| Prepro-orexin | |
|---|---|
| Az orexin A oldatfázisú NMR szerkezete az 1R02 PDB koordináták alapján | |
| Azonosítók | |
| Szimbólum | Orexin |
| Pfam | PF02072 |
| InterPro | IPR001704 |
| SCOP | 1cq0 |
| SZUPERCSALÁD | 1cq0 |
| OPM szupercsalád | 154 |
| OPM fehérje | 1wso |
| Elérhető fehérjeszerkezetek | |
| Pfam | szerkezetek |
| EKT | RCSB EKT ; PDBe ; EKTj |
| EKT-összeg | 3D modell |
| Médiafájlok a Wikimedia Commons oldalon | |
Az orexinek vagy hipokretinek ( eng. Orexins/hypocretins ) két neuropeptid (fehérje neurotranszmitterek ) neve, amelyeket egymástól függetlenül fedezett fel két kutatócsoport 1998-ban [1] . Két orexin, az Orexin A és az Orexin B 50%-os szekvenciahomológiát mutat , miközben nem mutat jelentős homológiát a test többi peptidjével. Az orexineket a laterális hipotalamusz viszonylag kis számú sejtpopulációja (körülbelül 50 000 [1] ) szintetizálja, amelyek axonjai az agy szinte minden régióját elérik. Úgy gondolják, hogy az orexin hiánya az agyban narkolepszia kialakulásához vezet . Az orexinek erősen konzervált aminosav-szekvenciát mutatnak, és minden gerincesben megtalálhatók, jelezve korai megjelenésüket a gerincesek evolúciójában.
Masashi Yanagisawa és T. Sakurai, a Texasi Egyetem Délnyugati Orvosi Központjának egy csoportja 1998-ban a "fordított farmakológia" módszerével kutatást végzett a tudomány számára ismeretlen hormonok után. Körülbelül 100-150 szekvencia ismert genomunkban, amelyek feltehetően G-fehérjéhez kapcsolt sejtreceptorokat kódolnak , amelyek szerepét a szervezetben nem azonosították (ismert ligandum nélküli receptorok , vagy „ árva receptorok ”). Ezeket a szekvenciákat géntechnológiával sejtkolóniákba juttatva lehetőség nyílik segítségükkel szöveti kivonatokból ligandumokat „fogni”. Ezt a módszert "fordított farmakológiainak" nevezik, mivel a hagyományos vizsgálatokkal ellentétben az első nem a ligandum, hanem a receptor. Ígéretével ez a módszer kevésbé megbízható és időigényesebb, mint a hagyományos [2] .
Miután felfedeztek két új ligandumot, és megállapították, hogy befolyásolják az étvágyat (ez a feltételezés már a legelején felmerült, mivel az oldalsó hipotalamusz szorosan kapcsolódik az étvágy szabályozásához), javasolták számukra az "orexin" nevet, amely a görög szóból származik. ορεξις - étvágy.
Luis de Lecea és Thomas Kilduff csoportja ugyanabban az évben a hipotalamuszban lévő mRNS -láncok izolálása során két új peptidet fedezett fel , amelyeket „hipokretineknek” neveztek el szerkezeti hasonlóságuk miatt a szekretin hormonnal („hypo” – a hipotalamuszból ). , "kretin" - a secretinből ).
A nevükkel kapcsolatban még nem született konszenzus a tudományos közösségben: egyesek elutasítják az „orexinek” elnevezést, jelezve, hogy nem az étvágygerjesztés a fő szerepük, sőt, közvetett is lehet; ellenfeleik úgy vélik, hogy a "hypocretin" elnevezés még furcsább és kevésbé informatív, különösen mivel sok neuropeptid neve nem tükrözi fő funkciójukat.
Ugyanakkor tudnia kell, hogy a ορεξις nem a legpontosabb szó görögül az étvágyra, jelentése általánosabb - „vágy”, „törekvés”, „szenvedély” (az „étvágy” szó közelebbi fordítása görögre βουλεμια , amelyből a bulimia név is származik ) . Azonban, amint az egyik szerző rámutat, ez alátámasztja az "orexin" elnevezést, mivel a legújabb tanulmányok az orexinek fontos szerepét találták a motivált viselkedésben (jutalomkör) [3] .
Mindkét orexint egy közös prekurzorból ( preproorexin , PPO) szintetizálják, amelyet kettévágnak. A PPO-nak tipikus szekréciós szekvenciája van az N-terminális végén.
Az Orexin A 33 aminosav hosszú , és működéséhez két diszulfidkötés (Cys6-Cys12, Cys7-Cys14) szükséges. Az Orexin B 28 aminosavból álló egyenes lánc. Az Orexin A megközelítőleg azonos affinitással rendelkezik mindkét receptorhoz, míg az Orexin B főleg az OX2-vel reagál, és ötször gyengébb, mint az Orexin A [2] .
A hipotalamusz a thalamus alatt, az optikai chiasma felett helyezkedik el. Az orexin axonok és az orexin receptorok projekciói az agy következő területein találhatók:
Az orexinek fő funkciója az ébrenléti állapot fenntartása. Az orexinek endogén hiánya narkolepsziához vezet , egy olyan betegséghez, amelyet az alvás-ébrenlét ciklusok zavarai jellemeznek [1] [4] .
Az orexinek fenntartják az egyensúlyt a monoamin -termelő neuronok és a ventrolateralis preoptic nucleus (VLPO) között. Ébren állapotban az orexin neuronok serkentő (serkentő) jeleket küldenek a monoamin neuronoknak, amelyek kis teljesítményű gátló (gátló) jeleket küldenek vissza (visszacsatolás). A monoamin neuronok gerjesztik a thalamust és az agykérget , és ezáltal fenntartják az ébrenlétet. A cirkadián ritmushoz és energiaegyensúlyhoz kapcsolódó agyterületekről az orexin neuronokba belépő serkentő jelek szintjének csökkenésével a VLPO és a monoamin neuronok gátolják az orexin neuronokat, a monoaminok szintje csökken, és a szervezet elalszik. Alvó állapotban a VLPO központ folyamatosan gátolja az orexin neuronokat.
Orexinek hiányában a homeosztatikus rendszer egyik fontos láncszeme elvész az agyban: a monoamin neuronok és a VLPO között állandó kölcsönös gátlás van (nincs küszöbjelszint, az egyik központ aktiválása teljesen elnyomja a másodikat), így az egyik állapotból a másikba való átmenet sima és ciklikussága megszűnik, átadva a helyét a váratlan pillanatnyi átmeneteknek ( flip-flop ) egyik állapotból a másikba.
Egyes tudósok úgy vélik, hogy az orexinek fő hatása a központi idegrendszer hisztaminszintjének OX2-n keresztüli növelésével valósul meg.
Narkolepsziában szenvedő emberek és állatok megfigyelésekor a túlsúlyra és az elhízásra való (nem túl kifejezett) hajlamot figyelték meg, bár az étvágy csökkent. Az egereken végzett kísérletek lehetővé tették a tudósok számára, hogy arra a következtetésre jutottak, hogy az orexinek egyszerre növelik az étvágyat és az alapvető anyagcsere -sebességet .
Megállapítást nyert, hogy az orexin neuronok reagálnak a vércukorszintre, a leptinre (mindkettő gátló hatású), valamint más neurotranszmitterekre és fiziológiai tényezőkre, amelyek a szervezet energiaegyensúlyához kapcsolódnak [5] .
Úgy gondolják, hogy az orexin az NPY-n ( neuropeptid Y ), valamint a POMC (POMC) neuronok elnyomásán keresztül hat.
Az orexinek a perifériás szövetekben is fontosak. Ismert az orexinek hatása a vércukorszintre, a zsírszöveti anyagcserére, a vérnyomásra (emelkedik) és az ovulációra [6] .
Számos emlős vékonybelében orexinreceptorokat és preproorexint (PPO), orexin A-t és B-t is találtak. A tengerimalacok gyomrában az orexin A-t a gasztrin - kiválasztó sejtekben találták meg . Az orexin mikroinjekciók szignifikánsan növelték egerekben a bélmozgást. Ezenkívül az orexinek a gasztrintól függetlenül fokozott gyomorsavszekrécióhoz vezetnek. Telített patkányoknál megfigyelték a nátrium-hidrogén-karbonát megnövekedett kiválasztását a duodenumban .
Az orexin neuronok a hasnyálmirigyben is megtalálhatók , ahol a glükózkoncentráció csökkenése esetén orexint szabadítanak fel. Az orexin a hasnyálmirigy exokrin funkciójára is hatással van.
A PPO és az A és B orexin a mellékvesekéregben is megtalálható , ahol (a központi mechanizmusoktól függetlenül) serkentik a kortikoszteroidok felszabadulását . A jelenlegi adatok szerint az OX1 receptor gyakorlatilag hiányzik a mellékvesékben. A pheochromocytomákban magas OX2 szintet találtak .
Az emberi reproduktív rendszerben úgy tűnik, hogy az orexin szabályozza a génexpressziót a férfiakban a Sertoli-sejtekben , míg a nőknél az orexin felszabadulásában ciklikus ingadozásokat figyeltek meg, a menstruációs ciklusnak megfelelően.
Kis mennyiségű orexint is találtak a vérben, de ennek a ténynek a jelentősége továbbra sem ismert.
Az orexinek központi helyet foglalnak el az agy mezolimbikus és mezokortikális pályáiban (láncaiban), amelyek felelősek a motivált viselkedés kialakításáért és a pszichológiai függőség megjelenéséért. A narkolepszia kezelésének egyik leggyakoribb módja a pszichostimulánsok , például amfetaminok , metilfenidát (egyes országokban betiltott), modafinil és az SNRI -csoportba tartozó gyógyszerek szedése . Annak ellenére, hogy a pszichostimulánsok (a modafinil kivételével) a lakosság többségében függőséget okoznak, ez a narkolepsziás betegeknél nem figyelhető meg, ezért arra a következtetésre jutottak, hogy az orexinek kulcsszerepet játszanak a pszichofizikai függőség kialakulásában.
Ismeretes az orexin neuronok és a VTA régió (ventrális tegmentális terület) kölcsönhatása, amely lehetővé teszi az addikciós folyamathoz kapcsolódó neuronális plaszticitást. Ennek a rendszernek az aktiválása a kábítószer-használat abbahagyása után is jóval a kábítószer-élvezeti magatartást folytathatja [1] .
Két orexin receptor létezik, az OX1 és az OX2. Ezek G-fehérjéhez kapcsolt receptorok (GPCR-ek ). A két receptor aminosavszekvenciájában 64%-os azonosságot mutat [2] .
A legújabb tanulmányok azt mutatják, hogy az elalvás főként az OX2 receptor blokkolásával, a REM alvás pedig az OX1- gyel [1] .
Az OX1 receptorok főként LC-ben, dorsalis raphe-ban, tenia tectában, hipokampuszban találhatók.
Az OX2 receptorok főleg a TMN-ben, DMH-ban (a hipotalamuszban), PVN-ben, LHA-ban (a hipotalamuszban) találhatók [1] .
A GPCR-receptorok az előállított gyógyszerek 40%-ának a célpontjai, így az orexinek felfedezésével azt remélték, hogy különböző alvászavarokra új, hatékony és kevés mellékhatással járó gyógyszereket fognak kifejleszteni.
Kísérleteket végeztek patkányok orexin neuronjainak transzplantációjával, amelyek a narkolepszia sebészi kezelésének alapjául szolgálhatnak.
Kísérleteket is végeztek, amelyek során az orexin rendszerbe történő beavatkozás segítségével próbálták felvenni a harcot a kábítószer-függőséggel.
Napjainkban mind az orexin agonisták (narkolepszia kezelésére), mind az antagonisták ( álmatlanság kezelésére - suvorexant , lemborexant ) fejlesztés alatt állnak. Kísérletek kimutatták az orexin (Orexin A polipeptid, hatását tekintve nem rosszabb az intravénás adagolásnál) intranazális adagolásának hatékonyságát [7] .
Ezenkívül számos nem fehérjetartalmú gyógyszer létezik:
| neurotranszmitterek | |
|---|---|