív monitorozása komplementer DNS microarray segítségével.  (angol)  // Tudomány (New York, NY). - 1995. - 1. évf. 270, sz. 5235 . - P. 467-470. — PMID 7569999 .
  18. ↑ 1 2 3 4 Clarke GM , Anderson CA , Pettersson FH , Cardon LR , Morris AP , Zondervan KT Alapvető statisztikai elemzés a genetikai eset-kontroll vizsgálatokban.  (angol)  // Nature Protocols. - 2011. - február ( 6. köt . 2. sz .). - 121-133 . o . - doi : 10.1038/nprot.2010.182 . — PMID 21293453 .
  19. ↑ 1 2 3 Wellcome Trust Case Control Consortium. Az egész genomra kiterjedő asszociációs vizsgálat hét gyakori betegség 14 000 esetével és 3 000 megosztott kontrollal.  (angol)  // Természet. - 2007. - június 7. ( 447. köt. , 7145. sz.). - P. 661-678 . - doi : 10.1038/nature05911 . — PMID 17554300 .
  20. ↑ Purcell S. , Neale B. , Todd-Brown K. , Thomas L. , Ferreira MA , Bender D. , Maller J. , Sklar P. , de Bakker PI , Daly MJ , Sham PC PLINK: eszközkészlet a teljes genom asszociáció és populáció alapú kapcsolódási elemzések.  (angol)  // American Journal Of Human Genetics. - 2007. - szeptember ( 81. évf. , 3. sz.). - P. 559-575 . - doi : 10.1086/519795 . — PMID 17701901 .
  21. ↑ Ayati M. , Erten S. , Chance MR , Koyutürk M. MOBAS: betegséggel összefüggő fehérje alhálózatok azonosítása modularitáson alapuló pontozás segítségével.  (angol)  // EURASIP Journal On Bioinformatics & Systems Biology. - 2015. - december ( 2015. évf. ). — 7. o . - doi : 10.1186/s13637-015-0025-6 . — PMID 28194175 .
  22. ↑ Ayati Marzieh , Koyutürk Mehmet. Assessing the Collective Association of multiple genomic locus  //  Proceedings of the 6th ACM Conference on Bioinformatics, Computational Biology and Health Informatics - BCB '15. - 2015. - ISBN 9781450338530 . - doi : 10.1145/2808719.2808758 .
  23. ↑ Marchini J. , Howie B. Genotype imputation for genome-wide asszociációs vizsgálatok.  (angol)  // Nature Reviews. genetika. - 2010. - július ( 11. évf. , 7. sz.). - P. 499-511 . - doi : 10.1038/nrg2796 . — PMID 20517342 .
  24. ↑ Howie B. , Marchini J. , Stephens M. Genotípus imputáció ezer genommal.  (angol)  // G3 (Bethesda, Md.). - 2011. - november ( 1. köt . 6. sz .). - P. 457-470 . - doi : 10.1534/g3.111.001198 . — PMID 22384356 .
  25. ↑ Cáp J. , Misíková Z. Krónikus mielogén leukémia, mint a nephrosis szindróma immunszuppresszív kezelésének lehetséges következménye (a szerző fordítása).  (német)  // Monatsschrift Fur Kinderheilkunde. - 1975. - október ( 123. évf. , 10. szám ). - S. 718-720 . — PMID 1058334 .
  26. ↑ Novembre J. , Johnson T. , Bryc K. , Kutalik Z. , Boyko AR , Auton A. , Indap A. , King KS , Bergmann S. , Nelson MR , Stephens M. , Bustamante CD Gének tükörföldrajza Európában.  (angol)  // Természet. - 2008. - november 6. ( 456. évf. , 7218. sz.). - P. 98-101 . - doi : 10.1038/nature07331 . — PMID 18758442 .
  27. ↑ Charney Evan. Gének, viselkedés és viselkedésgenetika  //  Wiley Interdiszciplináris áttekintések: Kognitív tudomány. - 2016. - december 1. ( 8. évf. , 1-2. sz. ). — P. e1405 . — ISSN 1939-5078 . - doi : 10.1002/wcs.1405 .
  28. ↑ Wittkowski KM , Sonakya V. , Bigio B. , Tonn MK , Shic F. , Ascano M. , Nasca C. , Gold-Von Simson G. Egy új számítógépes biostatisztikai megközelítés azt jelenti, hogy a növekedési faktor receptorok károsodott defoszforilációja társul a növekedési faktor receptorokhoz autizmus.  (angol)  // Translational Psychiatry. - 2014. - január 28. ( 4. köt. ). - P. e354-354 . - doi : 10.1038/tp.2013.124 . — PMID 24473445 .
  29. ↑ Barsh GS , Copenhaver GP , Gibson G. , Williams SM Guidelines for genome-wide asszociációs vizsgálatok.  (angol)  // PLoS Genetics. - 2012. - július ( 8. köt. , 7. sz.). - P. e1002812-1002812 . - doi : 10.1371/journal.pgen.1002812 . — PMID 22792080 .
  30. ↑ Hindorff LA , Sethupathy P. , Junkins HA , Ramos EM , Mehta JP , Collins FS , Manolio TA A genomszintű asszociációs lókuszok lehetséges etiológiai és funkcionális következményei emberi betegségekre és tulajdonságokra.  (angol)  // Az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Tudományos Akadémiájának közleménye. - 2009. - június 9. ( 106. évf. , 23. sz.). - P. 9362-9367 . - doi : 10.1073/pnas.0903103106 . — PMID 19474294 .
  31. ↑ 1 2 Visscher PM , Brown MA , McCarthy MI , Yang J. Öt év GWAS felfedezés.  (angol)  // American Journal Of Human Genetics. - 2012. - január 13. ( 90. évf. , 1. sz.). - P. 7-24 . - doi : 10.1016/j.ajhg.2011.11.029 . — PMID 22243964 .
  32. ↑ Haines JL , Hauser MA , Schmidt S. , Scott WK , Olson LM , Gallins P. , Spencer KL , Kwan SY , Noureddine M. , Gilbert JR , Schnetz-Boutaud N. , Agarwal A. , Postel EA , Pericak-Vance Az MA komplement H faktor variáns növeli az életkorral összefüggő makuladegeneráció kockázatát.  (angol)  // Tudomány (New York, NY). - 2005. - április 15. ( 308. évf. , 5720. sz.). - P. 419-421 . - doi : 10.1126/tudomány.1110359 . — PMID 15761120 .
  33. ↑ Fridkis-Hareli M. , Storek M. , Mazsaroff I. , Risitano AM , Lundberg AS , Horvath CJ , Holers VM A TT30 tervezése és fejlesztése, egy új C3d-célzott C3/C5 konvertáz inhibitor a humán komplement alternatív útvonalának kezelésére közvetített betegségek.  (angol)  // Blood. - 2011. - október 27. ( 118. évf. , 17. sz.). - P. 4705-4713 . - doi : 10.1182/blood-2011-06-359646 . — PMID 21860027 .
  34. ↑ Wellcome Trust Case Control Consortium (2007-06-06). A mai napon közzétett legnagyobb tanulmány a gyakori betegségek genetikájáról . Sajtóközlemény . Letöltve: 2008-06-19 .
  35. ↑ Ioannidis JP , Thomas G. , Daly MJ Genom-wide asszociációs jelek validálása, kiegészítése és finomítása.  (angol)  // Nature Reviews. genetika. - 2009. - május ( 10. évf. , 5. sz.). - P. 318-329 . - doi : 10.1038/nrg2544 . — PMID 19373277 .
  36. ↑ Lee JJ , Wedow R. , Okbay A. , Kong E. , Maghzian O. , Zacher M. , Nguyen-Viet TA , Bowers P. , Sidorenko J. , Karlsson Linnér R. , Fontana MA , Kundu T. , Lee C. , Li H. , Li R. , Royer R. , Timshel PN , Walters RK , Willoughby EA , Yengo L. , COGENT (Cognitive Genomics Consortium). , Társadalomtudományi Genetikai Egyesület Konzorcium. , Alver M. , Bao Y. , Clark DW , Day FR , Furlotte NA , Joshi PK , Kemper KE , Kleinman A. , Langenberg C. , Mägi R. , Trampush JW , Verma SS , Wu Y. , Lam M. , Zhao JH , Zheng Z. , Boardman JD , Campbell H. , Freese J. , Harris KM , Hayward C. , Herd P. , Kumari M. , Lencz T. , Luan J. , Malhotra AK , Metspalu A. , Milani L . , Ong KK , Perry JRB , Porteous DJ , Ritchie MD , Smart MC , Smith BH , Tung JY , Wareham NJ , Wilson JF , Beauchamp JP , Conley DC , Esko T. , Lehrer SF , Magnusson PKE , Per Oskarssson S. TH , Robinson MR , Thom K. , Watson C. , Chabris CF , Meyer MN , Laibson DI , Yang J. , Johannesson M. , Koellinger PD , Turley P. , Visscher PM , Benjamin DJ , Cesarini D. Génfelfedezés és poligén 1,1 millió személy iskolai végzettségére vonatkozó, genomszintű asszociációs tanulmányból származó előrejelzés.  (angol)  // Természetgenetika. - 2018. - augusztus ( 50. évf. , 8. sz.). - P. 1112-1121 . - doi : 10.1038/s41588-018-0147-3 . — PMID 30038396 .
  37. ↑ Jansen Philip R , Watanabe Kyoko , Stringer Sven , Skene Nathan , Bryois Julien , Hammerschlag Anke R , de Leeuw Chrstiaan A , Benjamins Jeroen , Munoz-Manchado Ana B , Nagel Mats , Savage Henna B , Tiemeier To Jeanne E , White Joung Toyoce Y , Hinds David A , Vacic Vladimir , Sullivan Patrick F , van der Sluis Sophie , Polderman Tinca JC , Smit August B , Hjerling-Leffler Jens , van Someren Eus JW , Posthuma Danielle. Az álmatlanság genomszintű elemzése (N=1 331 010) új lókuszokat és funkcionális útvonalakat azonosít  . - 2018. - január 30. - doi : 10.1101/214973 .
  38. ↑ 1 2 Kathiresan S. , Willer CJ , Peloso GM , Demissie S. , Musunuru K. , Schadt EE , Kaplan L. , Bennett D. , Li Y. , Tanaka T. , Voight BF , Bonnycastle LL , Jackson AU , Crawford G. , Surti A. , Guiducci C. , Burtt NP , Parish S. , Clarke R. , Zelenika D. , Kubalanza KA , Morken MA , Scott LJ , Stringham HM , Galan P. , Swift AJ , Kuusisto J. , Bergman RN , Sundvall J. , Laakso M. , Ferrucci L. , Scheet P. , Sanna S. , Uda M. , Yang Q. , Lunetta KL , Dupuis J. , de Bakker PI , O'Donnell CJ , Chambers JC , Kooner JS , Hercberg S. , Meneton P. , Lakatta EG , Scuteri A. , Schlessinger D. , Tuomilehto J. , Collins FS , Groop L. , Altshuler D. , Collins R. , Lathrop GM , Melander O. , Salomaa V. , Peltonen L. , Orho-Melander M. , Ordovas JM , Boehnke M. , Abecasis GR , Mohlke KL , Cupples LA Common variations at 30 loci hozzájárulnak a poligénikus dyslipidémia kialakulásához.  (angol)  // Természetgenetika. - 2009. - január ( 41. évf. , 1. sz.). - P. 56-65 . - doi : 10.1038/ng.291 . — PMID 19060906 .
  39. ↑ Strawbridge RJ , Dupuis J. , Prokopenko I. , Barker A. , ​​Ahlqvist E. , Rybin D. , Petrie JR , Travers ME , Bouatia-Naji N. , Dimas AS , Nica A. , Wheeler E. , Chen H. , Voight BF , Taneera J. , Kanoni S. , Peden JF , Turrini F. , Gustafsson S. , Zabena C. , Almgren P. , Barker DJ , Barnes D. , Dennison EM , Eriksson JG , Eriksson P. , Eury E . , Folkersen L. , Fox CS , Frayling TM , Goel A. , Gu HF , Horikoshi M. , Isomaa B. , Jackson AU , Jameson KA , Kajantie E. , Kerr-Conte J. , Kuulasmaa T. , Kuusisto J. , Loos RJ , Luan J. , Makrilakis K. , Manning AK , Martínez-Larrad MT , Narisu N. , Nastase Mannila M. , Ohrvik J. , Osmond C. , Pascoe L. , Payne F. , Sayer AA , Sennblad B. . , Silveira A. , Stancáková A. , Stirrups K. , Swift AJ , Syvänen AC , Tuomi T. , van 't Hooft FM , Walker M. , Weedon MN , Xie W. , Zethelius B. , DIAGRAM Consortium . , ÓRIÁS Konzorcium. , MuTHER Konzorcium. , CARDIOGRAM Konzorcium. , Ongen H. , Mälarstig A. , Hopewell JC , Saleheen D. , Chambers J. , Parish S. , Danesh J. , Kooner J. , Ostenson CG , Lind L. , Cooper CC , Serrano-Ríos M. , Ferrannini E. . , Forsen TJ , Clarke R. , Franzosi MG , Seedorf U. , Watkins H. , Froguel P. , Johnson P. , Deloukas P. , Collins FS , Laakso M. , Dermitzakis ET , Boehnke M. , McCarthy MI , Wareham NJ , Groop L. , Pattou F. , Gloyn AL , Dedoussis GV , Lyssenko V. , Meigs JB , Barroso I. , Watanabe RM , Ingelsson E. , Langenberg C. , Hamsten A. , Florez JC Genome-wide Association ninetifi Az éhomi proinzulinszinttel kapcsolatos gyakori változatok, és új betekintést nyújt a 2-es típusú cukorbetegség patofiziológiájába.  (angol)  // Cukorbetegség. - 2011. - október ( 60. évf. , 10. sz.). - P. 2624-2634 . doi : 10.2337 /db11-0415 . — PMID 21873549 .
  40. ↑ Danesh J. , Pepys MB C-reaktív fehérje és koszorúér-betegség: van-e ok-okozati összefüggés?  (angol)  // Forgalom. - 2009. - november 24. ( 120. évf. , 21. sz.). - P. 2036-2039 . - doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.907212 . — PMID 19901186 .
  41. ↑ Liu JZ , Erlich Y. , Pickrell JK . Eset-kontroll asszociációs feltérképezés proxy segítségével a családi betegség történetének felhasználásával.  (angol)  // Természetgenetika. - 2017. - március ( 49. évf. , 3. sz.). - P. 325-331 . - doi : 10.1038/ng.3766 . — PMID 28092683 .
  42. ↑ Ku CS , Loy EY , Pawitan Y. , Chia KS A genomszintű asszociációs vizsgálatok törekvése: hol tartunk most?  (angol)  // Journal of Human Genetics. - 2010. - április ( 55. évf. , 4. sz.). - P. 195-206 . - doi : 10.1038/jhg.2010.19 . — PMID 20300123 .
  43. ↑ 1 2 Maher B. Személyi genomok: A hiányzó örökölhetőség esete.  (angol)  // Természet. - 2008. - november 6. ( 456. évf. , 7218. sz.). - P. 18-21 . - doi : 10.1038/456018a . — PMID 18987709 .
  44. ↑ Iadonato SP , Katze MG Genomics: A hepatitis C vírus személyessé válik.  (angol)  // Természet. - 2009. - szeptember 17. ( 461. évf. , 7262. sz.). - P. 357-358 . - doi : 10.1038/461357a . — PMID 19759611 .
  45. ↑ Muehlschlegel JD , Liu KY , Perry TE , Fox AA , Collard CD , Shernan SK , Body SC , CABG Genomics Investigators. A 9p21 kromoszóma variáns előrejelzi a koszorúér bypass műtét utáni mortalitást.  (angol)  // Forgalom. - 2010. - szeptember 14. ( 122. köt. , 11. sz. melléklet ). - 60-65 . o . - doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.924233 . — PMID 20837927 .
  46. ↑ Paynter NP , Chasman DI , Paré G. , Buring JE , Cook NR , Miletich JP , Ridker PM Az irodalom alapú genetikai kockázati pontszám és a nők kardiovaszkuláris eseményei közötti kapcsolat.  (angol)  // JAMA. - 2010. - február 17. ( 303. évf . , 7. sz.). - P. 631-637 . - doi : 10.1001/jama.2010.119 . — PMID 20159871 .
  47. ↑ Couzin-Frankel J. A főbb szívbetegség gének megfoghatatlannak bizonyulnak.  (angol)  // Tudomány (New York, NY). - 2010. - június 4. ( 328. köt. , 5983. sz.). - P. 1220-1221 . - doi : 10.1126/tudomány.328.5983.1220 . — PMID 20522751 .
  48. ↑ Ge D. , Fellay J. , Thompson AJ , Simon JS , Shianna KV , Urban TJ , Heinzen EL , Qiu P. , Bertelsen AH , Muir AJ , Sulkowski M. , McHutchison JG , Goldstein DB genetikai variációt jósolnak meg az IL28B hepatitisben kezelés által kiváltott vírus clearance.  (angol)  // Természet. - 2009. - szeptember 17. ( 461. évf. , 7262. sz.). - P. 399-401 . - doi : 10.1038/nature08309 . — PMID 19684573 .
  49. ↑ Thomas DL , Thio CL , Martin MP , Qi Y. , Ge D. , O'Huigin C. , Kidd J. , Kidd K. , Khakoo SI , Alexander G. , Goedert JJ , Kirk GD , Donfield SM , Rosen HR , Tobler LH , Busch MP , McHutchison JG , Goldstein DB , Carrington M. Az IL28B genetikai variációja és a hepatitis C vírus spontán clearance-e.  (angol)  // Természet. - 2009. - 1. évf. 461, sz. 7265 . - P. 798-801. - doi : 10.1038/nature08463 . — PMID 19759533 .
  50. ↑ Folkersen L. , van't Hooft F. , Chernogubova E. , Agardh HE , Hansson GK , Hedin U. , Liska J. , Syvänen AC , Paulsson-Berne G. , Franco-Cereceda A. , Hamsten A. , Gabrielsen A. , Eriksson P. , BiKE és ASAP tanulmányi csoportok. A genetikai kockázati variánsok és a proximális gének expressziójának összekapcsolása új szív- és érrendszeri betegségekre való fogékonysági géneket azonosít.  (angol)  // Forgalom. Kardiovaszkuláris genetika. - 2010. - augusztus ( 3. köt. , 4. sz.). - P. 365-373 . - doi : 10.1161/CIRCGENETICS.110.948935 . — PMID 20562444 .
  51. ↑ Bown MJ , Jones GT , Harrison SC , Wright BJ , Bumpstead S. , Baas AF , Gretarsdottir S. , Badger SA , Bradley DT , Burnand K. , Child AH , Clough RE , Cockerill G. , Scott Hafez H. , Futers S. , Johnson A. , Sohrabi S. , Smith A. , Thompson MM , van Bockxmeer FM , Waltham M. , Matthiasson SE , Thorleifsson G. , Thorsteinsdottir U. , Blankensteijn JD , Teijink C. , Wijmenga Graaf J. , Kiemeney LA , Assimes TL , McPherson R. , CARDIoGRAM Consortium. , DIAGRAM Konzorcium. , VRCNZ Konzorcium. , Folkersen L. , Franco-Cereceda A. , Palmen J. , Smith AJ , Sylvius N. , Wild JB , Refstrup M. , Edkins S. , Gwilliam R. , Hunt SE , Potter S. , Lindholt JS , Frikke-Schmidt R. , Tybjærg-Hansen A. , Hughes AE , Golledge J. , Norman PE , van Rij A. , Powell JT , Eriksson P. , Stefansson K. , Thompson JR , Humphries SE , Sayers RD , Deloukas P. , Samani NJ A hasi aorta aneurizmája az alacsony sűrűségű lipoprotein receptorhoz kapcsolódó fehérje 1-es változatához kapcsolódik.  (angol)  // American Journal Of Human Genetics. - 2011. - november 11. ( 89. évf. , 5. sz.). - P. 619-627 . - doi : 10.1016/j.ajhg.2011.10.002 . — PMID 22055160 .
  52. ↑ Koszorúér-betegség (C4D) Genetikai Konzorcium. Egy európai és dél-ázsiaiakban végzett genomszintű asszociációs tanulmány öt új lókuszt azonosított a koszorúér-betegségben.  (angol)  // Természetgenetika. - 2011. - március 6. ( 43. évf. , 4. sz.). - P. 339-344 . - doi : 10.1038/ng.782 . — PMID 21378988 .
  53. ↑ Johnson T. , Gaunt TR , Newhouse SJ , Padmanabhan S. , Tomaszewski M. , Kumari M. , Morris RW , Tzoulaki I. , O'Brien ET , Poulter NR , Sever P. , Shields DC , Thom S. , Wannamethee SG , Whincup PH , Brown MJ , Connell JM , Dobson RJ , Howard PJ , Mein CA , Onipinla A. , Shaw-Hawkins S. , Zhang Y. , Davey Smith G. , Day IN , Lawlor DA , Goodall AH , Fowkes FG , Abecasis GR , Elliott P. , Gateva V. , Braund PS , Burton PR , Nelson CP , Tobin MD , van der Harst P. , Glorioso N. , Neuvrith H. , Salvi E. , Staessen JA , Stucchi A. , Devos N. , Jeunemaitre X. , Plouin PF , Tichet J. , Juhanson P. , Org E. , Putku M. , Sõber S. , Veldre G. , Viigimaa M. , Levinsson A. , Rosengren A. , Thelle DS , Hastie CE , Hedner T. , Lee WK , Melander O. , Wahlstrand B. , Hardy R. , Wong A. , Cooper JA , Palmen J. , Chen L. , Stewart AF , Wells GA , Westra HJ , Wolfs MG , Clarke R. . , Franzosi MG , Goel A. , Hamsten A. , Lathrop M. , Peden JF , Seedorf U. , Watkins H. , Ouwehand WH , Sambrook J. , Stephe ns J. , Casas JP , Drenos F. , Holmes MV , Kivimaki M. , Shah S. , Shah T. , Talmud PJ , Whittaker J. , Wallace C. , Delles C. , Laan M. , Kuh D. , Humphries SE , Nyberg F. , Cusi D. , Roberts R. , Newton-Cheh C. , Franke L. , Stanton AV , Dominiczak AF , Farrall M. , Hingorani AD , Samani NJ , Caulfield MJ , Munroe PB Vérnyomás lókuszok azonosítva géncentrikus tömb.  (angol)  // American Journal Of Human Genetics. - 2011. - december 9. ( 89. évf. , 6. sz.). - P. 688-700 . - doi : 10.1016/j.ajhg.2011.10.013 . — PMID 22100073 .
  54. ↑ Dubé JB , Johansen CT , Hegele RA Sortilin: szokatlan gyanúsított a koleszterin-anyagcserében: a GWAS azonosításától az in vivo biokémiai elemzésekig a sortilint a humán lipoprotein metabolizmus új közvetítőjeként azonosították.  (angol)  // BioEssays : News and Reviews in Molecular, Cellular and Developmental Biology. - 2011. - június ( 33. évf. , 6. sz.). - P. 430-437 . doi : 10.1002 / bies.201100003 . — PMID 21462369 .
  55. ↑ Bauer RC , Stylianou IM , Rader DJ Az emberi genetika által azonosított lipoprotein metabolizmus új útvonalainak funkcionális validálása.  (angol)  // Current Opinion In Lipidology. - 2011. - április ( 22. évf. , 2. sz.). - 123-128 . o . - doi : 10.1097/MOL.0b013e32834469b3 . — PMID 21311327 .
  56. ↑ Sebastiani P. , Solovieff N. , Puca A. , Hartley SW , Melista E. , Andersen S. , Dworkis DA , Wilk JB , Myers RH , Steinberg MH , Montano M. , Baldwin CT , Perls TT Kivételes hosszú távú genetikai aláírások az emberekben.  (angol)  // Tudomány (New York, NY). - 2010. - július 1. ( 2010. évf. ). - doi : 10.1126/tudomány.1190532 . — PMID 20595579 .
  57. ↑ MacArthur, Daniel. Súlyos hibákra derült fény a "hosszú élettartam gének" című tanulmányában  // Wired  :  magazin.
  58. ↑ Sebastiani P. , Solovieff N. , Puca A. , Hartley SW , Melista E. , Andersen S. , Dworkis DA , Wilk JB , Myers RH , Steinberg MH , Montano M. , Baldwin CT , Perls TT Retraction.  (angol)  // Tudomány (New York, NY). - 2011. - július 22. ( 333. évf. , 6041. sz.). - P. 404-404 . - doi : 10.1126/tudomány.333.6041.404-a . — PMID 21778381 .
  59. ↑ Sebastiani P. , Solovieff N. , Dewan AT , Walsh KM , Puca A. , Hartley SW , Melista E. , Andersen S. , Dworkis DA , Wilk JB , Myers RH , Steinberg MH , Montano M. , Baldwin CT , Hoh J. , Perls TT A kivételes hosszú élettartam genetikai jelei az emberekben.  (angol)  // PloS One. - 2012. - Kt. 7 , sz. 1 . - P. e29848-29848 . - doi : 10.1371/journal.pone.0029848 . — PMID 22279548 .
  60. ↑ Visscher PM , Goddard ME , Derks EM , Wray NR Bizonyítékokon alapuló pszichiátriai genetika, más néven a gyakori és ritka variánsok hipotézisei közötti hamis dichotómia.  (angol)  // Molecular Psychiatry. - 2012. - május ( 17. évf. , 5. sz.). - P. 474-485 . - doi : 10.1038/mp.2011.65 . — PMID 21670730 .